Ilumetri

Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mg tyldrakizumabu w 1 ml.

Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg tyldrakizumabu w 2 ml.

Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy wstrzykiwacz zawiera 100 mg tyldrakizumabu w 1 ml.

Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy wstrzykiwacz zawiera 200 mg tyldrakizumabu w 2 ml.

Tyldrakizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/k wytworzonym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 (E 433). Każda ampułko-strzykawka Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 1 mg polisorbatu 80 (E 433). Każdy wstrzykiwacz Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 (E 433). Każdy wstrzykiwacz Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań zawiera 1 mg polisorbatu 80 (E 433).

Roztwór do wstrzykiwań (Płyn do wstrzykiwań)

Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do jasnożółtego: pH roztworu mieści się w zakresie 5,7 – 6,3, a osmolalność wynosi od 258 do 311 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Ilumetri jest wskazany w leczeniu łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do terapii ogólnoustrojowej.

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem i nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy plackowatej.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego to 100 mg podane we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniach 0. i 4. a następnie co 12 tygodni. Według uznania lekarza u pacjentów z wysokim obciążeniem chorobą lub masą ciała powyżej 90 kg zastosowanie dawki 200 mg może dawać większą skuteczność.

W przypadku pacjentów niewykazujących żadnej odpowiedzi po 28 tygodniach stosowania produktu leczniczego należy rozważyć przerwanie leczenia. U niektórych pacjentów wykazujących początkową odpowiedź częściową można uzyskać poprawę w wyniku kontynuacji terapii przez okres powyżej 28 tygodni.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki, dawkę należy podać jak najszybciej. Następnie należy kontynuować dawkowanie w zwykłym zaplanowanym terminie.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Ilumetri w tych grupach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Więcej informacji na temat eliminacji tyldrakizumabu można znaleźć w punkcie 5.2.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ilumetri u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać. Produktu leczniczego Ilumetri nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra pokryta jest zmianami spowodowanymi łuszczycą plackowatą, lub jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona, twarda, zgrubiała lub łuskowata. Strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy wstrząsać. Każda strzykawka i wstrzykiwacz przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeżeli lekarz uzna, że jest to właściwe – pacjenci – po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie wykonywania wstrzyknięć podskórnych, mogą samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia produktu leczniczego Ilumetri. Lekarz jednak powinien zapewnić odpowiednią kontrolę pacjentów. Pacjentów należy poinstruować, aby wstrzykiwali całą zawartość tyldrakizumabu zgodnie z instrukcją zamieszczoną w ulotce dołączonej do opakowania. Dokładna instrukcja podania produktu leczniczego znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Klinicznie istotne, czynne zakażenie, np. czynna gruźlica (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisywać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Zakażenia

Tyldrakizumab może potencjalnie zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie tyldrakizumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem, nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przebytym ciężkim zakażeniem w nieodległej przeszłości. Pacjentów należy poinstruować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych sugerujących istnienie klinicznie istotnej, przewlekłej lub ostrej infekcji. Jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy uważnie monitorować jego stan i przerwać podawanie tyldrakizumabu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.3).

Poprzedzające leczenie badanie w kierunku gruźlicy

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni zostać poddani badaniu w kierunku zakażenia gruźlicą. Pacjenci przyjmujący tyldrakizumab powinni być dokładnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia. Należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie utajoną lub czynną gruźlicą, w przypadku których nie można potwierdzić należytego przebiegu leczenia.

Nadwrażliwość

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie tyldrakizumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3).

Szczepienia

Przed rozpoczęciem leczenia tyldrakizumabem należy rozważyć wykonanie wszystkich szczepień zalecanych w obowiązujących wytycznych dotyczących uodparniania. Po podaniu szczepionki zawierającej żywe wirusy lub bakterie zaleca się odczekanie 4 tygodni zanim rozpocznie się leczenie tyldrakizumabem. W trakcie terapii tyldrakizumabem i przez co najmniej 17 tygodni po zakończeniu leczenia nie należy podawać żywych szczepionek (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze Ten lek zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 (E 433) w każdej ampułko-strzykawce lub w każdym wstrzykiwaczu 100 mg i 1 mg polisorbatu 80 (E 433) w każdej ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu 200 mg, co odpowiada 0,5 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Szczepionki

Brak dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na podanie szczepionek żywych lub inaktywowanych. Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z tyldrakizumabem (patrz punkt 4.4).

