Hympavzi

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg marstacymabu w 1 ml roztworu.

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg marstacymabu w 1 ml roztworu.

Marstacymab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 (immunoglobuliną G typu 1), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Hympavzi zawiera 0,2 mg polisorbatu 80 w każdym mililitrze roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH 5,8 i osmolarności około 324 mOsm/l.

Produkt leczniczy Hympavzi jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg, u których występuje:

• hemofilia A (wrodzony niedobór czynnika VIII):
  • bez inhibitorów czynnika VIII, ciężka postać choroby (aktywność FVIII < 1%)
  • z inhibitorami czynnika VIII
• hemofilia B (wrodzony niedobór czynnika IX):
  • bez inhibitorów czynnika IX, ciężka postać choroby (aktywność FIX < 1%)
  • z inhibitorami czynnika IX

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Leczenie należy rozpocząć w stanie bez krwawienia.

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg, to początkowa dawka nasycająca 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym, a następnie dawka 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz w tygodniu, o dowolnej porze dnia.

Czas leczenia

Produkt leczniczy Hympavzi przeznaczony jest do długotrwałego leczenia profilaktycznego.

Dostosowanie dawki podczas leczenia

U pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz w tygodniu, jeśli lekarz uzna, że kontrola krwawień jest niewystarczająca. Nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki wynoszącej 300 mg.

Wytyczne dotyczące leczenia krwawień przebijających

W leczeniu krwawień przebijających (ang. breakthrough bleeds) nie należy stosować dodatkowych dawek produktu leczniczego Hympavzi. Wytyczne dotyczące leczenia krwawień przebijających, patrz punkt 4.4.

Postępowanie u pacjentów z ciężką chorobą o ostrym przebiegu

W ciężkich chorobach o ostrym przebiegu ze zwiększoną ekspresją czynników tkankowych, na przykład w ciężkim zakażeniu, sepsie, urazach, urazach zmiażdżeniowych oraz nowotworze, nasilenie odpowiedzi zapalnej poprzez jednoczesne hamowanie inhibitora szlaku czynnika tkankowego może stwarzać ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza zakrzepicy (patrz punkt 4.4).

Leczenie ciężkiej choroby o przebiegu ostrym powinno być prowadzone zgodnie z lokalnymi standardami postępowania, a kontynuację leczenia produktem leczniczym Hympavzi w tej sytuacji należy rozważyć, biorąc pod uwagę ewentualne zagrożenia. U tych pacjentów po podaniu marstacymabu może być uzasadnione dodatkowe monitorowanie pod kątem działań niepożądanych i rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku objawów klinicznych albo uzyskaniu wyników badań obrazowych i (lub) laboratoryjnych wskazujących na zdarzenia zakrzepowe należy tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Hympavzi i postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie produktem leczniczym Hympavzi można wznowić po klinicznym wyzdrowieniu pacjenta, według oceny klinicznej lekarza (patrz punkt dotyczący pominiętej dawki poniżej).

Pominięta dawka

Dotyczy pacjentów otrzymujących dawkę podtrzymującą 150 mg

W przypadku pominięcia dawki pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej, przed dniem następnej zaplanowanej dawki, a następnie powrócić do ustalonego schematu dawkowania 150 mg raz na tydzień we wstrzyknięciu podskórnym (według tego samego schematu co przed pominięciem dawki lub według nowego schematu ustalonego na podstawie daty podania pominiętej dawki).

Jeśli pominięcie dawki nastąpiło po więcej niż 13 dniach od ostatniej dawki, należy podać dawkę nasycającą 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym, a następnie kontynuować dawkę 150 mg wstrzykiwaną podskórnie raz w tygodniu.

Dotyczy pacjentów otrzymujących dawkę podtrzymującą 300 mg

W przypadku pominięcia jednej dawki lub większej liczby dawek pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej, a następnie wznowić ustalony schemat dawkowania 300 mg raz na tydzień we wstrzyknięciu podskórnym (według tego samego schematu co przed pominięciem dawki lub według nowego schematu ustalonego na podstawie daty podania pominiętej dawki).

Zmiana na produkt leczniczy Hympavzi

Zmiana leczenia z profilaktycznej terapii zastępczej czynnikami krzepnięcia lub lekami omijającymi na produkt leczniczy Hympavzi: przed wdrożeniem produktu leczniczego Hympavzi pacjenci powinni przerwać leczenie koncentratami czynników krzepnięcia (koncentratem czynnika VIII lub czynnika IX) lub lekami omijającymi [np. rekombinowanym czynnikiem VIIa (rFVIIa) lub koncentratem aktywowanego kompleksu protrombiny (aPCC)]. Pacjenci mogą rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Hympavzi w dowolnym momencie po odstawieniu koncentratów czynników krzepnięcia lub leków omijających.

Zmiana z nieopartych na czynnikach krzepnięcia produktów leczniczych stosowanych w leczeniu hemofilii na produkt leczniczy Hympavzi: brak dostępnych danych pochodzących z badań klinicznych, które mogłyby stanowić wskazówkę dotyczącą zmiany z innych nieopartych na czynnikach krzepnięcia produktów leczniczych na marstacymab. Chociaż nie badano okresu wypłukiwania leku, jednym z podejść jest zapewnienie, w oparciu o wskazany okres półtrwania, odpowiedniego okresu wypłukiwania (co najmniej 5 okresów półtrwania) poprzedniego produktu leczniczego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Hympavzi. W przypadku zmiany z innych niezawierających czynników krzepnięcia produktów leczniczych stosowanych w leczeniu hemofilii na produkt leczniczy Hympavzi może zaistnieć konieczność wsparcia hemostatycznego koncentratami czynników krzepnięcia lub lekami omijającymi.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania marstacymabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania marstacymabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu leczniczego Hympavzi u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia ze względu na potencjalne problemy związane z bezpieczeństwem. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności marstacymabu u dzieci i młodzieży w wieku < 12 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności marstacymabu u młodzieży o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne.

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym

Nie oceniano formalnie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności marstacymabu w okresie okołooperacyjnym. W badaniach klinicznych pacjenci byli poddawani drobnym zabiegom chirurgicznym bez przerywania profilaktyki produktem leczniczym Hympavzi.

W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Hympavzi na okres co najmniej 7 dni przed zabiegiem i rozpoczęcie leczenia, zgodnie z lokalnymi standardami postępowania, koncentratem czynnika krzepnięcia lub lekiem omijającym i środkami mającymi na celu zapobieganie ryzyku zakrzepicy żylnej, które może być zwiększone w okresie okołooperacyjnym. Wytycznych dotyczących dawkowania u pacjentów z hemofilią poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy szukać w drukach informacyjnych produktów zawierających koncentraty czynników krzepnięcia lub leków omijających. Wznawiając stosowanie produktu leczniczego Hympavzi, powinno się uwzględnić ogólny stan kliniczny pacjenta, w tym obecność pooperacyjnych czynników ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, stosowanie innych produktów hemostatycznych oraz innych produktów leczniczych (patrz punkt „Pominięta dawka” powyżej).

