Iclusig

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg laktozy jednowodnej.

Iclusig 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane (tabletki).

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Białe, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm, z symbolem „A5” wytłoczonym na jednej stronie.

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Białe, obustronnie wypukłe,okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm, z symbolem „C7” wytłoczonym na jednej stronie.

Iclusig 45 mg tabletki powlekane Białe, obustronnie wypukłe,okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z symbolem „AP4” wytłoczonym na jednej stronie.

Produkt Iclusig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z:

• fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.

• ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.

Produkt leczniczy Iclusig jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL (patrz punkt 5.1).

Produkt Iclusig jest wskazany w monoterapii u dzieci w wieku 6 lat lub starszych z

• przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML), która jest oporna na dazatynib lub nilotynib; które nie tolerują dazatynibu lub nilotynibu i dla których późniejsze leczenie imatynibem nie jest klinicznie odpowiednie; lub u których występuje mutacja T315I.

Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie 4.2 oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie 4.4.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie.

Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z CML i ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia (Ph+ ALL) wcześniej leczeni innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub z mutacją T315I: Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni).

Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli odpowiedź molekularną (MR2, tj. ≤ 1% BCR-ABL1IS), biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL (patrz punkty 4.4 i 5.1). W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę produktu leczniczego Iclusig można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg doustnie raz na dobę. Leczenie produktem leczniczym Iclusig należy kontynuować do czasu utraty odpowiedzi po ponownym zwiększeniu dawki lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności.

Pacjenci dorośli z nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią: Zalecana dawka początkowa to 30 mg ponatynibu raz na dobę w skojarzeniu z chemioterapią, ze zmniejszeniem dawki do 15 mg raz na dobę po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi z ujemną minimalną chorobą resztkową (MRD) (≤0,01% BCR-ABL1) na końcu leczenia indukcyjnego.

U pacjentów z utratą ujemnej MRD można ponownie zwiększyć dawkę ponatynibu do wcześniej tolerowanej dawki maksymalnie do 30 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia ponatynibem w skojarzeniu z chemioterapią należy kontynuować leczenie ponatynibem w monoterapii aż do utraty odpowiedzi po podaniu dawki ponownie podwyższonej lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1).

Profilaktyka lub leczenie zajęcia OUN, leczenie indukcyjne steroidami, terapia skierowana przeciwko CD20 u pacjentów z CD20+ lub chemioterapia powinny być zgodne z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego i standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Należy rozważyć przerwanie stosowania ponatynibu, jeśli po fazie leczenia indukcyjnego nie wystąpiła całkowita odpowiedź molekularna.

Dzieci i młodzież z CP-CML:

Ponatynib podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych Iclusig lub kapsułek twardych Iclusig. W przypadku dzieci i młodzieży zalecana dawka początkowa jest dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie masy ciała (patrz Tabela 1):

Tabela 1 Zalecana dawka początkowa i dawka zmniejszona po uzyskaniu odpowiedzi molekularnej u dzieci i młodzieży z CP-CML

Masa ciała	Zalecana dawka początkowa w mg (raz na dobę)	Zalecana dawka zmniejszona w mg (raz na dobę)
>45 kg	45 mg	15 mg
od >30 kg do 45 kg	30 mg	10 mg
od 15 kg do 30 kg	15 mg	5 mg

Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie pojawią się objawy progresji choroby lub objawy ciężkiej toksyczności.

Pacjentów należy monitorować w zakresie odpowiedzi zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Podobnie jak u dorosłych, ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig zgodnie z Tabelą 1 u dzieci i młodzieży z CP-CML, które osiągnęły odpowiedź molekularną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR ABL (patrz punkty 4.4 i 5.1). W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę produktu leczniczego Iclusig można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki dobowej. Leczenie produktem leczniczym Iclusig należy kontynuować do czasu utraty odpowiedzi po ponownym zwiększeniu dawki lub objawach ciężkiej toksyczności.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A

Należy rozważyć zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A u dorosłych i zgodnie z tabelą 2 poniżej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Tabela 2 Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A

Postępowanie w razie działań toksycznych: W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki produktu leczniczego Iclusig lub przerwanie podawania produktu. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. W przypadku stosowania produktu leczniczego Iclusig w skojarzeniu z chemioterapią należy zastosować standardowe zmniejszenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych i standardowe wytyczne kliniczne. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania produktu Iclusig i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Mielosupresja W Tabeli 3 w przypadku dorosłych pacjentów i w Tabeli 4 w przypadku dzieci i młodzieży przedstawione są modyfikacje dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości, które nie są związane z białaczką. Tabela 3 Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji u dorosłych pacjentów	Zalecana dawka początkowa w mg (raz na dobę)
	30 mg
	20 mg
	10 mg

Masa ciała

45 kg od >30 kg do 45 kg od 15 kg do 30 kg

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	BLN* < 1,0 x 109/l albo l<c50 a pł0teki zb x 1y 9/l	Pierwsze wystąpienie: • Wstrzymać podawanie i wznowić podNwa1,5 xe10amej dawki po powrocie doBL a ≥ nie t j s 9/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
		Ponowne wystąpienie po dawce 45 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
		Ponowne wystąpienie po dawce 30 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
*BLN = bezwzględna liczba neutrofili

Tabela 4 Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji u dzieci i młodzieży

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	BLN* < 1,0 x 109/l lub płytki krwi < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w takiej samej dawce po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek krwi do ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 45 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w dawce 30 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w dawce 15 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
Dawka początkowa ponatynibu 30 mg raz na dobę	BLN* < 1,0 x 109/l lub płytki krwi < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie: sWmrzymwć e odapoawrecie dnoBLć je w,5axi10a stej da a c ppo w nio i wzo wiN ≥ 1 t k ej 9/l i liczby płytek krwi do ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: Wsmzypoapopwrocwe nio i wznowić je w dawce20 trg m ć oda i ad e BLN > 1,5 x 10 9/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 20 mg: 10smzypoapopwrocwe nio i wznowić je w dawceW trg m ć oda i ad e BLN ≥ 1,5 x 10 9/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
Dawka początkowa ponatynibu 15 mg raz na dobę	BLN* < 1,0 x 109/l lub płytki krwi < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie: sWmrzymwć e odapoawrecie dnoBLć je w,5axi10a stej da a c ppo w nio i wzo wiN ≥ 1 t k ej 9/l i liczby płytek krwi do ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: 10smzypoapopwrocwe nio i wznowić je w dawceW trg m ć oda i ad e BLN ≥ 1,5 x 10 9/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
		Ponowne wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: 5 mgzpo powrocawanie i wznowić je w dawceWstr ymać pod ie do BLN ≥ 1,5 x 10 9/l i liczby płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
*BLN = bezwzględna liczba neutrofili

Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig.

Zapalenie trzustki W Tabeli 5 w przypadku dorosłych i w tabeli 6 w przypadku dzieci i młodzieży przedstawione są zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących trzustki.

Tabela 5 Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy u dorosłych

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (> 1,5 - 2,0 x IGGN lub > 2,0 - 5,0 x IGGN i bezobjawowe)	Należy kontynuować leczenie w tej samej dawce.
	Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 5,0 x IGGN*)	Wystąpienie po dawce 45 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (< 1,5 x IGGN) Wystąpienie po dawce 30 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (< 1,5 x IGGN) Wystąpienie po dawce 15 mg: • Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 3 lub objawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 2,0 - 5,0 x IGGN)	Wystąpienie po dawce 45 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 30 mg. Wystąpienie po dawce 30 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 15 mg. Wystąpienie po dawce 15 mg: • Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 4 (> 5,0 x IGGN i objawowe)	Odstawić
*IGGN = górna granica normy przyjęta w danej placówce

Tabela 6 Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy u dzieci i młodzieży

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (> 1,5 - 2,0 x IGGN lub > 2,0 - 5,0 x IGGN i bezobjawowe)	Kontynuować leczenie w tej samej dawce
	z> aęksxtenoniak*.ywnościBwzz0 js wGe a 3)(ip5oy z opGN tl ei , b a I iwe	Wystąpienie po podaniu dawki 45 mg: • Wstrzy30ampopo wowire ciwzno≤ ićopnwa 1.dawce m ć g dap an oi e do wst je i (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Wstrzy15ampopo wowire ciwzno≤ ićopnwa 1.dawce m ć g dap an oi e do wst je i (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: • Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalien3elubusbkawowestopn a i trz o tj i zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 3 (> 2,0 - 5,0 x IGGN)	Wystąpienie po podaniu dawki 45 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania liazayoywdtoe<osuozwpęe2.zaeniznaowyw lnościnieprłkzwrócgni uspą iakni i wbjawtóić iepoec p i e t t nii s o a k w cz w dawce 30 mg Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania pazayoywdtoe<osuozwpęe2.zaeniznaowyw lnościnielirłkzwrócgni uspą iakni i wbjawtóić iepoec p i e t t nii s o a k w cz w dawce 15 mg Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: • Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 4 (> 5,0 x IGGN i objawowe)	Odstawić
Dawka początkowa ponatynibu 30 mg raz na dobę	Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 2 (> 1,5 - 2,0 x IGGN lub > 2,0 - 5,0 x IGGN i bezobjawowe)	Kontynuować leczenie w tej samej dawce
	Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 5,0 x IGGN*)	Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Wstrzy20ampopo wowire ciwzno≤ ićopnwa 1.dawce m ć g dap an oi e do wst je i (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 20 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w dawce 10 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 3 lub objawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 2,0 - 5,0 x IGGN)	Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania pazkowóceniu stwpęeniaeniaawtów nościcrł ywritego u z ą iiksz obj ak ywi po lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 20 mg Wystąpienie po podaniu dawki 20 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 10 mg Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 4 (> 5,0 x IGGN i objawowe)	Odstawić
Dawka początkowa ponatynibu 15 mg raz na dobę	Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (> 1,5 - 2,0 x IGGN lub > 2,0 - 5,0 x IGGN i bezobjawowe)	Kontynuować leczenie w tej samej dawce
	Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 5,0 x IGGN*)	Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w dawce 10 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić je w dawce 5 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (<1,5 x IGGN) Wystąpienie po podaniu dawki 5 mg: Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 3 lub objawowe zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 3 (> 2,0 - 5,0 x IGGN)	Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg:
		• Wstrzymać podawanie do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 10 mg Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: • Wstrzymać podawanie do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 5 mg Wystąpienie po podaniu dawki 5 mg: Należy rozważyć odstawienie leczenia produktem Iclusig
	Zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwaękssteniniakt.ywnościlipizy z ope a 4 (> 5,0 x IGGN i objawowe)	Należy odstawić leczenie produktem Iclusig
*IGGN = górna granica normy przyjęta w danej placówce