Interakcje z cytochromem P450

Nie przewiduje się wpływu jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę tyldrakizumabu, ponieważ ten produkt leczniczy jest usuwany z organizmu przy udziale ogólnych procesów katabolizmu białka, bez udziału izoenzymów cytochromu P450 (CYP450), ani też nie jest eliminowany przez nerki bądź wątrobę. Tyldrakizumab nie wpływa także na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych w układzie enzymatycznym CYP450 ani w drodze mechanizmów bezpośrednich, ani pośrednich (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi lekami immunosupresyjnymi i fototerapią

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tyldrakizumabu w terapii skojarzonej z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi, ani fototerapią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 17 tygodni po leczeniu.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tyldrakizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Ilumetri w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tyldrakizumab przenika do mleka kobiecego. Dostępne wyniki badań toksykologicznych dotyczące małp Cynomolgus wskazują na występowanie nieistotnego stężenia produktu leczniczego Ilumetri w mleku matki w 28. dniu po porodzie (patrz punkt 5.3). U ludzi podczas pierwszych kilku dni po porodzie możliwe jest przeniesienie przeciwciał do organizmu noworodka z mlekiem matki. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci w tym krótkim okresie. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Ilumetri biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Ilumetri na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Ilumetri nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zakażenia górnych dróg oddechowych (12,6 %), bóle głowy (4,0 %), biegunka (1,6%), zapalenie żołądka i jelit (1,5 %), ból pleców (1,5%), nudności (1,3 %) i ból w miejscu wstrzyknięcia (1,3 %).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 1. wymieniono działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania zdefiniowaną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcji o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości reakcji.

Tabela 1. Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów	Preferowany termin	Kategoria częstości
i narządów		występowania
MedDRA
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowycha	Bardzo często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy=	Często=
waburze=żnoiłaądka=i=jelií=	wapaleni=żeołądka=i=jelií	Często=
	Biegu=nka	Często=
	Nudności=	Często=
waburze=ongióaln=ie=stan=ó w=miejsc=upodani=a	Ból=plecó==w	Często=
	Ból=w=miej=wssctruzyknięcia=	Często=

aW tym zapalenie nosogardzieli.

Bezpieczeństwo długoterminowe

Profil bezpieczeństwa tyldrakizumabu obserwowany podczas fazy długoterminowej kontynuacji badań reSURFACE 1 i reSURFACE 2 był zgodny z profilem bezpieczeństwa w tych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych bezpiecznie podawano produkt leczniczy dożylnie w dawkach sięgających do 10 mg/kg. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz niezwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC17

Mechanizm działania

Tyldrakizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/k wiążącym się specyficznie z podjednostką białkową p19 cytokiny interleukiny 23 (IL-23) bez wiązania z IL-12 i hamującym jej interakcję z receptorem IL-23.

IL-23 jest naturalnie występującą cytokiną uczestniczącą w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych. Tyldrakizumab hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin i chemokin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Do wieloośrodkowych, randomizowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, reSURFACE 1 i reSURFACE 2, włączono łącznie 1862 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z łuszczycą plackowatą, z obecnością zmian chorobowych na co najmniej 10% powierzchni skóry, z wynikiem wynoszącym co najmniej 3 punkty w skali od 0 do 5 punktów oceny ogólnej przez lekarza (ang. Physician Global Assessment, PGA) nasilenia zmian łuszczycowych (grubość płytki, rumień, łuszczenie), wynikiem co najmniej 12 punktów w skali oceny obszaru i nasilenia zmian w przebiegu łuszczycy (ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI), kwalifikujących się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego.