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności marstacymabu u pacjentów aktualnie poddawanych indukcji tolerancji immunologicznej (ang. immune tolerance induction, ITI); dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Hympavzi przeznaczony jest wyłącznie do stosowania podskórnego.

Produkt leczniczy Hympavzi przeznaczony jest do stosowania pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięć podskórnych pacjent lub opiekun pacjenta może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia produktu leczniczego, o ile osoba należąca do fachowego personelu medycznego uzna to za właściwe.

Przed podaniem podskórnym produkt leczniczy Hympavzi można wyjąć z lodówki i pozostawić w pudełku do ogrzania w temperaturze pokojowej przez około 15 do 30 minut, z dala od bezpośredniego działania promieni słonecznych (patrz punkty 6.4 i 6.6). Tego produktu leczniczego nie należy ogrzewać przy użyciu źródła ciepła, w tym gorącej wody lub kuchenki mikrofalowej.

Zalecane miejsca wstrzyknięcia to brzuch (co najmniej 5 cm od pępka) i udo. W razie potrzeby produkt ten można wstrzykiwać w inne miejsca. Podawanie produktu leczniczego Hympavzi w ramię (tylko ampułko-strzykawką) i pośladki (tylko wstrzykiwaczem) powinno być wykonywane jedynie przez opiekuna lub osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Tego produktu leczniczego nie należy podawać w obszary kostne, obszary gdzie skóra jest posiniaczona, zaczerwieniona, tkliwa lub twarda, ani obszary z bliznami lub rozstępami.

Przy dawce nasycającej 300 mg każde z dwóch wstrzyknięć produktu leczniczego Hympavzi 150 mg należy podać w różne miejsca.

Podczas każdego wstrzyknięcia zaleca się zmianę jego miejsca.

Produktu leczniczego Hympavzi nie należy wstrzykiwać do żyły ani mięśnia.

Podczas stosowania produktu leczniczego Hympavzi, inne produkty lecznicze do podawania podskórnego powinny być wstrzykiwane w inne obszary anatomiczne.

Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania tego produktu leczniczego znajdują się w punkcie 6.6 oraz w „Instrukcji stosowania”, zamieszczonej na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zniesienie działania hamującego inhibitora szlaku zależnego od czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) może zwiększyć potencjał krzepnięcia i przyczynić się do indywidualnego, wieloczynnikowego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem marstacymabu zgłaszano przypadki tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowych, w tym zatorowości (patrz punkt 4.8). Zdarzenia te występowały u osób z wieloma czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Podczas stosowania tego produktu leczniczego następujący pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych:

• pacjenci z chorobą wieńcową, zakrzepicą żylną lub tętniczą albo chorobą niedokrwienną w wywiadzie,
• pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym między innymi z genetycznymi predyspozycjami do zakrzepicy (np. czynnik V Leiden), a także pacjenci z dłuższymi okresami unieruchomienia, nadmierną masą ciała lub palący wyroby tytoniowe,
• pacjenci, u których aktualnie występuje ciężka choroba o ostrym przebiegu ze zwiększoną ekspresją czynnika tkankowego (na przykład ciężkie zakażenie, sepsa, uraz, obrażenia zmiażdżeniowe, nowotwór złośliwy),
• pacjenci leczeni w okresie okołooperacyjnym i (lub) poddawani zabiegowi chirurgicznemu (patrz punkt 4.2). W okresie okołooperacyjnym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Hympavzi z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy.

Nie badano stosowania marstacymabu u pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie (patrz punkt 5.1), a doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką chorobą o przebiegu ostrym jest ograniczone.

U pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie, ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub obecnie przechodzących ciężką chorobę o ostrym przebiegu należy rozważyć korzyści i ryzyka związane ze stosowaniem produktu leczniczego Hympavzi. Pacjentów z grupy ryzyka należy monitorować pod kątem wczesnych objawów zakrzepicy i wdrożyć u nich działania profilaktyczne przeciwko chorobie zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z aktualnymi zaleceniami i standardami postępowania. W przypadku wyników badań diagnostycznych wskazujących na chorobę zakrzepowo-zatorową należy przerwać profilaktyczne stosowanie produktu leczniczego Hympavzi i wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Stosowanie produktów leczniczych blokujących działanie inhibitorów szlaku zależnego od czynnika tkankowego (anty-TFPI), w tym marstacymabu, wiąże się z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów narażonych na działanie dodatkowych produktów hemostatycznych (tj. leków omijających) w krótkim odstępie czasu. Stosowanie produktów leczniczych zawierających czynnik VIII i czynnik IX oraz leków omijających jest bezpieczne w leczeniu krwawień przebijających u pacjentów przyjmujących marstacymab. Jeśli u pacjenta leczonego profilaktycznie produktem leczniczym Hympavzi wskazane jest stosowanie produktów zawierających czynnik VIII lub IX albo leków omijających, zaleca się stosowanie minimalnej skutecznej dawki, zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi tego produktu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz monitorować pod kątem ich wystąpienia.

W przypadku podejrzenia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Hympavzi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Wytyczne dotyczące leczenia krwawień przebijających

W leczeniu krwawień przebijających u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Hympavzi można stosować produkty zawierające czynnik VIII i czynnik IX lub leki omijające (np. rFVIIa lub aPCC). W leczeniu krwawień przebijających nie należy stosować dodatkowych dawek produktu leczniczego Hympavzi. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny omówić ze wszystkimi pacjentami i(lub) opiekunami dawkowanie koncentratów czynników krzepnięcia lub leków omijających stosowanych, w razie potrzeby, podczas profilaktycznego leczenia produktem leczniczym Hympavzi.

W przypadku leczenia krwawień przebijających produktami zawierającymi czynnik VIII lub czynnik IX bądź lekami omijającymi zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki zgodnie z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zapoznać się z informacjami na temat stosowanego koncentratu czynnika krzepnięcia lub leku omijającego podanymi w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego.

W przypadku rFVIIa zaleca się stosowanie maksymalnej dawki wynoszącej 90 μg/kg masy ciała na dawkę przy maksymalnej częstości dawkowania nie częściej niż co 2 godziny. W przypadku aPCC zaleca się stosowanie maksymalnej dawki wynoszącej 100 jednostek/kg masy ciała w ciągu 24 godzin.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych marstacymabem wystąpiły reakcje skórne w postaci wysypki i świądu, które mogą odzwierciedlać nadwrażliwość na lek (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta leczonego produktem leczniczym Hympavzi dojdzie do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy zalecić mu odstawienie produktu leczniczego Hympavzi i podjęcie natychmiastowego leczenia.

Wpływ marstacymabu na badania krzepnięcia krwi

Leczenie marstacymabem nie powoduje klinicznie istotnych zmian w standardowych parametrach krzepnięcia, w tym czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i czasu protrombinowego.

