Hycamtin

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 0,25 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Kapsułki koloru matowobiałego do żółtawobiałego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „0.25 mg”.

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Kapsułki koloru matoworóżowego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „1 mg”.

HYCAMTIN w postaci kapsułek stosowany w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

HYCAMTIN w postaci kapsułek może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii i leczenie musi być prowadzone pod nadzorem takiego lekarza.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 109/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Dawka początkowa Zalecaną dawką produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek jest 2,3 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawane przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić. Kapsułki produktu leczniczego Hycamtin mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2).

Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m2 pc./dobę, tj. do 1,9 mg/m2 pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/m2 pc./dobę).

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek krwi spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki poniżej 1,5 mg/m2 pc./dobę.

W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m2 pc./dobę w czasie następnych kursów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.

Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuca, z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min wynosi 1,9 mg/m2 na dobę przez pięć kolejnych dni. W razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m2 na dobę (patrz punkt 5.2).

Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min wskazują, że konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2).

Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Jednakże w dwóch badaniach, w których stosowano topotekan zarówno doustnie, jak i dożylnie, stwierdzono zwiększenie częstości występowania biegunki związanej ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących topotekan doustnie w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 4.8).

• Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 109/l.

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3.

Topotekan jest częściowo eliminowany przez nerki i zaburzenia czynności nerek mogą powodować zwiększenie ekspozycji na topotekan. Nie określono zaleceń dotyczących stosowania topotekanu doustnie u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min.. Stosowanie topotekanu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 10 mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania topotekanu doustnie zgłaszano występowanie biegunki, w tym przypadki biegunki o ciężkim przebiegu, wymagającej hospitalizacji. Biegunka związana z doustnym stosowaniem topotekanu może wystąpić w tym samym czasie co neutropenia wywołana stosowaniem leku i jej następstwa. Istotne jest poinformowanie pacjenta przed rozpoczęciem podawania leku o tych działaniach niepożądanych oraz wczesne wdrożenie leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Biegunka wywołana leczeniem przeciwnowotworowym (ang. cancer treatment-induced diarrhoea CTID) związana jest z istotną zachorowalnością i może być stanem zagrożenia życia. W przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia topotekanem doustnie zaleca się, aby lekarz zastosował intensywne postępowanie w celu opanowania biegunki. Kliniczne wytyczne opisujące intensywne postępowanie w celu opanowania CTID obejmują specjalne zalecenia dotyczące informowania pacjentów, rozpoznawania wczesnych objawów ostrzegawczych, stosowania leków przeciwbiegunkowych i antybiotyków, zmian w zakresie przyjmowanych płynów i diety oraz potrzeby hospitalizacji (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W następujących sytuacjach klinicznych należy rozważyć stosowanie topotekanu dożylnie: niekontrolowane wymioty, zaburzenia połykania, niekontrolowana biegunka, stany kliniczne oraz stosowanie leków, które mogą zaburzyć motorykę przewodu pokarmowego i wchłanianie leku.

Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

Topotekan jest substratem zarówno dla ABCB1 (P-glikoproteina) jak i ABCG2 (BCRP). Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz inhibitorów ABCB1 i ABCG2 stwierdzono zwiększoną ekspozycję na topotekan.

Jednoczesne stosowanie topotekanu doustnie oraz cyklosporyny A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1], i CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC topotekanu o około 2 do 2,5-razy w porównaniu z grupą kontrolną.

Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz substancji będącej inhibitorem ABCB1 lub ABCG2 należy uważnie obserwować pacjenta, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2).

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Aktualnie doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania topotekanu i innej chemioterapii jest ograniczone.

Farmakokinetyka topotekanu zasadniczo nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z ranitydyną.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

Płodność

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie zdarzeń niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu doustnie.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Częstość nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), co może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 i 4.4)
Często	Bóle brzucha2, zaparcie, zapalenie błon śluzowych, niestrawność
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie, gorączka, złe samopoczucie
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4). 2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawiono na podstawie zintegrowanej bazy danych uzyskanych od 682 pacjentów z nawrotowym rakiem płuca, u których podano 2536 kursów monoterapii topotekanem doustnie (275 pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca i 407 pacjentów z nawrotowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca).