HMTaeobpżeaeltiob7tyoćwkskpyocrnzziynepocaśzćdnkeupdrzoerrowsłayncihe ipowdtaawbaenliia8 lwubporzdysptaawdkieundiezipercoidiumktłuodzzgioedżnyi.e z opisem podanym w Tabela 7 Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności u dorosłych

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	Zwiększenie aktywności amtroboaweje>a3 y GGN*wąinotr nsf r z× Dłupomrywałjn7e dini) topniautr(zgowyw e ei . s ę s2. y t ża Stopień 3 lub wyższy	Występowanie po dawce 45 mg: • Wstrzymać podawanie produktu Iwąurogy monitorować czynnośćcl t sib i • Wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia Występowanie po dawce 30 mg: • Wstrzymać podawanie i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia Występowanie po dawce 15 mg: • Odstawić
	Zwiększenie aktywności Asp× T GN AlAT≥ 3 AGlub z towirakbiyeyąemmtGGniaziwęuzzsz i> y × ężeN ib li r s n n c2 s aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Odstawić
*GGN = górna granica normy dla laboratorium

Tabela 8 Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży

Dawka początkowa ponatynibu 45 mg raz na dobę	Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej > 3 × GGN* Długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. (powyżej 7 dni) Stopień 3 lub wyższy	Wystąpienie po podaniu dawki 45 mg: • Przerwać podawanie produktu Iwąurogy monitorować czynnośćcl t sib i • Wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 30 mg po ≤owrpiciń 1.o(wartלGiGN) lub dop stoo ee d < 3 o c wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Przerwać podawanie produktu Iclumig powpowwicie ddawartości15 s g i znoroć w o wce ≤ stopień 1. lub do wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: • Odstawić
	Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Odstawić
Dawka początkowa ponatynibu 30 mg raz na dobę	Zwiększenie aktywności amtroboaweje>a3 y GGN*wąinotr nsf r z× Dłupomrywałjn7ednę)stopniautr(zgowyw e ei sii2. y t ża Stopień 3 lub wyższy	Wystąpienie po podaniu dawki 30 mg: • Przerwać podawanie produktu Iwąurogy monitorować czynnośćcl t sib i • Wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 20 mg po ≤owrpiciń 1.o(wartלGiGN) lub dop stoo ee d < 3 o c wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 20 mg: • Przerwać podawanie produktu Iclumig powpowwicie ddawartości10 s g i znoroć w o wce ≤ stopień 1. lub do wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: Odstawić
	Zwiększenie aktywności Asp× T GN AlAT≥ 3 AGlub z towiękzyeząemmtężeniaz war szsnicy s bilirubiny > 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Odstawić
Dawka początkowa ponatynibu 15 mg raz na dobę	Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej > 3 × GGN* Długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. (powyżej 7 dni) Stopień 3. lub wyższy	Wystąpienie po podaniu dawki 15 mg: • Przerwać podawanie produktu Iclusig i monitorować czynność wątroby • Wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 10 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1. (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 10 mg: • Wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 5 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1. (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia Wystąpienie po podaniu dawki 5 mg: Odstawić
	Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Odstawić
*GGN = górna granica normy dla laboratorium

Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 732 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych PACE i OPTIC produktu Iclusig 191 (26%) miało ≥ 65 lat. W porównaniu do pacjentów w wieku < 65 lat, u starszych pacjentów większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Pacjenci zz zzaabbuurrzzeenniieemm cczzyynnnnoośśccii wwąąttrroobbyy mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się poustnrokżtyno4ś.4ć pi r5z.2y)p. odawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek pkWrroeyaddtuayklnatinuniyIec≥plur5zsi0egzmunlep/mrakciinjennpietoówjweisntznwziaabbżynućyrzwmenssitzealmnaikeciezbmyenzepnlioiemśccziinnnaieecrjpei rkpz.oyPnjmaactoyjewnniabcćiu.zpNrsozideaucpkortwzIeacpnlruyosmwigakbdlezirzoennosebmadań dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Iclusig w monoterapii u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Iclusig w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt Iclusig jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Produkt Iclusig jest dostępny jako tabletki powlekane oraz kapsułki twarde.

Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie powinny być kruszone ani rozpuszczone .

W przypadku dawek, których nie można uzyskać za pomocą tabletek powlekanych, lub dla pacjentów pediatrycznych, którzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych, dostępne są kapsułki twarde 5 mg. Kapsułki twarde można połykać w całości, ale pacjenci, którzy nie są w stanie ich połknąć, mogą je otworzyć, a zawartość rozpuścić w miękkim pokarmie (mus jabłkowy lub jogurt) i natychmiast zażyć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Istotne działania niepożądane

Mielosupresja Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE [wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka]). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (APCML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BPCML) lub Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CPCML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu produktu Iclusig lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.2).

Niedrożność tętnic U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie.

Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Podczas badań klinicznych wystąpiły działania niepożądane związane z niedrożnością tętnic, w tym poważne (patrz punkt 4.8). U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu.

Nie należy stosować produktu Iclusig u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8).U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem.

Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Bezpieczeństwa stosowania ponatynibu nie badano u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas badań klinicznych wystąpiły działania niepożądane w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym poważne (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej. W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Przed wznowieniem leczenia produktem Iclusig należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8).

U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię).

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia produktem Iclusig należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych. Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej.

U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Iclusig należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Zastoinowa niewydolność serca U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania produktu Iclusig. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zapalenie trzustki i aktywność lipazy w surowicy Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z zapaleniem trzustki. Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie produktu Iclusig i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2). Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki.

Hepatotoksyczność Produkt Iclusig może spowodować zwiększenie wyników oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. U większości pacjentów, u których stwierdzono hepatotoksyczność, pierwsze zdarzenie hepatotoksyczności zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Stwierdzono przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem). Testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby należy dokładnie monitorować, gdy ponatynib jest stosowany w skojarzeniu z lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że zaburzają czynności wątroby (patrz punkt 4.8).

Krwotok U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ocenić stan pacjenta.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iclusig. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Iclusig, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) po wprowadzeniu produktu do obrotu. PRES to schorzenie neurologiczne, które może się wiązać z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak: napad drgawkowy, ból głowy, zmniejszenie czujności, zmienione funkcjonowanie psychiczne, utrata widzenia oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. W przypadku jego zdiagnozowania należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES.

Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży leczonych inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ukierunkowanym na BCR ABL obserwowano opóźnienie wzrostu. Biorąc pod uwagę prawdopodobny mechanizm działania i podejrzewany związek TKI z opóźnieniem wzrostu, zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży podczas leczenia ponatynibem.

Interakcje z produktami leczniczymi

Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Iclusig z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną podczas podawania ponatynibu z substratami P gp lub BCRP (patrz punkt 4.5).

U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty „Mielosupresja“ i „Krwotok“). Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i przeciwzakrzepowych produktów leczniczych.

U pacjentów z Ph+ ALL podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z chemioterapią (patrz punkt 5.1) występowanie zdarzeń niepożądanych, tj. hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych, może się nasilić (patrz punkt 4.8). Stosowanie ponatynibu w skojarzeniu z chemioterapią wymaga szczególnej ostrożności.

Wydłużenie odstępu QT

Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT.

Specjalne populacje

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek (patrz punkt 4.2).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, brakiem laktazy czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę lub kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Substancje, które mogą zwiększyć stężenie ponatynibu w surowicy

Inhibitory CYP3A Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg produktu Iclusig w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC i C ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% 0-∞ maks i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu.

Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig u dorosłych do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy. W przypadku dzieci i młodzieży należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej, jak opisano w punkcie 4.2.

Substancje, które mogą zmniejszyć stężenie ponatynibu w surowicy

Induktory CYP3A Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg produktu Iclusig w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC0-∞ i C max dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu.

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib.

Substancje, na których stężenie w surowicy może mieć wpływ ponatynib

Substraty transporterów Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z takimi produktami leczniczymi.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety zdolne do poczęcia/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym produktem Iclusig należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym produktem Iclusig należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji.

Ciąża Na podstawie ograniczonych danych u ludzi (wyniki pochodzące z mniej niż 50 znanych ciąży) zgłaszano przypadki wrodzonej okrężnicy olbrzymiej (choroby Hirschsprunga) u dzieci urodzonych przez kobiety narażone na działanie ponatynibu w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Iclusig nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że podawanie ponatynibu jest konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. Jeżeli produkt ten jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Iclusig przenika do mleka karmiącej matki. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości jego przenikania do mleka matki. Podczas leczenia produktem Iclusig należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.

Produkt Iclusig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wcześniejsze leczenie CML lub Ph+ ALL lub pacjenci z mutacją T315I Pacjenci wcześniej leczeni z powodu CML lub Ph+ALL lub z mutacją T315I (badanie PACE)W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) najczęstsze poważne działania niepożądane (częstość występowania podczas leczenia) obejmowały zapalenie płuc (7,3%); zapalenie trzustki (5,8%); ból w jamie brzusznej (4,7%); migotanie przedsionków (4,5%); gorączkę (4,5%), zawał mięśnia sercowego (4,0%), niedrożność tętniczych naczyń obwodowych (3,8%); niedokrwistość; (3,8%); dusznicę bolesną (3,3%); zmniejszenie liczby płytek krwi (3,1%); gorączkę neutropeniczną (2,9%); nadciśnienie (2,9%); chorobę tętnic wieńcowych (2,7%), zastoinową niewydolność serca (2,4%); epizod naczyniowo-mózgowy (2,4%); sepsę (2,4%), zapalenie tkanki łącznej (2,2%), ostre uszkodzenie nerek (2,0%), zakażenie dróg moczowych (2,0%) i zwiększenie aktywności lipazy (2,0%).

Poważne działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 10%, 7% i 9% pacjentów leczonych produktem Iclusig. Poważne działania obejmujące niedrożność naczyń żylnych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 5% pacjentów.

Działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem Iclusig. W sumie działania niepożądane w postaci niedrożności naczyń tętniczych i żylnych wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem Iclusig w badaniu fazy II PACE z obserwacją trwającą minimum 64 miesiące, a poważne działania niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów. U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu.

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 6% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u pacjentów z AP-CML lub CP-CML. Żadne zdarzenie związane z niedrożnością naczyń żylnych nie zakończyło się zgonem.

Po okresie obserwacji trwającym minimum 64 miesiące częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia wynosiła 20% u pacjentów z CP-CML, 11% u pacjentów z AP-CML, 15% u pacjentów z BP-CML oraz 9% u pacjentów z Ph+ ALL.

Wcześniejsze leczenie CP-CML (badanie OPTIC) W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1) łącznie wystąpiły działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic u 13,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) w tym 2 z nich były śmiertelne, a u 8,5% pacjentów (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) wystąpiły poważne działania niepożądane. Działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 5,3%, 4,3% i 4,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Spośród 94 pacjentów w kohorcie otrzymującej dawkę 45 mg u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa (niedrożność żyły siatkówki stopnia 1).