Substancje pomocnicze

Zawartość polisorbatu

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbat 80 może powodować reakcje nadwrażliwości.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 ml, co oznacza, że zasadniczo jest on „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji marstacymabu z innymi produktami leczniczymi.

Przeprowadzono niekliniczne badania in vitro dotyczące farmakodynamicznych interakcji międzylekowych, których wyniki przemawiają za jednoczesnym stosowaniem marstacymabu z lekami omijającymi (np. rFVIIa lub aPCC) w leczeniu krwawień przebijających. Skojarzone stosowanie marstacymabu z rFVIIa lub aPCC (w osoczu pacjentów z hemofilią A lub B z inhibitorami) prowadziło do zwiększenia produkcji trombiny w porównaniu z marstacymabem stosowanym w monoterapii, bez przekroczenia maksymalnych stężeń trombiny obserwowanych w osoczu osób bez hemofilii otrzymujących marstacymab w monoterapii; w niektórych przypadkach stężenia trombiny mieściły się w zakresie wartości opisywanych dla prawidłowego osocza osób bez hemofilii.

Niekliniczne badania in vivo dotyczące farmakodynamicznych interakcji międzylekowych, przeprowadzone u szczurów z prawidłową aktywnością FVIII i FIX, również wskazują na zasadność jednoczesnego stosowania marstacymabu z rFVIIa w maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej

≤ 90 μg/kg mc. lub z aPCC w maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 100 jednostek/kg mc.

w leczeniu krwawień przebijających. U szczurów z prawidłową hemostazą po podaniu większych dawek rFVIIa obserwowano większą częstość występowania i (lub) większe nasilenie ostrych zmian zakrzepowo-zatorowych w płucach oraz w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 5.3).

Wytyczne dotyczące stosowania koncentratów czynników krzepnięcia lub leków omijających w leczeniu krwawień przebijających u pacjentów otrzymujących marstacymab w ramach profilaktyki podane są w punkcie 4.4.

Oczekuje się, że marstacymab, jako przeciwciało monoklonalne (mAb), będzie usuwany szlakami katabolicznymi. W związku z tym wpływ na jego klirens przez interakcję z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są usuwane szlakami niekatabolicznymi, jest mało prawdopodobny. Nie oczekuje się również pośredniego wpływu leku biologicznego, którym jest marstacymab, na ekspresję enzymów cytochromu P450.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym leczone produktem leczniczym Hympavzi powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po jego zaprzestaniu.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania marstacymabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu marstacymabu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Hympavzi może uszkadzać płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży, ani czy może mieć wpływ na zdolność rozrodczą. Produkt leczniczy Hympavzi powinien być stosowany u kobiet w ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko dla płodu, biorąc pod uwagę, że w okresie ciąży i po porodzie zwiększone jest ryzyko zakrzepicy, a niektóre powikłania ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy marstacymab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ marstacymabu na wytwarzanie mleka ani jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG jest wydzielana do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu, a wkrótce potem jej stężenie zmniejsza się do niskich wartości; w związku z tym nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia w tym krótkim okresie. Po tym czasie, jeśli jest to klinicznie konieczne, marstacymab można stosować podczas karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego i pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących płodności u ludzi. W związku z tym wpływ marstacymabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Produkt leczniczy Hympavzi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa marstacymabu opiera się na zbiorczych danych z badań klinicznych. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym leku zgłoszonym w badaniach klinicznych marstacymabu była zakrzepica (0,6%) (patrz punkt 4.4).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po zakończeniu leczenia marstacymabem były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (11,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania zawarte w tabeli 1 są oparte na zbiorczych danych z badania klinicznego III fazy (BASIS) dotyczącego bezpieczeństwa i skuteczności oraz danych pochodzących od pacjentów, którzy przeszli z badania BASIS do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (OLE) (patrz punkt 5.1). Dane pochodzące z badania głównego III fazy, obejmującego 12-miesięczną fazę aktywnego leczenia, odzwierciedlają ekspozycję 167 mężczyzn, z hemofilią A lub B z inhibitorami (30,5%) lub bez inhibitorów (69,5%), na marstacymab podawany raz na tydzień. Spośród 167 pacjentów, 135 (80,8%) było osobami dorosłymi (w wieku 18 lat i starszymi), a 32 pacjentów (19,2%) stanowiły osoby w wieku młodzieńczym (od 12 do < 18 lat). Łącznie 154 ze 159 pacjentów, którzy ukończyli 12-miesięczny okres leczenia, zostało włączonych do trwającego badania OLE. Mediana całkowitego czasu ekspozycji wyniosła 1225 dni (zakres od 28 do 1659 dni).

W tabeli 1 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy byli poddawani profilaktycznemu leczeniu marstacymabem. Wymienione w poniższej tabeli działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania, zdefiniowanych następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyᵃ	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepicaᵇ)	Często Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkaᶜ Świąd	Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaᶜ	Bardzo często

a. Ból głowy obejmuje zarówno ból głowy, jak i migrenę.

b. Działanie niepożądane zgłoszone w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

c. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 19 (11,4%) pacjentów leczonych marstacymabem. Większość tych reakcji obserwowanych w badaniach klinicznych marstacymabu była przemijająca i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Żadne reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie spowodowały konieczności zmiany dawki ani odstawienia produktu leczniczego. Do reakcji tych zaliczono: zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia i opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia.

Wysypka

Łącznie u 6 (3,6%) pacjentów leczonych marstacymabem zgłoszono wysypkę.

U jednego pacjenta z ciężką hemofilią B z inhibitorami oraz reakcją alergiczną na egzogenny czynnik IX w wywiadzie wystąpiła ciężka wysypka, której początek odnotowano po około 9 miesiącach. Do czasu ustąpienia objawów konieczne było przedłużone leczenie doustnymi kortykosteroidami, a leczenie marstacymabem przerwano.

Dzieci i młodzież

Badana populacja pediatryczna obejmowała łącznie 32 pacjentów w wieku młodzieńczym (od 12 do < 18 lat). Profil bezpieczeństwa marstacymabu był ogólnie zgodny u młodzieży i osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania marstacymabu jest ograniczone.

U niewielkiej liczby dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg, którzy otrzymywali marstacymab w dawce 450 mg podawanej podskórnie raz na tydzień przez okres nieprzekraczający 3 miesięcy podczas badań wczesnej fazy, nie wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane. Była to jednak niewielka grupa, a wpływ długotrwałej wysokiej ekspozycji jest nieznany. Przyjmowanie dawek większych niż zalecane może prowadzić do nadkrzepliwości.

