Ilumira

1 ml roztworu zawiera 37 GBq lutetu chlorku (177Lu) w czasie kalibracji (CAL), co odpowiada maksymalnie 9 mikrogramom lutetu (177Lu) (w postaci chlorku).

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera od 0,05 ml do 1,2 ml, co odpowiada aktywności od 1,8 do 44,4 GBq w czasie CAL.

Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 0,05 ml do 6,6 ml, co odpowiada aktywności od 1,8 do 244,2 GBq w czasie CAL.

CAL zdefiniowano jako wtorek następujący po zakończeniu syntezy o godz. 19:00 czasu środkowoeuropejskiego (CET). Minimalna aktywność właściwa wynosi 3 000 GBq/mg w czasie CAL.

Aktywność w dacie i godzinie zamówionej przez klienta, wskazanej jako ART (czas odniesienia aktywności), jest określana na podstawie czasu, jaki upłynął od CAL, oraz okresu półtrwania lutetu (177Lu).

Okres półtrwania lutetu (177Lu) wynosi 6,7 dnia. Lutet (177Lu) rozpada się poprzez emisję β− do stabilnego hafnu (177Hf), przy czym najbardziej obfita emisja β− (79,3%) ma maksymalną energię 497 keV. Ponadto emitowane jest promieniowanie gamma o niskiej energii, na przykład 113 keV (6,2%) oraz 208 keV (11%).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy Ilumira jest prekursorem radiofarmaceutyku i z tego względu nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów. Przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w celu radioznakowania produktów leczniczych (molekuł nośnikowych), specjalnie opracowanych i dopuszczonych do stosowania w celu znakowania lutetu chlorkiem (177Lu).

Produkt leczniczy Ilumira może być stosowany wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w zakresie radioznakowania in vitro.

Dawkowanie

Ilość produktu leczniczego Ilumira niezbędnego do radioznakowania oraz dawka produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) podawanego następnie pacjentowi zależą od rodzaju przeznaczonego do radioznakowania produktu leczniczego oraz zamierzonego sposobu jego użycia. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dzieci i młodzież Szczegółowe informacje na temat stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u dzieci i młodzieży dostępne są w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ilumira przeznaczony jest do radioznakowania in vitro produktów leczniczych, które są następnie podawane pacjentom określoną drogą podania.

Produktu leczniczego Ilumira nie należy podawać bezpośrednio pacjentowi.

Instrukcja dotycząca przygotowania roztworu prekursora radiofarmaceutyku przed podaniem, patrz punkt 12.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona lub podejrzewana ciąża, lub brak wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.6).

Informacje na temat przeciwwskazań do stosowania poszczególnych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Ilumira dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Indywidualne uzasadnienie korzyści do ryzyka

W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione możliwą korzyścią. Podawana aktywność powinna być w każdym przypadku tak mała jak to możliwe do uzyskania wymaganego efektu terapeutycznego.

Produkt leczniczy Ilumira nie jest przeznaczony do bezpośredniego podania pacjentowi, lecz powinien być używany do celów radioznakowania molekuł nośnikowych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty.

Zaburzenia czynności nerek i hematologiczne

W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnych pomiarów dozymetrycznych promieniowania dla poszczególnych narządów, które mogą nie być docelowymi narządami poddawanymi leczeniu.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa Przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych izotopem lutetu (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, rozważając stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z możliwymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza ekspozycja na chemioterapeutyki (takie jak produkty alkilujące).

Mielosupresja Niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia i rzadziej neutropenia mogą wystąpić podczas terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca, ale w niektórych przypadkach pacjenci wymagali transfuzji krwi i płytek krwi. U niektórych pacjentów może to dotyczyć więcej niż jednej linii komórek i opisywano pancytopenię wymagającą przerwania leczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać morfologię krwi i monitorować ją regularnie podczas leczenia.

Napromienianie nerek Radioznakowane analogi somatostatyny są usuwane przez nerki. Nefropatię spowodowaną promieniowaniem zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny w leczeniu guzów neuroendokrynnych z użyciem innych radioizotopów. Czynność nerek, w tym wielkość filtracji kłębuszkowej (GFR), należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia oraz należy rozważyć zastosowanie ochrony nerek, zgodnie z wytycznymi klinicznymi produktu leczniczego znakowanego radionuklidem.