Hematologiczne

Neutropenia Ciężka neutropenia (stopień 4 - liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) wystąpiła u 32 % pacjentów w 13 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 34 % kursów, w których wystąpiła ciężka neutropenia, trwała ona > 7 dni. W kursie 1. częstość wnosiła 20 %, by w 4. kursie osiągnąć częstość 8 %. Zakażenie, posocznica i neutropenia z gorączką wystąpiły u 17 %, 2 %, i 4 % pacjentów odpowiednio. Zgon z powodu posocznicy nastąpił u 1 % pacjentów. Zgłaszano przypadki pancytopenii. Hematologiczne czynniki wzrostu zastosowano u 19 % pacjentów w 8 % kursów.

Małopłytkowość Ciężka małopłytkowość (stopień 4 - liczba płytek krwi < 10 x 109/l) wystąpiła u 6 % pacjentów w 2 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, a mediana czasu trwania 2,5 dnia. W 18 % kursów, w których wystąpiła ciężka małopłytkowość, trwała ona >7 dni. Umiarkowana małopłytkowość (stopień 3 - liczba płytek krwi pomiędzy 10,0 i 50,0 x 109/l) wystąpiła u 29 % pacjentów w 14 % kursów. Przetoczenie masy płytkowej wykonano u 10 % pacjentów w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw małopłytkowości, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były rzadkie.

Niedokrwistość Umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość (stopień 3 i 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) wystąpiła u 25 % pacjentów (12 % kursów). Mediana czasu do wystąpienia umiarkowanej do ciężkiej niedokrwistości wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 46 % kursów, w których wystąpiła umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość, trwała ona >7 dni. Przetoczenie masy erytrocytarnej wykonano u 30 % pacjentów (13 % kursów). Erytropoetynę zastosowano u 10 % pacjentów w 8 % kursów.

Niehematologiczne

Najczęściej zgłaszanymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi, były nudności (37 %), biegunka (29 %), zmęczenie (26 %), wymioty (24 %), łysienie (21 %) i anoreksja (18 %). Uwzględniono wszystkie przypadki niezależnie od związku przyczynowo skutkowego. Ciężkie przypadki (Stopień 3/4) zgłaszane jako związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu występowały z częstością: biegunka 5 % (patrz punkt 4.4), zmęczenie 4 %, wymioty 3 %, nudności 3 % i anoreksja 2 %.

Całkowita częstość biegunki związanej ze stosowaniem leku wynosiła 22 %, w tym 4 % w stopniu 3 i 0,4 % w stopniu 4. Biegunka związana ze stosowaniem leku występowała częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (28 %) w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (19 %).

Całkowite wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu obserwowano u 9 % pacjentów, a częściowe wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu u 11 % pacjentów.

Interwencje terapeutyczne związane z wystąpieniem niehematologicznych działań niepożądanych obejmowały podawanie leków przeciwwymiotnych, które zastosowano u 47 % pacjentów w 38 % kursów oraz leków przeciwbiegunkowych, które zastosowano u 15 % pacjentów w 6 % kursów. Antagonista receptorów 5 HT3 był zastosowany u 30 % pacjentów w 24 % kursów. Loperamid był zastosowany u 13 % pacjentów w 5 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia biegunki Stopnia 2. lub większego wynosiła 9 dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01.

Mechanizm działania

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wynosił 25,9 tygodnia (95 % CI: 18,3; 31,6), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC - 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC.

Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów, bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca.

Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

	Badanie 065		Badanie 396
	Topotekan podawany doustnie	Topotekan podawany dożylnie	Topotekan podawany doustnie	Topotekan podawany dożylnie
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)	32,3	25,1	33,0	35,0
(95 % CI)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % CI)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % CI)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności.