W ramach tych badań pacjentów losowo przydzielano do grup stosowania placebo lub tyldrakizumabu (w dawkach 200 mg i 100 mg w tygodniach 0. i 4. a następnie co 12 tygodni) przez okres maksymalnie 52 lub 64 tygodni. W ramach badania z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (reSURFACE 2) pacjentów losowo przydzielano także do grupy leczenia etanerceptem w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie raz w tygodniu przez okres maksymalnie 28 tygodni. Pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie etanerceptem (<75% obniżenie PASI w stosunku do wartości wyjściowej), zostali przestawieni na tyldrakizumab w dawce 200 mg, co 12 tygodni przez okres do 52 tygodni, natomiast pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na etanercept, zostali wycofani z badania.

Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu, którzy ukończyli obserwację prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby w ramach badania reSURFACE 1 i reSURFACE 2 z ≥50% poprawą wyniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej, mogli uczestniczyć w fazie przedłużenia tych badań prowadzonych metodą otwartej próby w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności ciągłego leczenia tyldrakizumabem. Pacjenci uczestniczący w fazie przedłużenia badań reSURFACE 1 i reSURFACE 2 kontynuowali leczenie tą samą dawką tyldrakizumabu, 100 mg lub 200 mg, którą otrzymywali odpowiednio w 64. lub 52. tygodniu. Dostępne są dane z okresu obserwacji trwającego do 6 lat.

Ogólne cechy demograficzne i charakterystyka wyjściowa uczestników badań reSURFACE 1 i reSURFACE 2 były zgodne w poszczególnych badaniach. Pacjenci byli w wieku od 18 do 82 lat, średnio 45,9 roku. Mediana wyjściowego wskaźnika PASI wynosiła od 17,7 do 18,4 punktu w grupach leczenia. Wyjściowy wynik w skali PGA wskazywał na znaczne lub ciężkie nasilenie choroby u 33,4% pacjentów. W całej ocenianej populacji w celu leczenia łuszczycy plackowatej fototerapię stosowano wcześniej u 35,8% pacjentów, konwencjonalną terapię ogólnoustrojową otrzymało 41,1% pacjentów, leczenie biologiczne stosowano u 16,7% chorych. U łącznie 15,4% ocenianych pacjentów stwierdzono wcześniej występujące łuszczycowe zapalenie stawów. Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) na początku badań wynosił średnio od 13,0 do 14,8 punktu.

W ramach badań reSURFACE 1 i reSURFACE 2 oceniano zmiany w porównaniu ze stanem początkowym w tygodniu 12. w zakresie dwóch równorzędnych głównych punktów końcowych: 1) odpowiedź PASI 75 oraz 2) wynik „0” (brak zmian) lub „1” (obecność minimalnych zmian) w skali PGA z poprawą o co najmniej 2 punkty w porównaniu ze stanem początkowym. Innymi ocenianymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 90, PASI 100, odsetek pacjentów uzyskujących wynik 0 lub 1 w skali DLQI oraz utrzymanie skuteczności leczenia do tygodnia 52/64.

Wyniki uzyskane w tygodniach 12., 28. oraz dalszych (do tygodnia 64. w badaniu reSURFACE 1 i do tygodnia 52 w badaniu reSURFACE 2) przedstawiono w tabelach 2. i 3.

Tabela 2. Zestawienie wyników odpowiedzi na leczenie w badaniach reSURFACE 1 i reSURFACE 2