Pacjenci z nowo rozpoznaną Ph+ ALL (badanie PhALLCON) Zdarzenia związane z mielosupresją zgłaszano u 83% pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu PhALLCON. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były małopłytkowość (47%), neutropenia (44%) i niedokrwistość (44%). Zdarzenia hepatotoksyczności wystąpiły u 64% pacjentów. Ogólnie zaobserwowano większą częstość występowania mielosupresji związanej z chemioterapią (gorączka neutropeniczna, gorączka, zapalenie płuc i sepsa), jak również obwodowej neuropatii czuciowej i zapalenia jamy ustnej w porównaniu ze stosowaniem ponatynibu w monoterapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych produktu leczniczego Iclusig w monoterapii podano w Tabeli 9 i opiera się na 449 pacjentach z CML i Ph+ ALL narażonych na działanie ponatynibu w badaniu II fazy PACE i 94 pacjentach z CML narażonych na działanie ponatynibu (dawka początkowa 45 mg) w badaniu OPTIC II fazy z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 77,93 miesiąca.

Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Iclusig w skojarzeniu z chemioterapią podano w Tabeli 10 i została określona na podstawie 163 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych ponatynibem w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności, a następnie kontynuowaniem leczenia produktem Iclusig w monoterapii w badaniu III fazy PhALLCON. Informacje na temat podstawowej charakterystyki uczestników badań podano w punkcie 5.1. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Zastosowane częstości występowania to: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 9 Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z CML i Ph+ ALL lub z obecną mutacją T315I – częstość podana dla zdarzeń występujących podczas leczenia

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
pasożytniia ze arażeniaZakaże n ci z	Bardzo często	zakażenie górnych dróg oddechowych
	Często	zapalenie płuc papalczniicakieskikłówzweosowychzapalenie man z ąc n łjzoso e ne t półpasiec
Zkłburueniła nnwgou a ad z ch okr e i i	Bardzo często	niedokrwistość zmniejszenie liczby płytek krwi zmniejszenie liczby neutrofili
	Często	pancytopenia gorączka neutropeniczna zmzniyjlizmnoeyiczw y białych krwinek zmniejszenielic be s ef ic ltó b eozynofilia liczba neutrofili podwyższona mielosupresja
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	niedoczynność tarczycya
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu hipertriglicerydemia hipercholesterolemia
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Często	odwodnienie zatrzymanie płynów hipokalcemia hiperglikemia hiperurykemia hipofosfatemia hipokaliemia zmniejszenie masy ciała hiponatremia dyslipidemia upośledzona tolerancja glukozy lipoproteiny o niskiej gęstości podwyższone zwiększenie masy ciała zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
	Często	lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	ból głowy zawroty głowy
	Często	zdarzenie naczyniowo-mózgowe udar niedokrwienny mózgu neuropatia obwodowa ospałość migrena hiperestezja hipestezja parestezja pazemieającnenwpadwarzowewoennyzrburzjnie y ra u t niedokrg i zwężenie tętnicy szyjnej
	Niezbyt często	zwężenie tętnic mózgowych krwotok mózgowy krwotok śródczaszkowy zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Często	nieostre widzenie suchość oka obrzęk okołooczodołowy obrzęk powiek zapalenie spojówek zaburzenia widzenia zapalenie powiek ból oka przekrwienie oczu niedrożność żyły siatkówki
	Niezbyt często	zakrzepica żył siatkówki niedrożność tętnic siatkówki
Zaburzenia serca	Często	niewydolność serca zawołnmwannaeseycoweośo sercazastai oięś ii wrdoln g ć choroba niedokrwienna serca dusznica bolesna wysięk osierdziowy migotanie przedsionków zmniejszenie frakcji wyrzutowej ostry zespół wieńcowy trzepotanie przedsionków bradykardia palpitacje tayshykarcdialewej komoryd c funk ja przerost lewej komory bradykardia zatokowa n-końcowy fragment prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego podwyższony niestabilna dławica piersiowa niedokrwienie mięśnia sercowego skurcze dodatkowe nadkomorowe dodatkowe skurcze komorowe wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie przewlekła niewydolność serca mózgowy peptyd natriuretyczny podwyższony
	Niezbyt często	dyskomfort ze strony serca kardiomiopatia niedokrwienna skurcz tętnic wieńcowych
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
	Często	choroba zarostowa tętnic obwodowych niedokrwienie obwodowe stenoza tętnic obwodowych chromanie przestankowe zakrzepica żył głębokich uderzenia gorąca zaczerwieniem skóry przełom nadciśnieniowy
	Niezbyt często	słabe krążenie obwodowe zawał śledziony zatorowość żylna zakrzepica żylna zwężenie tętnicy nerkowej
	Częstość nieznana	tętniak rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność kaszel
	Często	zatorowość płucna wysięk opłucnowy krwfawienie z nosadys onia nadciśnienie płucne ból jamy ustnej i gardła produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	ból jamy brzusznej biegunka wymioty zaparcie nudności zwiększenie stężenia lipazy
	Często	zapalenie trzustki zwiększenie stężenia amylazy we krwi choroba refluksowa przełyku zapalenie jamy ustnej niestrawność rozdęcmfoatmw jbrmuezbrejusznejdysko ie jr y a z is n z suchość ust krwotok żołądkowy zapalenie żołądka ból óamy łustkaj i gardławrzj d żo ądne krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej aminotransferazy podwyższone hepatotoksyczność
	Często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazyhipertransaminazemia
	Niezbyt często	niewydolność wątroby żółtaczka
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	wysypka suchość skóry świąd
	Często	swędząca wysypka zuumień ająca wysypkar ł szcz łysienie łuszczenie się skóry nocne poty naybmoerna yotliwośćw d r iczynp krwawe podbiegnięcia ból skóry złuszczające zapalenie skóry hiperkegatonaacja skóryhiperpi rmezt trądzik trądzikopodobne zapalenie skóry wyprysk rogowacenie włosowe wysypka plamista wysypka plamisto-grudkowa stłuczenie łupież czerwony mieszkowy wysypka rumieniowa wysypka krostkowa zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumień guzowaty) zapalenie skóry wysypka grudkowa rumień wielopostaciowy alergiczne zapalenie skóry brodawczak skóry łuszczycopodobne zapalenie skóry
Zaęśniowio-szkieletowemiburzen a i tkanki łącznej	Bardzo często	ból kości ból stawów ból mięśni ból kończyn ból pleców kurcze mięśni
	Często	ból mięśniowo-szkieletowy ból szyi ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej ból w klatce oztybinośe mięśniowe -szkieletowas sławenić mięśniowo ból kręgosłupa zapalenie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	zaburzenia wzwodu brak miesiączki
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	zmęczenie astenia obrzęk obwodowy gorączka ból
	Często	dreszcze choroba grypopodobna ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego powstanie wyczuwalnego guzka obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	Często	białko C-reaktywne podwyższone hipoalbuminemia

• Spontaniczne raporty związane z doświadczeniem po wprowadzeniu do obrotu. a Niedoczynność tarczycy obejmuje niedoczynność tarczycy i pierwotną niedoczynność tarczycy. Tabela 10 DbazdiaałnainuiaPnhiAepLoLżCądOaNne–ocbzsęesrtwośoćwzagnłaesuzapnaacnjeanptóowdsztanwoiweoczręosztpoośczinwanyąstPępho+wAaLniLa w zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem

Klasyfikacja układów i Częstość

narządów	występowania	Ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	zapalenie płuc zapalenie spojówek sepsa wstrząs septyczny zakażenie neutropeniczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość niedokrwistość neutropenia gorączka neutropeniczna leukopenia leukocytoza
	Często	mielosupresja limfopenia cytopenia agranulocytoza
Zdżywienia metabolizmu io aburz ania	Bardzo często	hipokaliemia hipergllcaemmaahipokosfketmiaihipof ai e i hiperurykemia
	Często	zmniejszenie apetytu hipertaigeimeaydemiahiponrtr l cir hipoalbuminemia hipercholesterolemia dyslipidemia zatrzymanie płynów
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Zerbwozwega układun a ur eni o	Bardzo często	ból głowy neuropatia obwodowa parestezja
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności Działania niepożądane
		obwodowa neuropatia czuciowa zawroty głowy
	Często	hipestezja
Zaburzenia oka	Często	krwawienie spojówkowe
	Niezbyt często	niedrożność żyły siatkówki
Zaburzenia serca	Często	tachykardia palpitacje wysięk osierdziowy migotanie przedsionków bradykardia zatokowa dusznica bolesna
	Niezbyt często	niewydolność serca ostry zawał mięśnia sercowego zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie
	Często	zakrzepica żył głębokich zakrzepica żył powierzchownych zator
	Niezbyt często	choroba okluzyjna tętnic obwodowych chłód obwodowy zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	kaszel
	Często	duszność bólsjamypłstcnowgardławy ięk o uunej i y dysfonia zatorowość płucna
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	zaparcie nudności wymienie jamy ustnejzapal oty biegunka ból brzucha ból w górnej części brzucha
	Często	niestrawność rozdęcmfoatmw jbrmuezbrejusznejdysko ie jr y a z is n z zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka ostre zapalenie trzustki
	Niezbyt często	krwotok z ust
Zrzbuwzeniwwółcoowychp a e rodó a ż ątri by i	Często	hepatotoksyczność hiperbilirubinemia hipertransaminazemia toksyczne zapalenie wątroby
	Niezbyt często	polekowe uszkodzenie wątroby choroba wątroby i dróg żółciowych uszkodzenie wątroby
	Bardzo często	wysypka
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		suchość skóry
	Często	świąd łysienie wysypka plamisto-grudkowa
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból pleców ból kończyn ból stawów ból mięśni
	Często	ból kości ból szyi skurcze mięśni
Zabjurzu niodogóane i stany wmie sc ep a ani l	Bardzo często	gorączka zmęczenie osłabienie obrzęk obwodowy
	Często	ból w klatce piersiowej ból
Badania diagnostyczne	Bardzo często	aminotransferaza alaninowa podwyższona lipaza podwyższona amdnotżanofeaaza asparaginianowapo iwyrszsn r gamma-glutamylotransferaza podwyższona dehydrogenaza mleczanowa we krwi podwyższona amylaza podwyższona
	Często	fosfataza alkaliczna we krwi podwyższona kreatynina we krwi podwyższona fibrynogen we krwi obniżony białko C-reaktywne podwyższone liczba neutrofili podwyższona białko całkowite obniżone liczba płytek krwi podwyższona mózgowy peptyd natriuretyczny podwyższony troponina I podwyższona
	Niezbyt często	zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Uoazy,iegtrch ia i powikłaniap r zab zaa uc	Niezbyt często	krwiak podtwardówkowy

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedrożność naczyń (patrz punkty 4.2 i 4.4) zUdaprazcejneniatóswercleocwzoo-nnyacchzypnroiodwuket,enmacIzcylunsioigwwo-ymstóązpgiłoywperziydpoatdykciząpcoewnaażcnzeyjńnioebdwroożdnoowścyicnha, cjazkyńr,ówwntyiemż przypadki zakrzepicy żylnej. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zu dpaarczjeennitaówniezpnoiżeąddoaknrewwienpioesmta,cniandiceidśrnoiżennoieśmci,tcęutnkirczywcyąsltuębpohwipaełyrlicpziędśecmieijąuwstwaryswzyiacdhzpiea.cjentów oraz

W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) z co najmniej 64-miesięczną obserwacją, działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig. Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig podczas badania II fazy PACE, przy czym u 20% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane. U niektórych pacjentów wystąpiło działanie niepożądane więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni w badaniu PACE. Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe (częstości związane z leczeniem) wystąpiły u 6% pacjentów.