Pacjenci, u których doszło do przypadkowego przedawkowania, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem i być uważnie monitorowani. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem wszelkich przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i (lub) nadkrzepliwości oraz niezwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania dawek przekraczających 150 mg na tydzień u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała < 50 kg. W populacji dzieci i młodzieży nie zgłoszono przypadku przedawkowania. Zasady opisane powyżej dotyczą też postępowania w razie przedawkowania u dzieci i młodzieży.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX11

Mechanizm działania

Marstacymab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko domenie Kunitza 2 (K2) inhibitora szlaku zależnego od czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), głównego inhibitora zewnętrznej kaskady krzepnięcia. TFPI początkowo wiąże się z aktywnym miejscem czynnika Xa i hamuje jego aktywność za pośrednictwem swojej drugiej domeny Kunitza (K2). Działanie marstacymabu, polegające na neutralizowaniu hamującej aktywności TFPI, może pozwalać na wzmocnienie szlaku zewnętrznego i kompensowanie niedoborów w wewnętrznym szlaku kaskady krzepnięcia poprzez zwiększenie dostępności wolnego czynnika Xa, co z kolei prowadzi do zwiększenia wytwarzania trombiny i promowania hemostazy.

Działanie farmakodynamiczne

Zgodnie z mechanizmem działania anty-TFPI, podawanie marstacymabu pacjentom z hemofilią z inhibitorami lub bez inhibitorów powoduje zwiększenie całkowitej ilości TFPI w organizmie oraz biomarkerów wytwarzania trombiny, na przykład fragmentów protrombiny 1+2, maksymalnego stężenia trombiny oraz dimeru D. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. W badaniu III fazy obserwowano sporadyczne lub przejściowe zwiększenia stężenia dimeru D i fragmentów protrombiny 1+2 ponad wartości fizjologiczne, co nie wiązało się z obawami dotyczącymi bezpieczeństwa.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w zakresie działania farmakodynamicznego pomiędzy uczestnikami badania z hemofilią z inhibitorami i bez inhibitorów po podskórnym podawaniu marstacymabu raz w tygodniu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne z udziałem dorosłych i małoletnich pacjentów z hemofilią A bez inhibitorów FVIII lub hemofilią B bez inhibitorów FIX

Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat i o masie ciała ≥ 35 kg) z hemofilią A bez inhibitorów i hemofilią B bez inhibitorów (badanie B7841005)

Kluczowe badanie 3 fazy było jednokierunkowym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym w układzie naprzemiennym (ang. cross-over), które obejmowało kohortę 116 dorosłych i małoletnich pacjentów płci męskiej (w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała ≥ 35 kg) bez inhibitorów, z ciężką hemofilią A bez inhibitorów FVIII lub ciężką hemofilią B bez inhibitorów FIX, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu „na żądanie” (N = 33) lub profilaktycznemu (N = 83) czynnikami FVIII lub FIX. Z badania wykluczono pacjentów leczonych obecnie lub w przeszłości z powodu choroby wieńcowej, zakrzepicy żylnej lub tętniczej albo choroby niedokrwiennej.

Populacja obejmująca kohortę pacjentów bez inhibitorów charakteryzowała się ciężkim fenotypem krwotocznym. Średnie roczne wskaźniki krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) w kohorcie poddawanej leczeniu „na żądanie” i w kohorcie leczonej profilaktycznie wyniosły odpowiednio 39,86 i 7,90 w 6-miesięcznej fazie obserwacyjnej, przed przejściem na cotygodniową profilaktykę marstacymabem. U wszystkich pacjentów (100%) w kohorcie leczenia „na żądanie” istniał co najmniej jeden staw docelowy w momencie rozpoczęcia badania, a u 36,4% co najmniej 3 stawy docelowe w momencie rozpoczęcia badania. W kohorcie rutynowego leczenia profilaktycznego u 55,4% pacjentów był co najmniej jeden staw docelowy w momencie rozpoczęcia badania, a u 15,7% co najmniej 3 stawy docelowe w momencie rozpoczęcia badania.

Po 6-miesięcznej fazie obserwacyjnej, w której byli poddawani leczeniu „na żądanie” lub rutynowej profilaktycznej terapii zastępczej opartej na czynnikach krzepnięcia, pacjenci otrzymywali początkową dawkę nasycającą marstacymabu wynoszącą 300 mg, a następnie przez 12 miesięcy dawki podtrzymujące marstacymabu wynoszące 150 mg raz w tygodniu. Zwiększenie dawki marstacymabu do 300 mg raz na tydzień u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg, którzy mieli co najmniej 2 krwawienia przebijające, było dozwolone po 6 miesiącach. U czternastu (12,1%) ze 116 pacjentów otrzymujących marstacymab przez co najmniej 6 miesięcy zwiększono dawkę podtrzymującą.

Średni wiek pacjentów w grupach leczenia wynosił 32,4 lat (min. 13, maks. 66); 16,4% pacjentów było w wieku od 12 do < 18 lat, a 83,6% w wieku ≥ 18 lat; 100% pacjentów stanowili mężczyźni.

W tej kohorcie pacjentów bez inhibitorów, 48,3% pacjentów było rasy białej, 50,0% rasy azjatyckiej, 0,9% stanowiły osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie, a dla 0,9% brakowało informacji o rasie; 10,3% pacjentów stanowili Latynosi. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono inhibitorów (78,4% miało hemofilię A, a 21,6% hemofilię B).

W badaniu, pierwszorzędowym celem dotyczącym skuteczności było porównanie profilaktyki marstacymabem w fazie aktywnego leczenia z rutynową profilaktyką opartą na czynnikach krzepnięcia w fazie obserwacyjnej, na podstawie ABR krwawień leczonych. Inne kluczowe cele dotyczące skuteczności obejmowały ocenę profilaktyki marstacymabem w porównaniu z rutynową profilaktyką opartą na czynnikach krzepnięcia, na podstawie częstości krwawień spontanicznych, krwawień do stawów, krwawień do stawów docelowych oraz wszystkich krwawień, a także oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia.

W tabeli 2 przedstawiono wyniki oceny skuteczności leczenia profilaktycznego marstacymabem w porównaniu z rutynowym leczeniem profilaktycznym opartym na czynnikach krzepnięcia. Dla marstacymabu wykazano co najmniej równoważność oraz przewagę statystyczną nad rutynową terapią profilaktyczną opartą na czynnikach krzepnięcia, na podstawie ABR krwawień leczonych.