	Tydzień 12. ⠲dawká⤪				Tydzień 28. ⠳dawká⤪
	200 mg	100 mg	mlaceb	obtanerce	p2t00 mg	100 mg	btanerce
reSURFACE 1
Liczba pacjentów	308	309	154	-	298	299	-
Odpowiedź PASI 75a (%)	62,3†b	63,8†b	5,8b	-	81,9c	80,4c	-
Wynik „brak zmian” lub „obecność minimalnych zmian” w skali PGA z poprawą o co najmniej 2 punkty w porównaniu ze stanem początkowyma=E┩=	59,1†b	57,9†b	7,1b	-	69,1c	66,0c	-
Odpowiedź=PASI=90=E┩=	35,4†b=	34,S†b=	O,6b=	J=	59,0c=	51,6c=	J=
Odpowiedź=PASI=100=E┩=	14,M†b=	13,9†b=	N,3b=	J=	31,5c=	23,5c=	J=
tynik =M=lub=N=w=ska=lDLiQI= E┩=	44,2†	41,5 †	5,3	-	56,7c	52,4c	-
reSURFACE 2
Liczba pacjentów	314	307	156	313	299	294	289
Odpowiedź PASI 75a (%)	65,6†‡b	61,2†‡b	5,8b	48,2b	72,6‡b	73,5‡b	53,6b
Wynik „brak zmian” lub „obecność minimalnych zmian” w skali PGA z poprawą o co najmniej 2 punkty	59,2†¥b	54,7†b	4,5b	47,6b	69,2‡b	64,6‡b	45,3b

pt

	Tydzień 12. ⠲dawká⤪				Tydzień 28. ⠳dawká⤪
	200 mg	100 mg	mlaceb	obtanerce	p2t00 mg	100 mg	btanerce
w porównaniu ze stanem początkowyma (%)
Odpowiedź=PASI=90=E┩=	36,S†‡b=	38,U†‡b=	N,3b=	21,4b=	57,7‡c=	55,5‡c= 29,4=c=
Odpowiedź=PASI=100=E┩=	11,U†‡b=	12,4†‡b=	M=	4,8b=	27,0‡c=	22,U‡c= 10,7c=
tynik =M=lub=N=w=ska=lDLiQI= E┩=	47,4†¥	40,2†	8,0	35,5	65,0‡c	54,1‡c 39,4c

pt a Równorzędny główny punkt końcowy w tygodniu 12. b W przypadkach brakujących danych przypisywano wynik „brak odpowiedzi”. c W przypadkach brakujących danych nie przypisywano wyniku. *Liczba podanych dawek dotyczy tylko grup leczonych tyldrakizumabem. n = liczba pacjentów włączonych do pełnego zbioru analizowanych danych, w przypadku których dane były dostępne, w stosownych przypadkach po przypisaniu wyniku. Wartości p (p-value) obliczano przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) ze stratyfikacją w zależności od masy ciała (≤ 90 kg lub >90 kg) i wcześniejszego stosowania leczenia biologicznego z powodu łuszczycy (tak lub nie). † p≤0,001 w porównaniu z placebo; ‡ p≤0,001 w porównaniu z etanerceptem; ¥ p≤0,05 w porównaniu z etanerceptem.

Utrzymanie odpowiedzi

Dane dotyczące utrzymania odpowiedzi w badaniach reSURFACE 1 i reSURFACE 2 zostały przedstawione w Tabeli 3. Utrzymanie i trwałość odpowiedzi PASI 90 w czasie została przedstawiona na Rycinie 1.

Tabela 3. Utrzymanie odpowiedzi na leczenie w badaniach reSURFACE 1 i reSURFACE 2

	Odpowiedź długoterminowaa,b
	200 mg		100 mg
Badanie reSURFACE 1	Tydzień 28.	Tydzień 64.	Tydzień 28.	Tydzień 64 K
Liczba pacjentów	116	114	115	112
Wynik „brak zmian” lub „obecność minimalnych zmian” w skali PGA z poprawą o co najmniej 2 punkty w porównaniu ze stanem początkowym (%)	80,2	76,3	80,9	61,6
Odpowiedź=PASI=90=E┩=	70,7=	74,6=	65,2=	58,0=
Odpowiedź=PASI=100=⠥F=	38,8=	40,4=	25,2=	32,1=
Badanie reSURFACE 2	Tydzień 28.	Tydzień 52.	Tydzień 28.	Tydzień 52 K
Liczba pacjentów	108	105	213	204
Wynik „brak zmian” lub „obecność minimalnych zmian” w skali PGA z poprawą o co najmniej 2 punkty w porównaniu ze stanem początkowym (%)	88,0	84,8	84,0	79,4
Odpowiedź=PASI=90=E┩=	75,0=	81,9=	74,2=	78,4=
Odpowiedź=PASI=100=⠥F=	34,3=	46,7=	30,2=	35,3=