W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1) z medianą obserwacji wynoszącą 77,9 miesiąca działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 5,3%, 4,3% i 4,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 13,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), przy czym u 8,5% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 473, 356 i 108 dni w badaniu OPTIC. Spośród 94 pacjentów w badaniu OPTIC (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa.

W badaniu III fazy PhALLCON (patrz punkt 5.1), z medianą obserwacji wynoszącą 20,43 miesiąca, działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 1,2%, 0,6% i 0,6% pacjentów leczonych ponatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów, którzy otrzymywali ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią w badaniu PhALLCON.

Mielosupresja W badaniu PACE mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML (patrz Tabela 11). Mielosupresja była obserwowana u pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami laboratoryjnymi, jak również u pacjentów z uprzednio istniejącymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Przerwanie leczenia z powodu mielosupresji zdarzało się rzadko (4% dla małopłytkowości, po < 1% dla neutropenii i niedokrwistości).

Zdarzenia związane z mielosupresją zgłaszano u 83% pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu PhALLCON, u 63% pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu OPTIC (kohorta 45 mg) i u 60% pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu PACE.

Hepatotoksyczność Zdarzenia hepatotoksyczności wystąpiły u 64 % pacjentów, którzy otrzymywali ponatynib w skojarzeniu z chemioterapią w badaniu PhALLCON, u 28 % pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu OPTIC (kohorta 45 mg) i u 30% pacjentów leczonych ponatynibem w badaniu PACE (patrz punkt 4.4).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona) zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Należy powiadomić pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania podejrzewanych reakcji skórnych, w szczególności w przypadku występowania pęcherzy, łuszczenia się skóry, zmian błony śluzowej lub objawów ogólnoustrojowych.

Tabela 11 Częstość występowania klinicznie znaczących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4.* u ≥ 2% pacjentów w poszczególnych grupach chorób w badaniu fazy II (N = 449): minimalny okres obserwacji wynoszący 64 miesiące u wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu

Test laboratoryjny	Wszyscy pacjenci (N = 449) (%)	CP-CML (N = 270) (%)	AP-CML (N = 85) (%)	BP-CML/Ph+ ALL (N = 94) (%)
Hematologia
Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek)	40	35	49	46
Neutropenia (zmniejszenie ANC)	34	23	52	52
Leukopenia (zmniejszenie WBC)	25	12	37	53
Niedokrwistość (zmniejszenie stężenia HGB)	20	8	31	46
Limfopenia	17	10	25	28
Biochemia
Zwiększenie aktywności lipazy	14	14	13	14
Zmniejszenie stężenia fosforanów	10	10	13	9
Zwiększenie stężenia glukozy	7	8	13	1
Zwiększenie aktywności AlAT	6	4	8	7
Zmniejszenie stężenia sodu	5	6	6	2
Zwiększenie aktywności AspAT	4	3	5	3
Zwiększenie aktywności amylazy	4	4	4	3
Zmniejszenie stężenia potasu	2	< 1	6	2
Zwiększenie stężenia potasu	2	2	1	3
Zwiększenie fosfatazy alkalicznej	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Zmniejszenie stężenia wapnia	1	< 1	2	1
AlAT = aminotransferaza alaninowa, BLN = bezwzględna liczba neutrofili, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, HGB = hemoglobina, WBC = liczba białych krwinek. *Zgłoszone wg wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) wersji 4.0.

Dzieci i młodzież

Bbaedzapnieiuczfeańzsyt◦w1o/2sztojseodwnąangirauppoąnleactyzneinbiua wobmejmonuojtąecrąap6i1i udzdizeiceiciimi młołdozdizeiże(żwy owcieenkiuanoodw≥◦o1twroakrutydmo < 18◦lat) z nawracającymi lub opornymi na leczenie białaczkami, chłoniakami lub guzami litymi (patrz punkt 5.1). Obserwowany profil bezpieczeństwa stosowania ponatynibu w monoterapii u dzieci i młodzieży był zasadniczo zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przypadkowego przedawkowania produktu Iclusig. Pojedyncze dawki wynoszące 165 mg oraz szacowane 540 mg u dwóch pacjentów nie spowodowały żadnych klinicznie znaczących działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg na dobę podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Po przerwaniu leczenia zdarzenia te ustąpiły i wznowiono leczenie produktem Iclusig w dawce 45 mg na dobę. W razie przedawkowania produktu Iclusig należy objąć pacjenta obserwacją i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA05

Mechanizm działania Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL.

Działanie farmakodynamiczne Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o > 50% i zahamowania występowania klonów mutacji. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM.

Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I.

Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥ 50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.

Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR.

Elektrofizjologia serca Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali 30 mg, 45 mg lub 60 mg produktu Iclusig raz na dobę. W punkcie początkowym i po uzyskaniu stanu równowagi wykonano serie EKG w trzech powtórzeniach, w celu oceny wpływu ponatynibu na odstęp QT. Podczas badania nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian średniego odstępu QTc (tzn. > 20 ms) wobec wartości wyjściowych. Ponadto w modelach farmakokinetycznych-farmakodynamicznych wykazano brak związku ekspozycji z efektem działania przy szacowanej średniej zmianie QTcF wynoszącej -6,4 ms (górna granica przedziału ufności -0,9 ms) przy Cmaks w grupie 60 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z CML i Ph+ ALL wcześniej leczeni innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub z mutacją T315I. Badanie PACE Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z CML i Ph+ ALL opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniane są w międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie. Wszyscy pacjenci otrzymywali 45 mg produktu Iclusig raz na dobę z możliwością zmniejszenia dawki lub wstrzymania podawania, a następnie wznowienia podawania lub ponownego zwiększenia dawki. Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z sześciu kohort w zależności od fazy choroby (CP-CML; AP-CML lub BP-CML/Ph+ ALL), oporności lub nietolerancji (R/I) na dazatynib lub nilotynib oraz obecności mutacji T315I.

Oporność w CP-CML zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Pacjenci z CP-CML, u których doszło do utraty odpowiedzi lub mutacji domeny kinazy przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub progresji do AP-CML lub BP-CML w dowolnym momencie podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem również zostali uznani za opornych. Oporność w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (AP-CML w ciągu 3 miesięcy, BP-CML/Ph+ ALL w ciągu 1 miesiąca), utratę większej odpowiedzi hematologicznej (w dowolnym momencie) lub wystąpienie mutacji domeny kinazy przy braku większej odpowiedzi hematologicznej podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem.

Nietolerancję zdefiniowano jako przerwanie leczenia dazatynibem lub nilotynibem z powodu toksyczności pomimo optymalnego postępowania przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej dla pacjentów z CP-CML lub większej odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z AP-CML, BP-CML lub Ph+ ALL.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w CP-CML była większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR), co obejmowało pełną lub częściową odpowiedź cytogenetyczną (CCyR i PCyR) w czasie do 12 miesięcy. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w CP-CML były: pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) i większa odpowiedź molekularna (MMR).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była większa odpowiedź hematologiczna (MaHR), zdefiniowana jako pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) lub brak dowodów białaczki (NEL). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL były MCyR i MMR.

Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności dla wszystkich pacjentów obejmowały potwierdzoną MCyR, czas do odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, okres przeżycia bez progresji choroby i ogólną przeżywalność. Przeprowadzono również analizy post hoc oceniające zależność między większą odpowiedzią cytogenetyczną (MCyR) i większą odpowiedzią molekularną (MMR) w krótkim okresie a wynikami PFS i OS w długim okresie, utrzymaniem odpowiedzi (MCyR i MMR) po zmniejszeniu dawki oraz wynikami PFS i OS według statusu zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic.

Do badania włączono 449 pacjentów, z których 444 kwalifikowało się do analizy: 267 pacjentów z CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacjentów z AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacjentów z BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) oraz 32 pacjentów z Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Uprzednia MCyR lub lepsza (MCyR, MMR lub CMR) na dazatynib lub nilotynib osiągnięta została tylko u 26% pacjentów z CP-CML, a uprzednia MaHR lub lepsza (MaHR, MCyR, MMR lub CMR) osiągnięta została tylko u 21% i 24% pacjentów z, odpowiednio, AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL. Wyjściowa charakterystyka demograficzna przedstawiona jest w Tabeli 12 poniżej.

Tabela 12 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania PACE

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwa N = 449
Wiek
Mediana, lata (zakres)	59 (18 - 94)
Płeć, n (%)
Męska	238 (53%)
Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwa N = 449
Rasa, n (%)
Żółta	59 (13%)
Czarna/Afroamerykańska	25 (6%)
Biała	352 (78%)
Inna	13 (3%)
Ocena sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG = 0 lub 1	414 (92%)
Historia choroby
Mediana czasu od rozpoznania do pierwszej dawki, lata (zakres)	6,09 (0,33 - 28,47)
Oporność na uprzednie leczenie TKIa*, n (%)	374 (88%)
Uprzednie leczenie TKI - liczba schematów, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Mutacja BCR-ABL wykryta przy włączeniu, n (%)b
Brak	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	159 (35%)
Cukrzyca	57 (13%)
Hipercholesterolemia	100 (22%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	67 (15%)
a* z 427 pacjentów zgłaszających uprzednie leczenie TKI dazatynibem lub nilotynibem. b wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedną mutację domeny kinazy BCR-ABL w momencie włączenia, wykryto 37 indywidualnych mutacji

W sumie 55% pacjentów miało jedną lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL przy włączeniu do badania, z których najczęstsze były: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U 67% pacjentów z CP-CML z kohorty R/I nie wykryto żadnej mutacji przy włączeniu do badania.

Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 13, 14 i 15.