Tabela 2. Porównanie ABR przy profilaktyce produktem leczniczym Hympavzi z ABR przy rutynowej profilaktyce opartej na czynnikach krzepnięcia, u pacjentów w wieku

≥ 12 lat bez inhibitorów czynnika VIII lub IX

Punkty końcowe w kolejności hierarchii testowania	Rutynowa profilaktyka oparta na czynnikach krzepnięcia podczas 6-miesięcznej fazy obserwacyjnej (N = 83)	Profilaktyka produktem leczniczym Hympavzi podczas 12-miesięcznej fazy aktywnego leczenia (N = 83)
Krwawienia leczone (pierwotne)
ABR, na podstawie modelu (95% CI)	7,90 (5,14; 10,66)	5,09 (3,40; 6,78)
Różnica w porównaniu z RP (95% CI)	-2,81 (-5,42; -0,20) wartość p = 0,0349*
Pacjenci z 0 krwawień, n (%)	33 (39,8)	29 (34,9)
Krwawienia spontaniczne, leczone
ABR, na podstawie modelu (95% CI)	5,89 (3,57; 8,22)	3,78 (2,25; 5,31)
Różnica w porównaniu z RP (95% CI)	-2,11 (-4,26; 0,03) co najmniej równoważność*
Krwawienia do stawów, leczone
ABR, na podstawie modelu (95% CI)	5,69 (3,36; 8,02)	4,13 (2,59; 5,67)
Różnica w porównaniu z RP (95% CI)	-1,55 (-3,73; 0,62) co najmniej równoważność*
Krwawienia ogółem, leczone i nieleczone
ABR, na podstawie modelu (95% CI)	8,90 (6,02; 11,77)	5,98 (4,14; 7,82)
Różnica w porównaniu z RP (95% CI)	-2,91 (-5,66; -0,17) co najmniej równoważność*
Krwawienia do stawów docelowych, leczone
ABR, na podstawie modelu (95% CI)	3,37 (1,60; 5,15)	2,51 (1,26; 3,76)
Różnica w porównaniu z RP (95% CI)	-0,87 (-2,42; 0,69) co najmniej równoważność*

*Spełnione kryterium (co najmniej równoważność / wartość p w przypadku spełnienia kryterium przewagi)

• Kryterium co najmniej równoważności, określone w protokole (górna granica 95% CI dla różnicy), wynosiło 2,5 dla krwawień leczonych, krwawień spontanicznych, krwawień do stawów; 1,2 dla krwawień do stawów docelowych; 2,9 dla wszystkich krwawień. Jeśli kryterium co najmniej równoważności zostało spełnione, testowano kryterium przewagi i ustalano jego spełnienie, jeśli przedział ufności wykluczał zero.
• Wartość p przy testowaniu przewagi
• Szacowana średnia, różnica i przedziały ufności dla ABR pochodzą z modelu ujemnej regresji dwumianowej.
• Definicje krwawień przyjęto w oparciu o kryteria Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy.
• Krwawienia leczone = krwawienia leczone czynnikami FVIII lub FIX
• Krwawienia ogółem = krwawienia nieleczone i leczone czynnikami FVIII lub FIX
• ABR = roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); RP = rutynowa profilaktyka (ang. routine prophylaxis)

Analiza okresowa badania B7841007 (kohorta pacjentów bez inhibitorów)

W badaniu kontynuacyjnym, prowadzonym metodą otwartej próby (OLE), kluczowego badania III fazy 107 pacjentów otrzymywało marstacymab w dawkach ustalonych podczas udziału w badaniu B7841005 (tj. 150 mg lub 300 mg podskórnie raz na tydzień) przez dodatkowe maksymalnie 43 miesiące (średnio 31 miesięcy). Wykazano długoterminową skuteczność marstacymabu.

W celu oceny profilaktycznego działania marstacymabu wraz z upływem czasu przeprowadzono analizy opisowe. Średnią opartą na modelu, jak również inne opisowe zestawienia dotyczące rocznego wskaźnika krwawień (ABR) w zakresie krwawień leczonych, przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. ABR z upływem czasu u pacjentów w wieku ≥ 12 lat bez inhibitorów czynnika VIII lub czynnika IX, leczonych profilaktycznie produktem leczniczym Hympavzi

Punkt końcowy	Przedział czasu podczas badania OLE B7841007*
	Rok 1 (N = 107)	Rok 2 (N = 103)	≥ Rok 3 (N = 96)	Ogółem (N = 107)
Krwawienia leczone
Średnia wartość ABR (95% CI)	3,17 (2,32; 4,32)	2,53 (1,87; 3,43)	1,81 (1,31; 2,52)	2,95 (2,21; 3,94)
Mediana ABR (IQR)	1,00 (0,00; 5,00)	1,00 (0,00; 3,00)	0,00 (0,00; 2,66)	0,94 (0,35; 4,40)

*Pacjenci otrzymywali marstacymab przez dodatkowe maksymalnie 43 miesiące (średnio 31 miesięcy) podczas badania B7841007.

Rok 1: od dnia 1 do dnia 365; Rok 2: od dnia 366 do dnia 730; ≥ Rok 3: od dnia 731 do punktu odcięcia danych po upływie 43 miesięcy

• Szacowana średnia i przedziały ufności dla ABR pochodzą z modelu ujemnej regresji dwumianowej.
• Mediana i przedział międzykwartylowy (IQR), od 25. percentyla do 75. percentyla, dla ABR pochodzą z zestawienia opisowego.
• ABR = roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); IQR = przedział międzykwartylowy (ang. interquartile range); N = liczba pacjentów dostarczających dane do analiz w każdym przedziale czasowym

Badania kliniczne dorosłych i młodzieży z hemofilią A z inhibitorami FVIII lub hemofilią B z inhibitorami FIX

Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat i o masie ciała ≥ 35 kg) z hemofilią A z inhibitorami oraz z hemofilią B z inhibitorami (badanie B7841005)

Kluczowe badanie fazy III było jednokierunkowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym w układzie naprzemiennym (ang. cross-over) prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym kohortę 51 dorosłych i nastoletnich mężczyzn z inhibitorami (w wieku 12 lat i starszych i o masie ciała ≥ 35 kg) z ciężką hemofilią A z inhibitorami FVIII lub ciężką hemofilią B z inhibitorami FIX, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu „na żądanie” (N = 48) lub leczeniu profilaktycznemu (N = 3) z zastosowaniem leków omijających (rFVIIa lub aPCC). U wszystkich pacjentów udokumentowano występowanie inhibitorów w wywiadzie. Z badania wykluczono pacjentów, którzy byli wcześniej lub aktualnie poddawani leczeniu z powodu choroby wieńcowej, zakrzepicy żylnej lub tętniczej bądź choroby niedokrwiennej, a także pacjentów z takimi chorobami w wywiadzie.

Po 6-miesięcznej fazie obserwacyjnej pacjenci otrzymali początkową dawkę nasycającą marstacymabu wynoszącą 300 mg, a następnie dawki podtrzymujące marstacymabu wynoszące 150 mg raz w tygodniu przez 12 miesięcy. Po upływie 6 miesięcy u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg, u których wystąpiły co najmniej 2 epizody krwawienia przebijającego, dozwolone było zwiększenie dawki marstacymabu do 300 mg raz w tygodniu. U czterech (7,8%) z 51 pacjentów leczonych marstacymabem przez co najmniej 6 miesięcy zwiększono dawkę podtrzymującą.

Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności badania było porównanie leczenia profilaktycznego marstacymabem w fazie aktywnego leczenia z leczeniem „na żądanie” lekami omijającymi stosowanymi w fazie obserwacyjnej, oceniane na podstawie rocznego wskaźnika leczonych krwawień (ang. annualized bleeding rate, ABR). Do innych kluczowych celów oceny skuteczności należała ocena leczenia profilaktycznego marstacymabem w porównaniu z leczeniem „na żądanie” lekami omijającymi, na podstawie częstości występowania krwawień samoistnych, krwawień do stawów, krwawień do stawów docelowych oraz całkowitej liczby krwawień, a także ocena jakości życia pacjentów związanej ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life, HRQoL).

Wśród 51 pacjentów leczonych marstacymabem (78,4% z hemofilią A; 21,6 z hemofilią B), średni wiek wynosił 27,7 lat (min. 12, maks. 75); 25,5% pacjentów było w wieku od 12 do < 18 lat, a 74,5% pacjentów było w wieku ≥ 18 lat; 100% pacjentów stanowili mężczyźni. W tej kohorcie pacjentów z inhibitorami 29,4% pacjentów było rasy białej, 54,9% było pochodzenia azjatyckiego, 15,7% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie, a 2,0% pacjentów identyfikowało się jako osoby pochodzenia latynoskiego.

Spośród 51 pacjentów leczonych marstacymabem 48 pacjentów przed przejściem na leczenie marstacymabem otrzymywało wcześniej leki omijające stosowane „na żądanie”, a dane dotyczące tych 48 pacjentów wykorzystano w pierwotnej analizie skuteczności. Populację tę charakteryzował ciężki fenotyp krwotoczny. Średni roczny wskaźnik leczonych krwawień (ABR) w fazie obserwacyjnej, przed przejściem na leczenie profilaktyczne marstacymabem podawanym raz w tygodniu, wynosił 19,78. Spośród tych 48 pacjentów u 70,8% stwierdzono co najmniej jeden staw docelowy przy włączeniu do badania, a u 25,0% stwierdzono co najmniej 3 stawy docelowe przy włączeniu do badania.

W tabeli 4 przedstawiono wyniki skuteczności profilaktyki marstacymabem w porównaniu z leczeniem lekami omijającymi stosowanymi „na żądanie”. Wykazano, że profilaktyka marstacymabem jest skuteczniejsza niż leczenie lekami omijającymi stosowanymi „na żądanie” w odniesieniu do częstości występowania leczonych krwawień, krwawień samoistnych, krwawień do stawów, całkowitej liczby krwawień oraz krwawień do stawów docelowych.

Tabela 4. Porównanie rocznego wskaźnika krwawień (ABR) podczas leczenia profilaktycznego produktem Hympavzi względem leczenia „na żądanie” lekami omijającymi u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami czynnika VIII lub czynnika IX

Punkty końcowe w kolejności hierarchii testowania	Leczenie „na żądanie” lekami omijającymi podczas 6-miesięcznej fazy obserwacyjnej (OP) (N = 48)	Profilaktyka produktem Hympavzi podczas 12-miesięcznej fazy aktywnego leczenia (ATP) (N = 48)
Leczone krwawienia (pierwszorzędowy punkt końcowy)
Wskaźnik ABR, oszacowany na podstawie modelu (95% CI)	19,78 (16,12; 24,27)	1,39 (0,85; 2,29)
Stosunek względem OD (95% CI) Wartość p	0,070 (0,042; 0,118) < 0,0001
Uczestnicy bez krwawień, n (%)	1 (2,1)	26 (54,2)
Krwawienia samoistne, leczone
Wskaźnik ABR, oszacowany na podstawie modelu (95% CI)	15,27 (12,07; 19,31)	0,87 (0,53; 1,43)
Stosunek względem OD (95% CI) Wartość p	0,057 (0,035; 0,092) < 0,0001
Krwawienia do stawów, leczone
Wskaźnik ABR, oszacowany na podstawie modelu (95% CI)	15,15 (11,87; 19,34)	1,10 (0,59; 2,04)
Stosunek względem OD (95% CI) Wartość p	0,072 (0,038; 0,138) < 0,0001
Całkowita liczba krwawień, leczonych i nieleczonych
Wskaźnik ABR, oszacowany na podstawie modelu (95% CI)	27,29 (22,54; 33,03)	4,36 (2,65; 7,18)
Stosunek względem OD (95% CI) Wartość p	0,160 (0,102; 0,249) < 0,0001
Krwawienia do stawów docelowych, leczone
Wskaźnik ABR, oszacowany na podstawie modelu (95% CI)	6,30 (4,32; 9,20)	0,79 (0,36; 1,74)
Stosunek względem OD (95% CI) Wartość p	0,126 (0,062; 0,256) 0,0001

• Dwustronna wartość p dla hipotezy zerowej, zgodnie z którą stosunek = 0,5.
• Szacowana średnia, stosunek oraz przedziały ufności (CI) dla ABR pochodzą z modelu ujemnej regresji dwumianowej.
• Definicje krwawień dostosowano na podstawie kryteriów ISTH.
• Leczone krwawienia = krwawienia leczone lekiem omijającym.
• Całkowita liczba krwawień = krwawienia leczone i nieleczone lekiem omijającym.
• ABR = roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); OD = leczenie „na żądanie”; OP = faza obserwacyjna; ATP = faza aktywnego leczenia.

Analiza okresowa przeprowadzona w badaniu B7841007 (kohorta pacjentów z inhibitorami)

W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby (OLE), kluczowego badania fazy III 47 pacjentów otrzymywało marstacymab w dawkach ustalonych podczas udziału w badaniu B7841005 (tj. wynoszących 150 mg lub 300 mg podskórnie raz w tygodniu) przez dodatkowy okres do 41 miesięcy (średnio 19 miesięcy). Wykazano utrzymującą się długoterminową skuteczność marstacymabu

W celu oceny skuteczności profilaktycznego leczenia marstacymabem wraz z upływem czasu przeprowadzono analizy opisowe. Średnią opartą na modelu, jak również inne opisowe zestawienia dotyczące rocznego wskaźnika krwawień (ABR) w zakresie krwawień leczonych, przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. ABR w przebiegu czasu u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami czynnika VIII lub czynnika IX, leczonych profilaktycznie produktem leczniczym Hympavzi

Punkt końcowy	Przedział czasu podczas badania OLE B7841007*
	Rok 1 (N = 47)	Rok 2 (N = 32)	≥ Rok 3 (N = 14)	Ogółem (N = 47)
Krwawienia leczone
Średnia wartość ABR (95% CI)	1,20 (0,72; 2,02)	1,16 (0,49; 2,76)	0,42 (0,16; 1,13)	1,19 (0,72; 1,95)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 2,00)	0,00 (0,00; 1,21)	0,00 (0,00; 0,94)	0,00 (0,00; 1,18)

*Pacjenci otrzymywali marstacymab przez dodatkowe maksymalnie 41 miesięcy (średnio 19 miesięcy) podczas badania B7841007.