a Odpowiedź długoterminowa u pacjentów odpowiadających na leczenie tyldrakizumabem (uzyskujących co najmniej odpowiedź PASI 75) w tygodniu 28. b W przypadkach brakujących danych nie przypisywano wyniku.

Rycina 1. Utrzymanie i trwałość odpowiedzi PASI 90. Odsetek pacjentów z odpowiedzią PASI 90 w okresie do tygodnia 64 (pełny zbiór danych części 3.*)

Pacjenci zrandomizowani do grupy leczenia tyldrakizumabem w dawce 100 mg lub 200 mg w części 1. badania uzyskujący odpowiedź PASI 75 w tygodniu 28. (badanie reSURFACE 1). *W przypadkach brakujących danych nie przypisywano wyniku. **Ci pacjenci zostali przeniesieni w tygodniu 28. do grupy placebo.

Spośród pacjentów, którzy ukończyli obserwację prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby, 506 (79%) w badaniu reSURFACE 1 i 730 (97%) w badaniu reSURFACE 2 przeszło do fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby. We wszystkich badaniach co najmniej 76% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź PASI 90 pod koniec okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, utrzymało odpowiedź PASI 90 w okresie kontynuacji badania, gdy leczenie tyldrakizumabem w dawce 100 mg lub 200 mg było kontynuowane przez okres 192 tygodni (Rycina 2 i Rycina 3).

Rycina 2. Odsetek pacjentów, którzy utrzymali odpowiedź PASI 90 według wizyty w fazie przedłużenia prowadzonej metodą otwartej próby w badaniu reSURFACE 1 (pełny zbiór danych, okres kontynuacji badania*)

*Wśród osób z odpowiedzią PASI 90 pod koniec okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Brak imputacji brakujących danych. Uwaga: Tydzień wizyty jest nominalny, ponieważ uczestnicy badania mieli przedział czasowy do około 12 tygodni od 64. tygodnia na rozpoczęcie kontynuacji badania

Rycina 3. Odsetek pacjentów, którzy utrzymali odpowiedź PASI 90 według wizyty w fazie przedłużenia prowadzonej metodą otwartej próby w badaniu reSURFACE 2 (pełny zbiór danych, okres kontynuacji badania*)

*Wśród osób z odpowiedzią PASI 90 pod koniec okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Brak imputacji brakujących danych.

Jakość życia/wynik na podstawie opinii pacjentów

W tygodniu 12. we wszystkich badaniach stosowanie tyldrakizumabu wiązało się ze statystycznie istotną poprawą wyniku oceny jakości życia związanej ze zdrowiem w ocenie w skali DLQI (tabela 2). Poprawa utrzymała się w czasie w tygodniu 52., u 63,7% (100 mg) i 73,3% (200 mg) pacjentów w badaniu reSURFACE 1 oraz u 68,8% (100 mg) i 72,4% (200 mg) pacjentów w badaniu reSURFACE 2, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 w tygodniu 28., uzyskując wynik w skali DLQI 0 lub 1.

Łuszczyca plackowata skóry głowy

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyldrakizumabu u 231 pacjentów z łuszczycą plackowatą skóry głowy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowaną jako wynik zmodyfikowanej (mod) ogólnej oceny przeprowadzonej przez badacza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA) z 2011 r. ≥3, wynik wskaźnika nasilenia łuszczycy skóry głowy (ang. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥12 i zajęcie ≥30% powierzchni skóry głowy (ang. Scalp Surface Area, SSA) w punkcie początkowym. Leczenie tyldrakizumabem w porównaniu z placebo w tygodniu 16 wykazało statystycznie istotną poprawę w obu punktach końcowych: zarówno w odpowiedzi IGA mod z 2011 r. wynoszącej 0 lub 1 wyłącznie w zakresie skóry głowy (49% w porównaniu z 7%), jak i w odpowiedzi PSSI 90 (56% w porównaniu z 4%). To działanie utrzymywało się u pacjentów leczonych tyldrakizumabem, którzy kontynuowali leczenie do tygodnia 52.