Tabela 13 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z przewlekłą fazą CML opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia

	Razem (N = 267)	Oporni lub nietolerujący
		R/I Kohorta (N = 203)	T315I Kohorta (N = 64)
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa (MCyR) a % (95% CI)	55% (49-62)	51% (44-58)	70% (58-81)
Pełna (CCyR) % (95% CI)	46% (40-52)	40% (33-47)	66% (53-77)
Większa odpowiedź molekularna b % (95% CI)	40% (35-47)	35% (28-42)	58% (45-70)
a Głównym punktem końcowym oceny w kohortach CP-CML była MCyR obejmująca zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.

b Oznaczana we krwi obwodowej. Zdefiniowana jako stosunek transkryptów BCR-ABL do ABL ≤ 0,1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 0,1% BCR-ABLIS; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczany przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR). Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

Pacjenci z CP-CML, którzy otrzymywali uprzednio mniej TKI mieli lepsze odpowiedzi cytogenetyczne, hematologiczne i molekularne. Wśród pacjentów z CP-CML leczonych uprzednio jednym, dwoma, trzema lub czterema TKI, podczas leczenia produktem Iclusig MCyR osiągnęło, odpowiednio, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) i 58% (7/12). Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 28 mg/dobę lub 63% oczekiwanej dawki 45 mg.

Wśród pacjentów z CP-CML bez mutacji przy włączeniu do badania, 49% (66/136) osiągnęło MCyR.

Dla każdej mutacji BCR-ABL wykrytej u więcej niż jednego pacjenta z CP-CML przy włączeniu do badania, po leczeniu produktem Iclusig osiągnięto MCyR.

U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR, mediana czasu do MCyR wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 1,6 do 11,3 miesiąca), a u pacjentów, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do MMR wynosiła 5,5 miesiąca (zakres od 1,8 do 55,5 miesiąca). W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące, nie osiągnięto jeszcze mediany czasu trwania MCyR ani MMR. Opierając się na szacunkach Kaplana-Meiera przewiduje się, że u 82% (95% CI: [74%-88%]) pacjentów z CP-CML (mediana okresu leczenia: 32,2 miesiąca), którzy osiągnęli MCyR, odpowiedź ta utrzyma się po 48 miesiącach i u 61% (95% CI: [51%-70%]) pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MMR, odpowiedź ta utrzyma się po 36 miesiącach. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi MCyR i MMR u wszystkich pacjentów z CP-CML nie uległo dalszej zmianie po rozszerzeniu analizy do 5 lat.

Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 64 miesiące u 3,4% (9/267) pacjentów z CP-CML zaobserwowano przekształcenie choroby ze stadium AP-CML do stadium BP-CML.

W przypadku pacjentów z CP-CML (N = 267) łącznie oraz pacjentów z CP-CML R/I z kohorty A (N = 203) i pacjentów z T315I z kohorty B (N = 64), mediana ogólnej przeżywalności (OS) nie została jeszcze osiągnięta. W przypadku całej grupy pacjentów z CP-CML prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 3, 4 i 5 latach szacuje się odpowiednio na 86,0%, 81,2%, 76,9% i 73,3% zgodnie z ryc. 1.

Rycina 1 - Oceny ogólnego przeżycia Kaplana-Meiera w populacji CP-CML (populacja leczona)

U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) lub większą odpowiedź molekularną (MMR) w pierwszym roku leczenia, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) w porównaniu z pacjentami, którzy nie osiągnęli przełomowych etapów w leczeniu. Większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) po upływie przełomowego okresu 3 miesięcy wykazywała silną i statystycznie istotną korelację z czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym czasem przeżycia (OS) (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,0006). Statystyczną istotność osiągnięto w korelacji czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) z większą odpowiedzią cytogenetyczą (MCyR) po upływie przełomowego okresu 12 miesięcy (odpowiednio p = < 0,0001 i p = 0,0012).

Tabela 14 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z zaawansowaną fazą CML opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

	Zaawansowana faza CML			Faza przełomu blastycznego CML
	Razem (N = 83)	Oporni lub nietolerujący		Razem (N = 62)	Oporni lub nietolerujący
		R/I Kohorta (N = 65)	T315I Kohorta (N = 18)		R/I Kohort a (N = 38)	T315I Kohort a (N = 24)
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej
Większaa (MaHR) % (95% CI)	57% (45-68)	57% (44-69)	56% (31-79)	31% (20-44)	32% (18-49)	29% (13-51)
Pełnab (CHR) % (95% CI)	51% (39-62)	49% (37-62)	56% (31-79)	21% (12-33)	24% (11-40)	17% (5-37)
Większa odpowiedź cytogenetycznac % (95% CI)	39% (28-50)	34% (23-47)	56% (31-79)	23% (13-35)	18% (8-34)	29% (13-51)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki. b CHR: WBC ≤ ULN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony). c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną. Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 32 mg/dobę u pacjentów z AP-CML.

Tabela 15 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z Ph+ ALL opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

	Razem (N = 32)	Oporni lub nietolerujący
		R/I Kohorta (N = 10)	T315I Kohorta (N = 22)
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej
Większaa (MaHR) % (95% CI)	41% (24-59)	50% (19-81)	36% (17-59)
Pełnab (CHR) % (95% CI)	34% (19-53)	40% (12-74)	32% (14-55)
Większa odpowiedź cytogenetycznac % (95% CI)	47% (29-65)	60% (26-88)	41% (21-64)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki. b CHR: WBC ≤ GGN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).
	Razem (N = 32)	Oporni lub nietolerujący
		R/I Kohorta (N = 10)	T315I Kohorta (N = 22)
c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną. Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 44 mg/dobę u pacjentów z PB CML/Ph+ ALL.

Mediana czasu do MaHR u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL wynosiła, odpowiednio, 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,8 miesiąca), 1,0 miesiąc (zakres od 0,4 do 3,7 miesiąca) i 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,5 miesiąca). W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące szacowana mediana czasu trwania MaHR u pacjentów z AP-CML (mediana okresu leczenia: 19,4 miesiąca), BP-CML (mediana okresu leczenia: 2,9 miesiąca) i Ph+ ALL (mediana okresu leczenia: 2,7 miesiąca), wynosiła, odpowiednio, 12,9 miesiąca (zakres od 1,2 do 68,4 miesiąca ), 6,0 miesięcy (zakres od 1,8 do 59,6 miesiąca) i 3,2 miesiąca (zakres od 1,8 do 12,8 miesiąca).

U wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu fazy II PACE zależność między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa wskazuje na znaczący wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 (niewydolność serca, zakrzepica tętnicza, nadciśnienie, małopłytkowość, zapalenie trzustki, neutropenia, wysypka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności lipazy, mielosupresja, artralgia) w zakresie dawek 15 do 45 mg raz na dobę.

Analiza zależności między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa w tym badaniu fazy II PACE wskazuje, że, po skorygowaniu wobec współzmiennych, ogólna wielkość dawki jest znamiennie związana ze zwiększonym ryzykiem niedrożności tętnic, przy ilorazie szans wynoszącym około 1,6 na każde zwiększenie dawki o 15 mg. Ponadto, wyniki analiz regresji logistycznej danych pochodzących od pacjentów z badania fazy I sugerują istnienie związku między ekspozycją ogólnoustrojową (AUC) a występowaniem zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych. W związku z tym oczekuje się, że zmniejszenie dawki spowoduje zmniejszenie ryzyka przypadków niedrożności naczyń, jednakże z analizy wynika istnienie efektu „przeniesienia” większych dawek, w związku z czym może upłynąć kilka miesięcy, zanim zmniejszenie dawki przyniesie zmniejszenie ryzyka. Inne współzmienne wykazujące statystycznie znamienny związek z występowaniem zdarzeń niedrożności naczyń to obecność niedokrwienia w wywiadzie i wiek pacjenta.

Zmniejszenie dawki u pacjentów z CP-CML

W badaniu fazy II PACE zmniejszenie dawki zalecane było po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych. Dodatkowo wprowadzono w niniejszym badaniu nowe zalecenia prospektywnego zmniejszania dawki u wszystkich pacjentów z CP-CML przy braku zdarzeń niepożądanych, w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń związanych z niedrożnością naczyń.

Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 48 miesięcy i około 2 lata po zaleceniu potencjalnego zmniejszenia dawki w badaniu uczestniczyło 110 pacjentów z CP-CML. Zgłoszono, że większość tych pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu (82/110 pacjentów; 75%) otrzymywała 15 mg w ostatniej dawce, natomiast 24/110 pacjentów (22%) otrzymywało dawkę 30 mg, zaś 4/110 (4%) pacjentów otrzymywało dawkę 45 mg. W czasie rozpoczęcia zamykania badania (po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 64 miesiące i po ponad 3 latach po zaleceniu przyszłego zmniejszenia dawki), 99 pacjentów z CP-CML kontynuowało badanie, a 77 (78%) z nich otrzymało 15 mg jako ostatnią dawkę leku w ramach badania.

Bezpieczeństwo stosowania W badaniu fazy II PACE 86 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po dawce 45 mg, a 45 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po zmniejszeniu dawki do 30 mg, głównie z powodu zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia związane z niedrożnością naczyń wystąpiły u 44 z tych 131 pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła po dawce, po której dany pacjent osiągnął MCyR; mniejszość wystąpiła po zmniejszeniu dawki.

Tabela 16 Pierwsze zdarzenie niepożądane w postaci niedrożności naczyń u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR po dawce 45 mg lub 30 mg (dane uzyskane 7 kwietnia 2014 r.)

	Dawka przyjmowana w momencie wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego w postaci niedrożności naczyń
	45 mg	30 mg	15 mg
Osiągnięcie MCyR po dawce 45 mg (N = 86)	19	6	0
Osiągnięcie MCyR po dawce 30 mg (N = 45)	1	13	5

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedrożności naczyń wieńcowych, mózgowych lub tętnic obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni. Po korekcie uwzględniającej ekspozycję, częstość występowania pierwszego zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic była największa w pierwszych dwóch latach obserwacji i malała wraz ze zmniejszaniem dawki dobowej (na skutek zalecenia przewidywanego zmniejszenia dawki). Na ryzyko wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych mogą wpływać również inne czynniki niż wielkość dawki.

Skuteczność Dostępne są dane z badania fazy II PACE dotyczące utrzymywania się odpowiedzi (MCyR i MMR) u wszystkich pacjentów z CP-CML, u których zastosowano zmniejszenie dawki z dowolnego powodu. W Tabeli 17 przedstawione są te dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg; dostępne są podobne dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 30 mg. U większości pacjentów, u których zmniejszono dawki, odpowiedź (MCyR lub MMR) utrzymywała się przez aktualnie dostępny okres obserwacji. U pewnego odsetka pacjentów nie zmniejszono dawki w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 17 Utrzymywanie się odpowiedzi u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg (dane uzyskane 6 lutego 2017 r.)