Rok 1: od dnia 1 do dnia 365; Rok 2: od dnia 366 do dnia 730; ≥ Rok 3: od dnia 731 do punktu odcięcia danych po upływie 41 miesięcy

• Szacowana średnia i przedziały ufności (CI) dla ABR pochodzą z modelu ujemnej regresji dwumianowej.
• Mediana i przedział międzykwartylowy (IQR), od 25. percentyla do 75. percentyla, dla ABR pochodzą z podsumowania opisowego.
• ABR = roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); IQR = przedział międzykwartylowy (ang. interquartile range); N = liczba pacjentów dostarczających dane do analiz w każdym przedziale czasowym

Immunogenność

Po co najmniej 1 roku cotygodniowego podawania marstacymabu podskórnie u pacjentów z hemofilią z inhibitorami i bez inhibitorów, w zbiorczej analizie badań B7841005/B7841007, u 39 spośród 167 (23,4%) pacjentów leczonych marstacymabem, u których możliwa była ocena obecności przeciwciał przeciwlekowych (ADA), stwierdzono rozwój ADA. Częstość ich występowania wynosiła 25,2% (34/135) u dorosłych, 15,6% (5/32) u młodzieży, 23,5% (12/51) u pacjentów z inhibitorami oraz 23,3% (27/116) u pacjentów bez inhibitorów. U 67% (26/39) pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność ADA ich występowanie było przejściowe, natomiast u 31% (12/39) przeciwciała te utrzymywały się. Do końca badania miana ADA uległy obniżeniu do wartości niewykrywalnych u 38 z 39 (97%) pacjentów. W trakcie badania u 8 spośród 167 (4,8%; 6/116 pacjentów bez inhibitorów i 2/51 pacjentów z inhibitorami) pacjentów leczonych marstacymabem, u których możliwa była ocena ADA, rozwinęły się przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibody, NAb). U większości pacjentów (87,5%) obecność przeciwciał NAb była przejściowa, a pod koniec badania u żadnego z pacjentów nie występowały już wykrywalne NAb. Chociaż u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia ADA, w porównaniu z pacjentami z ujemnym wynikiem oznaczenia ADA, obserwowano nieznacznie mniejsze średnie stężenia marstacymabu (o około 10% do 36%), zakresy stężeń w obu grupach w znacznym stopniu się pokrywały i nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ADA, w tym NAb, na bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność marstacymabu w 12-miesięcznym okresie leczenia. Uogólniając, profil bezpieczeństwa marstacymabu był podobny u pacjentów z ADA (w tym z NAb) i u pacjentów bez ADA.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hympavzi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wrodzonej hemofilii A i wrodzonej hemofilii B.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę marstacymabu określono poprzez analizę niezależną od modelu kompartmentowego u zdrowych uczestników oraz u pacjentów z hemofilią A i B z inhibitorami lub bez inhibitorów, a także za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej, opartej na danych pochodzących od 287 uczestników (224 pacjentów z hemofilią z inhibitorami lub bez inhibitorów i 63 zdrowych uczestników), którzy otrzymywali marstacymab raz w tygodniu podskórnie (w dawkach od 30 mg do 450 mg) lub dożylnie (w dawkach 150 mg i 440 mg).

Marstacymab wykazywał farmakokinetykę nieliniową, przy czym ekspozycja ogólnoustrojowa, mierzona wartościami AUC i Cₘₐₓ, wzrastała więcej niż proporcjonalnie do dawki. To nieliniowe zachowanie farmakokinetyczne jest spowodowane dystrybucją uzależnioną od miejsc wiążących lek (ang. target-mediated drug disposition, TMDD) i zależną od stężenia nieliniową eliminacją marstacymabu, która występuje, gdy marstacymab wiąże się ze śródbłonkowym TFPI.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na marstacymab pomiędzy uczestnikami badania z hemofilią z inhibitorami i bez inhibitorów.

Średni współczynnik akumulacji marstacymabu w stanie stacjonarnym wynosił około 4 do 5, względem ekspozycji na pierwszą dawkę, po cotygodniowym podawaniu podskórnym dawek 150 mg i 300 mg. Oczekuje się, że stężenie marstacymabu w stanie stacjonarnym zostanie osiągnięte po około 60 dniach, to znaczy po 8. lub 9. dawce podskórnej podawanej raz w tygodniu. Biorąc pod uwagę stosowanie marstacymabu w dawce 150 mg, podawanego podskórnie raz w tygodniu, populacyjne oszacowania średnich wartości Cₘₐₓ,ₛₛ, Cₘᵢₙ,ₛₛ i Cavg,ss dla osób dorosłych i młodzieży przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Stężenie marstacymabu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z hemofilią A i B z inhibitorami lub bez inhibitorów po podskórnym podawaniu marstacymabu w dawce 150 mg raz w tygodniu (z dawką nasycającą 300 mg podawaną podskórnie)

Parametr	Dorośli bez inhibitorów	Dorośli z inhibitorami	Dorośli bez inhibitorów	Dorośli z inhibitorami
Cₘᵢₙ,ₛₛ (ng/ml)	13 200 (95,5%)	16 100 (77,9%)	30 100 (74,5%)	35 500 (69,0%)
Cₘₐₓ,ₛₛ (ng/ml)	17 700 (79,6%)	21 900 (67,7%)	37 300 (65,9%)	44 700 (63,5%)
Cavg,ss (ng/ml)	16 100 (84,3%)	19 800 (70,3%)	34 800 (68,7%)	41 400 (65,2%)

• Dane przedstawiono jako średnią arytmetyczną (procentowy współczynnik zmienności).
• Cₘᵢₙ,ₛₛ = minimalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; Cₘₐₓ,ₛₛ = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; Cavg,ss = średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym

Wchłanianie

Po wielokrotnym podaniu podskórnym marstacymabu pacjentom z hemofilią mediana Tₘₐₓ wynosiła od 23 do 59 godzin. Biodostępność marstacymabu po podaniu podskórnym oszacowano na około 71%, na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w biodostępności marstacymabu podawanego w ramię, udo lub brzuch.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji marstacymabu w stanie stacjonarnym u pacjentów z hemofilią wynosiła 6,0 l, jak wynika z analizy farmakokinetyki populacyjnej. Ta ograniczona dystrybucja pozanaczyniowa sugeruje, że obecność marstacymabu jest ograniczona do przestrzeni wewnątrznaczyniowej.

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań metabolizmu marstacymabu. Podobnie jak inne białka terapeutyczne o masie cząsteczkowej powyżej wartości odcięcia przesączania kłębuszkowego, marstacymab prawdopodobnie podlega katabolizmowi proteolitycznemu i klirensowi za pośrednictwem receptorów. Ponadto na podstawie TMDD oczekuje się, że marstacymab będzie również usuwany poprzez klirens zależny od miejsc wiążących, jako kompleks marstacymab-TFPI.