Łuszczyca paznokci

W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyldrakizumabu u 99 osób dorosłych z łuszczycą paznokci o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, definiowanym jako wartość zmodyfikowanego wskaźnika nasilenia łuszczycy paznokci (ang. modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) wynosząca ≥20 i co najmniej 50% uszkodzenia paznokci. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy przyjmującej tyldrakizumab w dawce 100 mg w tygodniu 0., tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni albo do grupy przyjmującej placebo przez okres do 28 tygodni. Wykazano statystycznie istotną korzyść z leczenia tyldrakizumabem u pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (Tabela 4).

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 28

Punkt końcowy=	Tyldrakizum 100 mg co 12 íygodni= N=51=	ab mlaceb= o N=4U=	Różnica odpowiedzi = (95% CI)
mNAPSI 75, n (%)=	13 (25,5)a=	2 (4,2Fa=	22,0% (7,97, 36,06)b=
Średnia zmiana w=wyniku mkAmpf dla⁷szysíkich pa=z	J21,8= nokci	J7,7=	J14,1 (J19,86, J8,42)c

aImputacja braku odpowiedzi na leczenie w przypadku brakujących danych. bRóżnicę odpowiedzi i przedział ufności obliczono metodą Miettinena-Nurminena, stratyfikowaną według masy ciała i wcześniejszej ekspozycji na leki anty-TNF. cModel MMRM obejmował efekty stałe leczenia, wizyty, leczenie zastosowane w trakcie wizyt, wcześniejsze stosowanie inhibitorów TNF-alfa, przedział masy ciała oraz wcześniejszą ekspozycja na leki anty-TNF.

Immunogenność

W analizie zbiorczej danych z badań fazy 2b i fazy 3 u 7,3% pacjentów leczonych tyldrakizumabem powstały przeciwciała przeciw tyldrakizumabowi do tygodnia 64. Spośród pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciw tyldrakizumabowi, u 38% (22/57 pacjentów) stwierdzono przeciwciała neutralizujące. Stanowi to 2,8% wszystkich pacjentów otrzymujących tyldrakizumab.

W analizie zbiorczej danych z badań fazy 3 u 8,3% pacjentów leczonych tyldrakizumabem powstały przeciwciała przeciw tyldrakizumabowi do 420 tygodni leczenia. Spośród pacjentów leczonych tyldrakizumabem, u których powstały przeciwciała przeciw tyldrakizumabowi, u 35% (36/102 pacjentów) stwierdzono przeciwciała, które zostały sklasyfikowane jako neutralizujące. Stanowi to 2,9% wszystkich pacjentów otrzymujących tyldrakizumab.

Pojawianie się przeciwciał neutralizujących przeciwko tyldrakizumabowi wpływało na niższe stężenie tyldrakizumabu w surowicy.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ilumetri w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łuszczycy plackowatej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Tyldrakizumab w postaci do podawania podskórnego cechuje się bezwzględną dostępnością biologiczną w zakresie od 73% (90% CI: 46% - 115%, 200 mg dla podania podskórnego w porównaniu z 3 mg/kg dla podania dożylnego) do 80% (90% CI: 62% - 103%, 50 mg dla podania podskórnego w porównaniu z 0,5 mg/kg dla podania dożylnego) u zdrowych uczestników w wyniku porównania stosowania pojedynczej dawki w badaniu krzyżowym. Maksymalne stężenie zostało osiągnięte 6,2 dnia po wstrzyknięciu. Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazała o 31% większą dostępność biologiczną wśród zdrowych osób w porównaniu z pacjentami.

W stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg tyldrakizumabu chorym na łuszczycę plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wartości (% współczynnik zmienności [%CV]) AUC 0-τ i Cmax wynosiły odpowiednio 305 μg/dobę/ml (41%) i 8,1 μg/ml (34%), podczas gdy po podaniu 200 mg wyniosły 612 μg/dobę/ml (40%) i 16,3 μg/ml (33%)

Dystrybucja

Tyldrakizumab ulega ograniczonej dystrybucji pozanaczyniowej. Wartości objętości dystrybucji (ang. volume of distribution, Vd) mieszczą się w zakresie od 76,9 do 106 ml/kg.

Metabolizm

Tyldrakizumab jest katabolizowany do aminokwasów składowych, w ogólnym procesie degradacji białka. Szlaki metaboliczne małych cząsteczek (np. enzymy CYP450, glukuronylotransferazy) nie biorą udziału w jego usuwaniu.

Eliminacja

U chorych na łuszczycę plackowatą wartości klirensu mieszczą się w zakresie od 2,04 do 2,52 ml/dobę/kg, a okres półtrwania wynosił 23,4 dnia (23% CV).

Liniowość lub nieliniowość

U chorych na łuszczycę plackowatą parametry farmakokinetyczne tyldrakizumabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 50 mg do 400 mg po podaniu podskórnym, przy klirensie niezależnym od dawki.

W przypadku schematu dawkowania obejmującym podanie produktu leczniczego w tygodniach 0. i 4., a następnie co 12 tygodni, stan stacjonarny osiągany jest po 16 tygodniach z 1,1- krotną kumulacją przy ekspozycji w okresie pomiędzy tygodniami 1. i 12, niezależnie od dawki.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji wskazała, że wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na klirens tyldrakizumabu u osób dorosłych z łuszczycą plackowatą. Po podawaniu tyldrakizumabu w dawce 100 mg lub 200 mg osobom w wieku 65 lat lub starszym (odpowiednio n=81 i n=82) jego klirens był podobny do klirensu u osób w wieku poniżej 65 lat (n=884).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę tyldrakizumabu. Tyldrakizumab jest katabolizowany do składowych aminokwasów w ogólnym procesie degradacji białka i nie jest eliminowany przez nerki bądź wątrobę.

Masa ciała

Modelowanie farmakokinetyki populacyjnej wskazało, iż ekspozycja zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Przewidziano, iż średnia geometryczna ekspozycji (AUC 0-τ podczas stanu stacjonarnego) wśród dorosłych pacjentów o masie ciała >90 kg po podaniu 100 mg lub 200 mg dawki podawanej podskórnie będzie około 30% mniejsza niż u dorosłych pacjentów o masie ciała ≤90 kg (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi lekami

Wyniki badań przeprowadzonych u chorych na łuszczycę plackowatą, dotyczących interakcji między lekami, sugerują, że tyldrakizumab nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. W związku z tym, tyldrakizumab nie wpływa na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, metabolizowanych z udziałem układu enzymatycznego CYP (patrz punkt 4.5).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących działania mutagennego i rakotwórczego tyldrakizumabu. W badaniach na modelach nowotworów u myszy wykazano, że wybiórcze hamowanie IL-23p19 nie zwiększa ryzyka rakotwórczości.

U małp Cynomolgus odnotowano nieistotny poziom przenikania produktu leczniczego do mleka samic. W miesiąc po porodzie stosunek zawartości leku w mleku do zawartości leku w surowicy wynosił ≤ 0,002. Wykazano przenikanie tyldrakizumabu przez barierę łożyskową. Po wielokrotnym podaniu leku ciężarnym małpom Cynomolgus stężenia leku w surowicy krwi płodów były wymierne, jednak w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazano żadnych działań niepożądanych.

U małp Cynomolgus nie obserwowano wpływu na parametry płodności, takie jak narządy rozrodcze, długość cyklu miesiączkowego, i (lub) stężenie hormonów u samców ani samic, którym podawano tyldrakizumab w dawkach powodujących ekspozycję ponad 100-krotnie większą niż ekspozycja u ludzi, po stosowaniu zalecanej dawki klinicznej na podstawie AUC.