	Osiągnięcie MCyR po 45 mg (N = 86)		Osiągnięcie MMR po 45 mg (N = 63)
	Liczba pacjentów	Utrzymanie MCyR	Liczba pacjentów	Utrzymanie MMR
Bez zmniejszenia dawki	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Zmniejszenie dawki tylko do 30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do 30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do 30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do 30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do 30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do 30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do 30 mg	1	1 (100%)	--	--
	Osiągnięcie MCyR po 45 mg (N = 86)		Osiągnięcie MMR po 45 mg (N = 63)
	Liczba pacjentów	Utrzymanie MCyR	Liczba pacjentów	Utrzymanie MMR
Dowolne zmniejszenie do 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do 15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do 15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do 15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do 15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do 15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do 15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

Aktywność produktu Iclusig wobec białaczki była oceniana także w zakończonym badaniu Fazy I ze zwiększaniem dawki obejmującym 65 pacjentów z CML i Ph+ ALL. Z 43 pacjentów z CP-CML, 31 pacjentów osiągnęło MCyR przy medianie okresu obserwacji 55,5 miesiąca (zakres od 1,7 do 91,4 miesiąca). W momencie składania raportu u 25 pacjentów utrzymywała się MCyR (nie osiągnięto mediany czasu trwania MCyR).

Otwarte, randomizowane badanie II fazy OPTIC Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iclusig oceniono w badaniu II fazy OPTIC z optymalizacją dawki. Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu mieli CP-CML, którą uznano za oporną na co najmniej 2 podawane wcześniej inhibitory kinazy lub u których występuje mutacja T315I. Oporność w CP-CML w czasie przyjmowania wcześniejszego inhibitora kinazy określono jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) lub rozwinięcie się nowej mutacji domeny kinazy BCR-ABL1 lub nowej ewolucji klonalnej. Podczas włączania pacjentów do badania wymagany był u nich wynik ponad 1% BCR-ABL1IS (test z użyciem polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym). Pacjenci otrzymali jedną z trzech dawek początkowych: 45 mg doustnie raz na dobę, 30 mg doustnie raz na dobę lub 15 mg doustnie raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg lub 30 mg, obowiązywała redukcja dawki do 15 mg raz na dobę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1IS. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności był reakcją cząsteczkową opartą na osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1IS w ciągu 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci osiągnęli 12-miesięczny punkt czasowy (pierwszorzędowy punkt końcowy) do czasu zamknięcia bazy danych analizy początkowej. Średni czas trwania obserwacji w odniesieniu do kohorty otrzymującej dawkę 45 mg (N = 94) wynosił 77,9 miesiąca (95% CI: 72,4, 84,0). Poniżej opisano jedynie wyniki skuteczności dla zalecanej dawki początkowej wynoszącej 45 mg. Łącznie 282 pacjentów otrzymało produkt Iclusig: 94 otrzymało dawkę początkową 45 mg, 94 otrzymało dawkę początkową 30 mg i 94 otrzymało dawkę początkową 15 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 45 mg, została opisana w Tabeli 18.

Tabela 18 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania OPTIC

Charakterystyka pacjentów podczas włączania do badania	Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 94)
Wiek
Mediana lat (zakres)	46 (od 19 do 81)
Płeć, n (%)
Mężczyzna	50 (53%)
Rasa, n (%)
Biała	73 (78%)
Azjatycka	16 (17%)
Inna/Nieznana	4 (4%)
Czarna (afroamerykańska)	1 (1%)
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG 0 lub 1	93 (99%)
Wywiad medyczny
Mediana czasu od rozpoznania do podania pierwszej dawki, lata (zakres)	5,5 (od 1 do 21)
Odporność na wcześniej podawany inhibitor kinazy, n (%)	92 (98%)
Obecność jednej lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL, n (%)	41 (44%)
Liczba wcześniej podawanych inhibitorów kinazy, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥ 3	50 (53%)
Mutacja T315I w punkcie wyjściowym	25 (27%)
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	29 (31%)
Cukrzyca	5 (5%)
Hipercholesterolemia	3 (3%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	3 (3%)

Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 19.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła 45 mg

Łącznie u 44% pacjentów występowała jedna lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL podczas włączania pacjenta do badania, przy czym najczęściej występowała mutacja T315I (27%). Analiza w podgrupach na podstawie podstawowego stanu mutacji T315I wykazała podobne odsetki ≤ 1% BCR-ABL1IS po 2 miesiącach u pacjentów z mutacją T315I i bez niej (patrz Tabela 19 poniżej). Nie wykryto mutacji podczas włączania do badania u 54% pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg

Po medianie 6,5 roku obserwacji pacjentów z CP-CML odsetek pacjentów, u których występowało przekształcenie ich choroby do AP-CML lub BP-CML, wynosił odpowiednio 11,7% i 3,2%.

Tabela 19 Wyniki skuteczności u pacjentów z CP-CML, którzy otrzymywali produkt Iclusig przy początkowej dawce 45 mg w badaniu II fazy OPTIC

	Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(A)
Reakcja cząsteczkowa po 12 miesiącach(b)
Łącznie odsetek ≤ 1% BCR-ABL1IS % (n/N) (98,3% CI)(c)	44% (41/93) (32%, 57%)
Pacjenci z mutacją T315I % (n/N) (95% CI)	44% (11/25) (24%, 65%)
Pacjenci bez mutacji T315I % (n/N) (95% CI)	44% (29/66)(d) (32%, 57%)
Reakcja cytogenetyczna po 12 miesiącach
Większa (MCyR)(e) % (n/N) (95% CI)	48% (44/91)(f) (38%, 59%)
Pacjenci z mutacją T315I % (n/N) (95% CI)	52% (13/25) (31%, 72%)
Pacjenci bez mutacji T315I % (n/N) (95% CI)	46% (30/65)(g) (34%, 59%)

(a) populacja ITT (N = 93) zdefiniowana jako pacjenci, u których występowały transkrypty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego wynosił ≤ 1% BCR-ABL1IS po 12 miesiącach. Zdefiniowany jako stosunek transkryptów BCR ABL do ABL ≤ 1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 1% BCR-ABLIS; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczony przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR). (c) 98,3% CI oblicza się z użyciem dokładnego rozkładu dwumianowego (Clopper-Pearson). (d) Spośród 93 pacjentów dwóch pacjentów nie miało oceny mutacji wyjściowej i zostało wyłączonych z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. (e) Drugorzędowym punktem końcowym była MCyR w ciągu 12 miesięcy, która obejmuje zarówno pełną (bez wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (od 1% do 35% komórek Ph+ w co najmniej 20 metafazach) odpowiedź cytogenetyczną. (f) Analiza opiera się na populacji cytogenetycznej ITT (N = 91) zdefiniowanej jako pacjenci, u których na początku badania przeprowadzono ocenę cytogenetyczną ze zbadaniem co najmniej 20 metafaz. Z analizy wyłączono jednego pacjenta, u którego na początku badania stwierdzono całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. (g) Spośród 91 pacjentów u jednego pacjenta nie przeprowadzono oceny mutacji na początku badania i został wyłączony z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) w ciągu 12 miesięcy, większą odpowiedź cząsteczkową (MMR) w ciągu 12 i 24 miesięcy, pełną odpowiedź hematologiczną w ciągu 3 miesięcy, czas do wystąpienia odpowiedzi, czas utrzymywania się odpowiedzi, utrzymywanie się odpowiedzi, przeżycie bez progresji choroby (PFS) oraz całkowite przeżycie (OS). Dodatkowa ocena obejmowała szybkość odpowiedzi cząsteczkowej podczas każdej wizyty pacjenta w 3-miesięcznych odstępach czasu przez 36 miesięcy na podstawie osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1IS.

• W czasie 12 miesięcy 34% (32/93) i 17% (16/93) pacjentów uzyskało odpowiednio CCyR i MMR. W czasie 24 miesięcy 34% (18/75) pacjentów uzyskało MMR. Mediana czasu trwania MMR nie została jeszcze osiągnięta.
• Mediana czasu trwania leczenia ponatynibem wynosiła 31 miesięcy.
• Spośród 45 pacjentów, u których obniżono dawkę od 45 mg do 15 mg po osiągnięciu ≤ 1% BCRABL1IS, u 25 pacjentów (55,6%) odpowiedź utrzymywała się przy obniżonej dawce przez co najmniej jeden rok. Spośród 25 pacjentów u 16 pacjentów (64%) odpowiedź po podaniu 15 mg utrzymywała się ponad 60 miesięcy. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (MR2).

Prawdopodobieństwo utrzymywania się MR2 po 60 miesiącach wynosiło 68,8% (95% CI, 53,9, 79,8)

• Częstość odpowiedzi molekularnej (≤ 1% BCR-ABLIS) do 60 miesięcy wynosiła 64,0% (95% CI 42,5, 82,0) u pacjentów z mutacją T315I i 59,1% (95% CI, 46,3, 71,0) u pacjentów bez mutacji T315I.
• Odsetki odpowiedzi cząsteczkowej (≤ 1% BCRABL1IS) w ciągu 12 miesięcy były niższe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≤ 2 TKI w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥ 3 TKI (odpowiednio 40% w porównaniu do 48%).

Pacjenci z nowo rozpoznaną Ph+ ALL Badanie PhALLCON Skuteczność produktu leczniczego Iclusig stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności, a następnie kontynuowane leczenie produktem leczniczym Iclusig w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym PhALLCON prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną.

Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu mieli nowo rozpoznaną Ph+ALL. Randomizację podzielono według wieku w czasie leczenia indukcyjnego (od 18 lat do <45 lat; od ≥45 lat do <60 lat; i ≥60 lat). Pacjenci zostali zrandomizowani (2:1) do grupy otrzymującej produkt Iclusig 30 mg doustnie raz na dobę lub imatynib 600 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z 20 cyklami chemioterapii, a następnie pacjenci otrzymywali produkt Iclusig lub imatynib w monoterapii. Dawkę produktu leczniczego Iclusig zmniejszono do 15 mg raz na dobę po zakończeniu fazy leczenia indukcyjnego i osiągnięciu CR z ujemną MRD. Jeśli u pacjenta nastąpiła utrata ujemnej MRD w dowolnym momencie po zmniejszeniu dawki opartej na odpowiedzi do 15 mg, dozwolone było ponowne zwiększenie dawki do 30 mg raz na dobę. Jedynie pacjenci, którzy uzyskali CR lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi) z ujemną MRD pod koniec leczenia indukcyjnego, mogli kontynuować leczenie według uznania badacza.