Eliminacja

Nie przeprowadzono badań wydalania marstacymabu. Ze względu na masę cząsteczkową oczekuje się, że marstacymab będzie ulegał degradacji katabolicznej i nie będzie usuwany przez nerki. Marstacymab jest usuwany w mechanizmach liniowych i nieliniowych. Po wielokrotnym podaniu podskórnym liniowy klirens marstacymabu wynosił, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, około 0,017 l/h. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oczekuje się, że do końca około 1 miesiąca od podania ostatniej dawki zostanie wyeliminowane 90% marstacymabu (mediana czasu potrzebnego do wyeliminowania 50% leku wynosi około 7 do 11 dni).

Szczególne populacje pacjentów

Masa ciała, grupa wiekowa, rasa i rodzaj hemofilii

Choć masa ciała stanowiła istotną współzmienną podczas opisywania farmakokinetyki marstacymabu, nie ma konieczności zmiany dawkowania w oparciu o masę ciała u pacjentów ważących ≥ 35 kg. Ekspozycja na marstacymab (średnie geometryczne wartości AUC, Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ w stanie stacjonarnym) była od 2,6- do 3,2-krotnie większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów z hemofilią; jednakże większość tych różnic w ekspozycji wynika z masy ciała. Te różnice w farmakokinetyce nie przełożyły się na klinicznie istotną różnicę w szczytowym stężeniu trombiny, będącym markerem farmakodynamicznym, między tymi dwiema grupami pacjentów.

Wpływ rodzaju hemofilii na farmakokinetykę marstacymabu nie został uznany za istotny klinicznie w tej populacji pacjentów.

Po skorygowaniu względem masy ciała nie zidentyfikowano rasy (azjatycka wobec nieazjatyckiej) jako zmiennej wpływającej na farmakokinetykę marstacymabu. Skorygowany względem masy ciała klirens liniowy marstacymabu był o 26% wyższy u uczestników rasy azjatyckiej w porównaniu z uczestnikami ras innych niż azjatycka. Różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie. Nie ma wystarczających danych, aby ocenić ewentualne różnice w ekspozycji na marstacymab u innych ras lub grup etnicznych.

W badaniach klinicznych marstacymabu nie było wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy istnieją różnice ekspozycji w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że klirens nerkowy nie ma istotnego znaczenia w eliminacji mAb ze względu na ich duży rozmiar i nieefektywną filtrację przez kłębuszki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę marstacymabu.

Wszyscy pacjenci z hemofilią A i B w analizie farmakokinetyki populacyjnej mieli prawidłową czynność nerek (N = 198; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) lub łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 25; eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m²). Łagodne zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę marstacymabu. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania marstacymabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Marstacymab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym katabolitycznie, a nie wydalanym przez nerki, zatem nie oczekuje się konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę marstacymabu, ponieważ ogólnie nie uważa się, aby było to istotne klinicznie w przypadku przeciwciał monoklonalnych (mAb).

Wszyscy pacjenci z hemofilią A i B w badaniach klinicznych mieli prawidłową czynność wątroby (N = 204; bilirubina całkowita i AspAT ≤ GGN) lub łagodne zaburzenia czynności wątroby (N = 20; bilirubina całkowita > 1 × do ≤ 1,5 × GGN). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na farmakokinetykę marstacymabu. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania marstacymabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Marstacymab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym katabolitycznie, a nie przez metabolizm wątrobowy, zatem nie oczekuje się konieczności zmiany dawki przy zaburzeniach czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego i tolerancji miejscowej, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Po wstrzyknięciu podskórnym u szczurów zaobserwowano odwracalny naciek mieszanych komórek, krwawienie i martwicę w miejscach wstrzyknięcia. Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy i mutagenny lub wpływ na rozwój zarodka i płodu.

Zaburzenia płodności

Marstacymab nie wpływał na płodność ani wczesny rozwój embrionalny, gdy był podawany samcom szczura w powtarzanych dawkach nieprzekraczających 1000 mg/kg/dawkę, przy marginesie ekspozycji odpowiadającym 212-krotności ekspozycji AUC przy dawce klinicznej wynoszącej 300 mg, podawanej podskórnie raz na tydzień.

Interakcje międzylekowe

Jednoczesne podawanie marstacymabu (50 mg/kg mc.) z rFVIIa u szczurów z prawidłową hemostazą było dobrze tolerowane przy dawce rFVIIa wynoszącej 0,8 mg/kg mc., natomiast przy większej dawce rFVIIa (3 mg/kg mc.) wiązało się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) większym nasileniem ostrych zmian zakrzepowo-zatorowych w płucach oraz w miejscu wstrzyknięcia. Jednoczesne podawanie marstacymabu (30 mg/kg mc.) z aPCC (10 – 100 jednostek/kg mc./dobę) u szczurów z prawidłową hemostazą skutkowało większymi średnimi stężeniami kompleksów trombina-antytrombina oraz większą średnią objętością płytek krwi niż obserwowane po podaniu aPCC w monoterapii.

6.1 Substancje pomocnicze

Wersenian disodowy

L-histydyna

L-histydyny monochlorowodorek

Polisorbat 80 (E 433)

Sacharoza

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy może być wyjęty z lodówki i przechowywany w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (do 30°C) jednorazowo przez okres maksymalnie 7 dni. Produkt leczniczy nie może być ponownie przechowywany w lodówce. Przed upływem tego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt leczniczy należy zużyć lub wyrzucić.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każde pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę jednodawkową (szkło typu I) z korkiem tłokowym (elastomer chlorobutylowy) i zamocowaną na niej igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G, długości ½ cala, z osłonką igły (elastomer termoplastyczny).

Każda ampułko-strzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Hympavzi 150 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 wstrzykiwacz jednodawkowy oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze jednodawkowe.

Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza jest wykonana ze szkła typu I i wyposażona w korek tłokowy (elastomer chlorobutylowy) oraz igłę ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G, długości ½ cala, z osłonką igły (elastomer termoplastyczny).

Każdy wstrzykiwacz zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Nie wstrząsać.

Aby zapewnić większy komfort wstrzyknięcia, produkt leczniczy należy pozostawić do ogrzania do temperatury pokojowej w pudełku, chroniąc przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych, przez około 15 do 30 minut.

Przed użyciem sprawdzić roztwór wzrokowo. Produkt leczniczy Hympavzi jest przezroczystym i bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem. Nie stosować, jeśli produkt leczniczy jest mętny, ciemnożółty albo zawiera płatki lub cząstki stałe.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w „Instrukcji stosowania”.

Produkt leczniczy Hympavzi nie zawiera środków konserwujących, dlatego niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

EU/1/24/1874/001

Hympavzi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

EU/1/24/1874/002 1 wstrzykiwacz

EU/1/24/1874/003 4 wstrzykiwacze

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 listopada 2024