W badaniach na małpach dotyczących toksycznego wpływu na rozwój przed i pourodzeniowy nie obserwowano większej liczby poronień przy ekspozycji do 85 razy większej niż ekspozycja u ludzi, podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce. Nie odnotowano szkodliwego działania u noworodków przy ekspozycji u samic, osiągającej 9-krotność ekspozycji u ludzi podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce. Dwa zgony noworodków małpich podczas podawania tyldrakizumabu samicom w dawkach powodujących ekspozycję 85 razy większą niż ekspozycja u ludzi podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce, przypisano możliwemu zakażeniu wirusowemu, którego związek z leczeniem uznano za niepewny. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 ˚C – 8 ˚C). Nie zamrażać. Nieotwarta strzykawka lub wstrzykiwacz mogą zostać wyjęte z lodówki i być przechowywane w temperaturze do 25 ˚C przez jeden okres do 30 dni. Po wyjęciu z lodówki i przechowywaniu w tych warunkach, należy je wyrzucić po 30 dniach lub przed upływem daty ważności podanej na opakowaniu, w zależności, od tego, które ze zdarzeń nastąpi wcześniej. Na pudełku tekturowym znajduje się wolne pole, służące do zapisania daty wyjęcia z lodówki. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie wstrząsać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu w ampułko-strzykawce ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o przekroju 29G x ½” z nasadką i sztywną osłoną igły z polipropylenu z fluropolimerową powłoką, z zatyczką tłoka stanowiącą bierny mechanizm zabezpieczający.

Wielkość opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułko-strzykawkę lub 2 ampułko-strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o przekroju 27G x ½” z nasadką i sztywną osłoną igły z polipropylenu z fluoropolimerową powłoką, z zatyczką tłoka stanowiącą bierny mechanizm zabezpieczający.

Wielkość opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułko-strzykawkę.

Ilumetri 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Napełniona strzykawka o pojemności 1 ml, składająca się z cylindra strzykawki ze szkła typu I, z dołączoną igłą oraz ze sztywną osłoną igły i z jałową zatyczką tłoka, gotową do użycia.

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 wstrzykiwacz.

Ilumetri 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Napełniona strzykawka o pojemności 2 ml, składająca się z cylindra strzykawki ze szkła typu I, z dołączoną igłą oraz ze sztywną osłoną igły i z jałową zatyczką tłoka, gotową do użycia.

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 wstrzykiwacz.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Ilumetri jest jałowym roztworem do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu. Strzykawki i wstrzykiwacze przeznaczone są do wyłącznie jednorazowego użycia.

Strzykawki ani wstrzykiwacza nie należy wstrząsać ani zamrażać. Strzykawkę 100 mg i 200 mg oraz wstrzykiwacz 100 mg należy wyjąć z lodówki 30 minut przed wykonaniem wstrzyknięcia, aby jej(jego) temperatura zrównała się z temperaturą pokojową (maksymalnie 25 ˚C). Wstrzykiwacz 200 mg należy wyjąć z lodówki 45 minut przed wykonaniem wstrzyknięcia, aby jego temperatura zrównała się z temperaturą pokojową (maksymalnie 25 ˚C).

Przed użyciem zaleca się wzrokowe sprawdzenie strzykawki lub wstrzykiwacza. Może być obecny mały pęcherzyk powietrza: jest to normalne. Nie należy stosować produktu leczniczego, jeżeli płyn zawiera dobrze widoczne cząstki, jest mętny lub ma wyraźnie brązową barwę.

Należy dokładnie przestrzegać instrukcji używania zamieszczonej w ulotce dla pacjenta.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Almirall, S.A. Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

Hiszpania

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1323/001 EU/1/18/1323/002 EU/1/18/1323/003 EU/1/18/1323/004 EU/1/18/1323/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 września 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 lipca 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.