Fazy i schematy leczenia badania

• Faza leczenia indukcyjnego: Pacjenci otrzymali trzy 28-dniowe cykle leczenia produktem leczniczym Iclusig w dawce początkowej 30 mg doustnie raz na dobę lub imatynib w dawce początkowej 600 mg doustnie raz na dobę; podawane od dnia 1. do dnia 28. cykli od 1 do 3 schematu leczenia w skojarzeniu z: o winkrystyną: w dawce 1,4 mg/m2 pc. podawanej dożylnie w dniu 1. i 14. i z ograniczeniem dawki do 2 mg oraz o deksametazonem: pacjenci w wieku poniżej 60 lat otrzymywali doustnie dawkę 40 mg w dniach od 1. do 4. i w dniach od 11. do 14. Pacjenci w wieku ≥ 60 lat otrzymywali doustnie dawkę 20 mg w dniach od 1 do 4 i w dniach od 11 do 14.
• Faza konsolidacji (naprzemienne stosowanie metotreksatu i cytarabiny): Pacjenci otrzymali sześć 28-dniowych cykli leczenia produktem leczniczym Iclusig, rozpoczynając od ostatniej dawki podawanej w fazie indukcyjnej; zmodyfikowanej dawki na podstawie CR z ujemną MRD lub leczenia imatynibem, rozpoczynając od ostatniej dawki w fazie indukcyjnej; podawanej od dnia 1. do dnia 28. cykli leczenia od 4 do 9 w skojarzeniu z: o metotreksatem: pacjenci w wieku poniżej 60 lat otrzymywali w dniu 1. dożylnie w 24 godzinnej infuzji dawkę 1 000 mg/m2 pc. Pacjenci w wieku ≥60 lat otrzymywali w dniu 1. dożylnie w 24-godzinnej infuzji dawkę 250 mg/m2 pc. Lek doraźny: kwas folinowy. Cykle badania 4, 6 i 8; o cytarabiną: pacjenci w wieku poniżej 60 lat otrzymywali co 12 godzin w dniu 1., 3. i 5. dożylnie w 2-godzinnej infuzji dawkę 1 000 mg/m2 pc. Pacjenci w wieku ≥60 lat otrzymywali co 12 godzin w dniu 1., 3. i 5. dożylnie w 2-godzinnej infuzji dawkę 250 mg/m2 pc. Cykle badania 5, 7 i 9.
• Faza leczenia podtrzymującego: Pacjenci otrzymali jedenaście 28-dniowych cykli leczenia produktem leczniczym Iclusig, rozpoczynając od ostatniej dawki podawanej w fazie konsolidacji; zmodyfikowanej dawki na podstawie CR z ujemną MRD lub leczenia imatynibem, rozpoczynając od ostatniej dawki w fazie konsolidacji; podawanej od dnia 1. do dnia 28. cykli leczenia od 10 do 20 w skojarzeniu z:

o winkrystyną: w dawce 1,4 mg/m2 pc., wstrzykiwanej dożylnie w ciągu jednej minuty w dniu 1. każdego cyklu fazy leczenia podtrzymującego, 1 wstrzyknięcie/miesiąc; z ograniczeniem dawki do 2 mg oraz o prednizonem: pacjenci w wieku poniżej 60 lat: 200 mg/dobę, doustnie, w dniach od 1. do

5. Pacjenci w wieku od ≥60 lat do 69 lat: 100 mg/dobę, doustnie, w dniach od 1. do 5.

Pacjenci w wieku ≥70 lat: 50 mg/dobę, doustnie, w dniach od 1. do 5.

Po 20 cyklach leczenia produktem leczniczym Iclusig lub imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią pacjenci nadal otrzymywali produkt leczniczy Iclusig (21%) lub imatynib (9%) w monoterapii aż do nawrotu choroby po całkowitej remisji (CR), progresji choroby (ang. progressive disease, PD), przeprowadzenia allogenicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplant, HSCT), leczenia alternatywnego lub ciężkiej toksyczności. Podstawową charakterystykę demograficzną zrandomizowanej populacji opisano w Tabeli 20.

Tabela 20 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania PhALLCON

Charakterystyka pacjenta podczas włączania do badania	Iclusig 30 mg → 15 mg z chemioterapią (N = 164)	Imatynib 600 mg z chemioterapią (N = 81)
Wiek (lata)
Mediana, lata (zakres)	54 (od 19 do 82)	52 (od 19 do 75)
Kategoria wiekowa (a), n (%)
Od 18 do < 45 lat	58 (35%)	29 (36%)
Od 45 do < 60 lat	45 (27%)	22 (27%)
≥ 60 lat	61 (37%)	30 (37%)
Płeć, n (%)
Kobieta	90 (55%)	43 (53%)
Rasa, n (%)
Biała	104 (63%)	62 (77%)
Nie zgłoszono	28 (17%)	2 (3%)
Azjatycka	20 (12%)	11 (14%)
Czarna (afroamerykańska)	9 (5%)	4 (5%)
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
0	72 (44%)	33 (41%)
1	85 (52%)	43 (53%)
2	7 (4%)	5 (6%)
Wywiad medyczny
Obecność dominujących wariantów BCR ABL1 p190 lub p210, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Bez choroby pozaszpikowej, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Mediana, liczba białych krwinek (b) (zakres)	4,37 (od 0,4 do 197)	3,21 (od 0,2 do 81)
Mediana, blasty białaczkowe szpiku kostnego (%)	80%	75%
Choroby współistniejące, n (%)
Nadciśnienie tętnicze	58 (35%)	30 (37%)
Cukrzyca	39 (24%)	24 (30%)
Dyslipidemia	29 (18%)	23 (28%)
(a) Randomizację podzielono według wieku (od 18 do <45 lat; od ≥45 lat do <60 lat; i ≥60 lat) (b) Liczba białych krwinek na podstawie 10^9/l.

Głównym wskaźnikiem skuteczności była CR z ujemną MRD po zakończeniu leczenia indukcyjnego. Ujemną MRD zdefiniowano jako ≤0,01% BCR-ABL1 w oznaczeniu w badaniach przeprowadzonych przez laboratorium centralne. Status CR został zdefiniowany jako obecność <5% blastów w szpiku kostnym i brak choroby pozaszpikowej z normalizacją parametrów hematologicznych przez co najmniej 4 tygodnie w ocenie przeprowadzonej przez badacza.

Populacja pacjentów do analizy CR z ujemną MRD i odpowiedzią molekularną obejmowała 232 zrandomizowanych pacjentów, u których na początku badania stwierdzono dominujący wariant BCR ABL1 p190 lub p210, określony w badaniach przeprowadzonych przez laboratorium centralne (154 pacjentów w grupie otrzymującej produkt Iclusig i 78 pacjentów w grupie otrzymującej imatynib).

Główną drugorzędową miarę skuteczności obejmującą przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) zdefiniowano jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: niepowodzenie osiągnięcia CR po zakończeniu leczenia indukcyjnego, nawrót po osiągnięciu CR lub zgon z dowolnej przyczyny. O ile nie określono inaczej, populacja pacjentów z EFS obejmowała 245 zrandomizowanych pacjentów w populacji zgodnej z intencją leczenia (ang. intention-to-treat, ITT) ze 164 zrandomizowanymi pacjentami w grupie otrzymującej produkt Iclusig (w tym jeden pacjent, który zmarł z powodu wirusa COVID przed otrzymaniem pierwszej dawki) i 81 zrandomizowanych pacjentów w grupie otrzymującej imatynib.

Całkowity odsetek HSCT wynosił 34% (56/164) w grupie leczonej produktem Iclusig w porównaniu do 48% (39/81) w grupie otrzymującej imatynib.

Mediana czasu trwania obserwacji w zakresie całkowitego przeżycia wynosiła 20,43 miesiąca (95% CI: 18,39, 23,93) w przypadku grupy otrzymującej produkt leczniczy Iclusig i 18,14 miesiąca [95% CI: 13,86, 24,25) w grupie otrzymującej imatynib.

Badanie wykazało statystycznie istotnie większy odsetek CR z ujemną MRD po zakończeniu leczenia indukcyjnego u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Iclusig w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib.

W momencie zakończenia gromadzenia danych wyniki głównej drugorzędowej miary skuteczności EFS nie były kompletne, z 33,5% zdarzeń wymaganych do ostatecznej analizy (34/164 zdarzeń w grupie otrzymującej produkt Iclusig i 24/81 zdarzeń w grupie otrzymującej imatynib).

Wyniki badania skuteczności podsumowano w Tabeli 21.

Tabela 21 Wyniki skuteczności u pacjentów z Ph+ ALL w badaniu PhALLCON(a)
	Iclusig 30 mg → 15 mg z chemioterapią (N = 154)	Imatynib 600 mg z chemioterapią (N = 78)
CR z ujemną MRD(b) po zakończeniu leczenia indukcyjnego
Osiągnięta po zakończeniu leczenia indukcyjnego % (n/N)	34,4% (53/154)	16,7% (13/78)
Różnica w zakresie ryzyka (95% CI)(c)	0,18 (0,06, 0,29)
Wartość p(d)	0,0021
Ryzyko względne (95% CI)(e)	2,06 (1,19, 3,56)
MRD: Minimalna choroba resztkowa; CR: Całkowita odpowiedź; MR: Odpowiedź molekularna; BCR ABL1: punkt przerwania klastra regionu-Abelson. (a) Na podstawie 232 zrandomizowanych pacjentów, u których stwierdzono dominujący wariant BCR ABL1 p190 lub p210, określony w centralnych testach laboratoryjnych na początku badania. (b) Odsetek CR z ujemną MRD jest zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR z ujemną MRD (≤0,01% BCR-ABL1/ABL1 lub niewykrywalne transkrypty BCR-ABL1 w cDNA z ≥10 000 transkrypcji ABL1 i spełniających kryteria CR). (c) Różnica i 95% CI: Skorygowane ryzyko ICLUSIG – skorygowane ryzyko imatynibu i jego 95% CI. (d) Wartość p jest oparta na teście chi-kwadrat Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), ze stratyfikacją według grupy randomizacji (wiek): od 18 lat do < 45 lat, od ≥ 45 do < 60 lat i ≥ 60 lat. (e) Skorygowane ryzyko względne i jego 95% CI oparty na metodzie CMH zdefiniowanej w przypisie [d].

Dzieci i młodzież

CP-CML W otwartym badaniu fazy 1/2 (badanie 102) z jedną grupą leczenia obejmującym dzieci i młodzież oceniano tolerancję, bezpieczeństwo stosowania, PK/farmakodynamikę oraz skuteczność stosowania ponatynibu w postaci doustnej u 61 dzieci i młodzieży (w wieku od ≥◦1 roku do < 18◦lat) z nawracającymi lub opornymi na leczenie białaczkami, chłoniakami lub guzami litymi, z kohortą zwiększenia CP-CML.