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania topotekanu doustnie u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Farmakokinetykę topotekanu po podaniu doustnym oceniano u pacjentów z rakiem, podczas stosowania dawek 1,2 do 3,1 mg/m2 pc./dobę i 4 mg/m2 pc./dobę, podawanych codziennie przez 5 dni. Biodostępność topotekanu (całkowitego i w postaci laktonu) u ludzi wynosi około 40 %. Maksymalne stężenia w osoczu topotekanu całkowitego (tj. zarówno w postaci laktonu, jak i pochodnej karboksylowej) oraz topotekanu w postaci laktonu (cząsteczka aktywna) występują po około 2,0 godzinach i 1,5 godziny odpowiednio, i zmniejszają się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania około 3,0 do 6,0 godzin. Całkowita ekspozycja (AUC) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

Metabolizm

Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Poza hydrolizą topotekan jest usuwany głównie przez nerki i w niewielkiej części metabolizowany do N-demetylowej pochodnej (SB-209780), której obecność stwierdzono w osoczu, w moczu i w kale.

Eliminacja

Całkowity odzysk lekopochodnego materiału po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 49 % do 72 % (średnio 57%) dawki podanej doustnie. Około 20 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 2 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 33 %, natomiast 1,5 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 6 % (zakres 4-8 %) całkowitego materiału lekopochodnego wykrywanego w moczu i kale. W moczu wykryto O-glukuronidy topotekanu i N demetylowej pochodnej topotekanu. Średni stosunek osoczowego AUC metabolitu i topotekanu był mniejszy niż 10% zarówno dla topotekanu całkowitego, jak i laktonu.

In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa.

Podczas jednoczesnego stosowania elacidaru (GF120918), inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP) w dawkach od 100 do 1000 mg i topotekanu doustnie, AUC0-∞ topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego było zwiększone około 2,5 razy (patrz wskazówki w punkcie 4.5).

Doustne podawanie cyklosporyny A (15 mg/kg), będącej inhibitorem cząsteczek transportujących ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1) oraz metabolizującego enzymu CYP3A4, w ciągu 4 godzin po doustnym podaniu topotekanu powodowało zwiększenie znormalizowanego w stosunku do dawki AUC0-24h topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego około 2,0 i 2,5 razy odpowiednio (patrz punkt 4.5).

Stopień ekspozycji był podobny po posiłku z dużą zawartością tłuszczów i na czczo, ale czas tmax był wydłużony z 1,5 do 3 godzin (topotekan w postaci laktonu) i z 3 do 4 godzin (topotekan całkowity).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki topotekanu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Wyniki analizy typu cross-study wskazują, że ekspozycja na topotekan w postaci laktonu, aktywnej postaci topotekanu powstającej po jego podaniu, jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC (0-∞) topotekanu w postaci laktonu wynosiły 9,4, 11,1 i 12,0 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min. W tej analizie klirens kreatyniny został oznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta. Podobne wyniki uzyskano obliczając wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ml/min) wykorzystując wzór MDRD skorygowany względem masy ciała. Pacjenci z klirensem kreatyniny > 60 ml/min zostali włączeni do badań skuteczności i bezpieczeństwa topotekanu. Z tego względu zastosowanie standardowej dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek uznaje się za uzasadnione (patrz punkt 4.2).

U koreańskich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja była zazwyczaj większa niż u pacjentów niepochodzących z Azji, z tym samym stopniem zaburzeń czynności nerek. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niejasne. Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC(0-∞) topotekanu w postaci laktonu u pacjentów koreańskich wynosiły 7,9, 12,9 i 19,7 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma danych uzyskanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pochodzenia azjatyckiego innych niż Koreańczycy.

Płeć W analizie typu cross-study danych uzyskanych od 217 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano, że płeć nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych.

Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

6.1 Substancje pomocnicze

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian

Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171)

Opaska uszczelniająca Żelatyna

Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian

Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Opaska uszczelniająca Żelatyna

Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC).

Nie zamrażać.

Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Białe blistry z polichlorku winylu / polichlorotrifluoroetylenu zamknięte folią z aluminium / politeraftalanu etylenu (PET) / papieru. Blistry zamknięte są folią zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci.

Każdy blister zawiera 10 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Kapsułek produktu leczniczego HYCAMTIN nie należy otwierać ani rozgniatać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57

1000 Ljubljana

Słowenia

8. Numer pozwolenia

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

EU/1/96/027/006

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

EU/1/96/027/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 listopada 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 listopada 2006

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.