Łącznie leczenie ponatynibem otrzymywało 10 pacjentów w wieku od 6 lat do < 18 lat z CP-CML, u których występowała oporność lub nietolerancja w trakcie co najmniej jednej wcześniej stosowanej terapii TKI ukierunkowanej na BCR-ABL lub u których występowała mutacja domeny kinazy T315I.

U uczestników z CP-CML mediana ekspozycji na ponatynib wynosiła 533 dni (zakres: od 72 do 1 100), a średnia dawka dobowa wynosiła 40,59 mg.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w przypadku uczestników z CP-CML była MCyR oceniana przez 12 miesięcy za pomocą konwencjonalnej cytogenetyki lub FISH. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały CHR po 6 miesiącach, CCyR po 12 miesiącach, większą odpowiedź molekularną (MMR) po 12 miesiącach, TTR, Dor, PFS i OS.

Wszyscy uczestnicy (100%) z CP-CML otrzymali wcześniej leczenie TKI BCR-ABL.

U tych uczestników odsetek większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) w ciągu 12 miesięcy wynosił 90,0%. Pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) po 6 miesiącach wynosiła 90%. Mediana czasu do CyR wynosiła jeden miesiąc, a do MR 2,83 miesiąca. Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa ponatynibu w populacji dzieci i młodzieży z CP-CML był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów z CP-CML.

Ph+ALL W otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2, z jedną grupą leczenia (badanie 1501) u 11 dzieci i młodzieży w wieku 9-17 lat oceniano bezpieczeństwo, tolerancję, PK i skuteczność stosowania ponatynibu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową, w leczeniu Ph+ ALL u dzieci z białaczką Ph+ ALL, Ph+ MPAL lub Ph-like ALL z nawrotem choroby lub z opornością lub nietolerancją na co najmniej jedną wcześniejszą terapię zawierającą TKI BCR-ABL lub u dzieci z białaczką Ph+ ALL z mutacją Ph+ T315I.

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z R/R białaczką Ph+ ALL leczonych ponatynibem w skojarzeniu z intensywną, 4-lekową chemioterapią indukcyjną (PEG-asparaginaza, daunorubicyna, deksametazon i winkrystyna) wykazano, że stosowanie ponatynibu podawanego raz na dobę w skojarzeniu z intensywną chemioterapią 4-lekową nie jest tolerowane u tych pacjentów.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Maksymalne stężenie ponatynibu obserwowane jest po około 4 godzinach po podaniu doustnym. W zakresie dawek stosowanych klinicznie (15 mg do 60 mg), ponatynib wykazuje proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmaks i AUC. Średnia geometryczna (CV%) Cmaks i AUC(0-τ) ekspozycji osiągniętej dla ponatynibu w dawce 45 mg na dobę w stanie równowagi wynosiła, odpowiednio, 77 ng/ml (50%) i 1296 ng•godz/ml (48%). Ekspozycja na ponatynib w osoczu (C i AUC) po wysoko- i maks niskotłuszczowym posiłku nie różniły się od ekspozycji na czczo. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Jednoczesne podawanie produktu Iclusig z produktem silnie hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku powodowało niewielkie zmniejszenie Cmax ponatynibu bez zmniejszenia AUC 0-∞ .

Dystrybucja

Ponatynib wiąże się w wysokim stopniu (> 99%) z białkami osocza w warunkach in vitro. Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Jednoczesne podawanie ibuprofenu, nifedypiny, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie powoduje wypierania ponatynibu z połączeń z białkami. Po dawkach dobowych 45 mg, średnia geometryczna (CV%) pozornej objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 1101 L (94%), co sugeruje, że ponatynib ulega silnej dystrybucji do przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP). Ponatynib nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1.

Metabolizm Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu. Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu.

Ponatynib w terapeutycznym stężeniu w surowicy w warunkach in vitro nie hamuje OATP1B1 ani OATP1B3, OCT1 ani OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 ani OAT3, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). W związku z tym wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib substratów tych transporterów jest bardzo mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 jest bardzo mało prawdopodobne.

Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A jest także bardzo mało prawdopodobne.

Eliminacja Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu produktu Iclusig w dawce 45 mg, końcowy okres półtrwania eliminacji ponatynibu wynosił 22 godziny, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu tygodnia nieprzerwanego podawania. Przy podawaniu raz na dobę ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta o około 1,5 razy od podania pierwszej dawki do osiągnięcia stanu równowagi. Ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta do stężenia stanu równowagi przy ciągłym podawaniu, jednakże analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje na możliwość ograniczonego wzrostu pozornego klirensu po podaniu doustnym w ciągu pierwszych dwóch tygodni ciągłego podawania; wzrost taki nie jest uważany za istotny klinicznie. Ponatynib jest eliminowany głównie ze stolcem. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ponatynibu znakowanego [14C] około 87% radioaktywnej dawki znajduje się w stolcu, a około 5% w moczu. Niezmieniony ponatynib stanowi 24% i < 1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity.

Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji ponatynibu, jednakże nie oceniano możliwego wpływu umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek na eliminację przez wątrobę (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby Pojedynczą dawkę 30 mg ponatynibu podano pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością wątroby. C max ponatynibu było porównywalne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono mniejsze wartości Cmax i AUC0-∞ ponatynibu, a u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby czas połowicznej eliminacji ponatynibu był dłuższy, jednak różnica nie była istotna klinicznie.

Dane z badań in vitro nie wykazały różnicy w wiązaniu białka w osoczu w próbkach pobranych od zdrowych uczestników oraz od uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi). W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, nie stwierdzono istotnych różnic w wartości PK dla ponatynibu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Produkt Iclusig nie był badany w dawkach powyżej 30 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

Związane z pacjentem czynniki wpływające na farmakokinetykę ponatynibu Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ płci, wieku, rasy i masy ciała na farmakokinetykę ponatynibu. Zintegrowana analiza farmakokinetyczna populacji przeprowadzona dla ponatynibu sugeruje, że wiek może być czynnikiem predykcyjnym zmienności pozornego klirensu ponatynibu w postaci doustnej (CL/F). Płeć, rasa i masa ciała nie są wskaźnikami prognostycznym międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki ponatynibu.

Dzieci i młodzież Po podaniu ponatynibu 61 dzieciom i młodzieży, stosując podejście oparte na masie ciała raz na dobę, stwierdzono, że ekspozycja na ponatynib w stanie stacjonarnym jest porównywalna z ekspozycją na ponatynib w stanie stacjonarnym u dorosłych leczonych dawką 45 mg raz na dobę. Ekspozycja farmakokinetyczna ponatynibu po podaniu wielokrotnym była porównywalna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do <12 lat oraz od ≥12 lat do <18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkt Iclusig był oceniany w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności i rakotwórczości.

Ponatynib nie wykazuje właściwości genotoksycznych w standardowych systemach testów in vitro i in vivo.

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, są opisane poniżej.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (makaków jawajskich) zaobserwowano zmniejszenie narządów limfatycznych. Wykazano, że działanie to jest odwracalne po odstawieniu leczenia.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano zmiany hiper-/hipoplastyczne w chondrocytach chrząstek nasadowych kości.

U szczurów po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany zapalne z towarzyszącym zwiększeniem liczby neutrofili, monocytów i eozynofili i stężenia fibrynogenu w gruczołach napletkowych i łechtaczkowych.

W badaniach toksyczności u makaków jawajskich zaobserwowano zmiany skórne w postaci strupów, nadmiernego rogowacenia i rumienia. W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano suche łuszczenie się skóry.

W badaniach na szczurach, u zwierząt otrzymujących 5 i 10 mg ponatynibu na kg masy ciała, zaobserwowano rozlany obrzęk rogówki z naciekiem neutrofili oraz zmiany hiperplastyczne nabłonka soczewki, co sugeruje łagodną reakcję fototoksyczną.

W badaniach toksyczności na makakach jawajskich, u pojedynczych zwierząt otrzymujących 5 i 45 mg/kg w badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym oraz 1, 2,5 i 5 mg/kg w 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skurczowe szmery w sercu, bez żadnych skorelowanych zmian makroskopowych ani mikroskopowych. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

W 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków jawajskich zaobserwowano zanik pęcherzyków tarczycy, najczęściej skojarzony ze zmniejszeniem stężenia T3 i tendencją do zwiększenia stężenia TSH.

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich u zwierząt otrzymujących ponatynib w dawce 5 mg/kg zaobserwowano związane z ponatynibem mikroskopijne zmiany w jajnikach (nasilona atrezja pęcherzyków) i jądrach (minimalne zwyrodnienie komórek germinalnych).

W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego u szczurów ponatynib w dawce 3, 10 i 30 mg/kg powodował zwiększenie produkcji moczu i wydalanie elektrolitów oraz zmniejszenie opróżniania żołądka.

U szczurów, po dawkach toksycznych dla matek, zaobserwowano toksyczne działania na rozwój zarodkowo-płodowy w postaci utraty ciąży po zagnieżdżeniu, zmniejszonej masy ciała płodu oraz licznych zmian w tkankach miękkich i szkielecie. Liczne zmiany w tkankach miękkich i szkielecie zaobserwowano także przy dawkach nietoksycznych dla matek.

W badaniu płodności samców i samic szczurów płodność samic była zmniejszona przy poziomach dawki odpowiadających klinicznej ekspozycji u ludzi. Zaprezentowano dowód na obumarcie zarodków przed i po zagnieżdżeniu u szczurów, a zatem ponatynib może zaburzać płodność samic. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.

U młodocianych szczurów, którym podawano 3 mg/kg/dobę zaobserwowano zgony związane ze stanem zapalnym, natomiast po dawkach 0,75, 1,5 i 3 mg/kg/dobę podawanych przed odstawieniem mleka matki i wcześnie po odstawieniu mleka matki zaobserwowano zmniejszony przyrost masy ciała. W badaniach toksyczności u młodocianych osobników ponatynib nie wpływał niekorzystnie na ważne parametry rozwojowe.

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samców i samic szczurów doustne podawanie ponatynibu w dawkach 0,05, 0,1 i 0,2 mg/kg/dobę u samców oraz w dawce 0,2 i 0,4 mg/kg/dobę u samic nie powodowało żadnych skutków rakotwórczych. Dawka 0,8 mg/kg/dobę u samic skutkowała z reguły poziomem ekspozycji osoczowej niższym lub równym ekspozycji człowieka w zakresie dawek od 15 do 45 mg na dobę. Po tej dawce obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania raka kolczystokomórkowego skóry gruczołu łechtaczkowego. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian

Otoczka tabletki talk makrogol alkohol poliwinylowy tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. .

Butelka zawiera jeden zapieczętowany pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie usuwać pojemnika z butelki.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30, 60 lub 180 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 tabletek powlekanych, oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

Iclusig 45 mg, tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

Iclusig 15 mg tabletki powlekane EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg tabletki powlekane EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg tabletki powlekane EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 lipca 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 lutego 2018 r.