Hepatotoksyczność

Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w piśmiennictwie zgłoszono przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z przerzutami do wątroby poddawanych celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu) stosowanej w leczeniu guzów neuroendokrynnych. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiły ww. reakcje, konieczne może być zmniejszenie dawki.

Zespoły uwalniania hormonów

Odnotowano przypadki przełomu rakowiakowego i innych zespołów związanych z uwalnianiem hormonów z guzów neuroendokrynnych hormonalnie czynnych po zastosowaniu celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu), co może być związane z napromienianiem komórek guza. Zgłoszone działania niepożądane obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy i biegunkę związane z niedociśnieniem. W niektórych przypadkach (np. u pacjentów z niedostateczną farmakologiczną kontrolą objawów) należy rozważyć obserwację pacjentów podczas dobowej hospitalizacji. W przypadku przełomów hormonalnych leczenie może obejmować: podanie dożylne dużej dawki analogów somatostatyny, podanie dożylne płynów, podanie kortykosteroidów i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów, u których występuje biegunka i (lub) wymioty.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza (TLS) zgłoszono po terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Pacjenci z niewydolnością nerek w wywiadzie oraz z nowotworem o dużej masie mogą być narażeni na większe ryzyko i powinni być leczeni przy zachowaniu większej ostrożności. Czynność nerek, a także równowagę elektrolitową należy ocenić podczas wizyty wstępnej oraz w trakcie leczenia.

Wynaczynienie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wynaczynienia ligandów znakowanych lutetem (177Lu). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) oraz niezwłocznie poinformować o tym lekarza medycyny nuklearnej oraz radiofarmaceutę. Postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi protokołami.

Ochrona radiologiczna

Oszacowanie emisji z punktów źródłowych pokazuje, że średnia moc dawki 20 godzin po podaniu dawki 7,4 GBq produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) (radioaktywność resztkowa 1,5 GBq), na jaką narażona jest osoba znajdująca się w odległości 1 metra od środka ciała pacjenta o promieniu brzusznym wynoszącym 1,5 cm, to 3,5 µSv/godzinę. Dwukrotne zwiększenie odległości od pacjenta do 2 metrów zmniejsza moc dawki 4-krotnie, do wartości 0,9 µSv/godzinę. Ta sama dawka u pacjenta z promieniem brzusznym wynoszącym 25 cm daje moc dawki rzędu 2,6 µSv/godzinę przy odległości 1 m. Próg uznany ogólnie za dopuszczalny do wypisania ze szpitala leczonego pacjenta wynosi 20 µSv/godzinę. W większości krajów limit ekspozycji dla personelu szpitala ustalono na tym samym poziomie jak dla ogółu społeczeństwa i wynosi on 1 mSv/rok. Przy założeniu średniej mocy dawki na poziomie 3,5 µSv/godzinę pozwoliłoby to personelowi szpitala pracować około 300 godzin/rok w bliskim otoczeniu pacjentów leczonych produktami leczniczymi znakowanymi lutetem (177Lu) (radiofarmaceutykami), bez stosowania środków ochrony indywidualnej przeciw promieniowaniu. Naturalnie oczekuje się, że personel zakładu medycyny nuklearnej będzie stosował standardowe środki ochrony radiologicznej.

Wszelkie inne osoby przebywające w bliskim otoczeniu leczonego pacjenta należy poinformować o możliwych metodach zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie emitowane przez pacjenta.

Szczególne ostrzeżenia

Informacje o specjalnych ostrzeżeniach i szczególnych środkach ostrożności dotyczących stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje na temat środków ostrożności dla krewnych, opiekunów oraz personelu szpitala zamieszczono w punkcie 6.6.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji lutetu chlorku (177Lu) z innymi produktami leczniczymi.

Informacje dotyczące interakcji w związku z użyciem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Kobiety w wieku rozrodczym

W przypadku zamiaru podania radiofarmaceutyków kobiecie w wieku rozrodczym konieczne jest ustalenie, czy nie jest ona w ciąży. Jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka w przewidywanym terminie, należy uznać, że jest ona w ciąży do chwili, gdy ciąża nie zostanie wykluczona. W razie wątpliwości dotyczących możliwej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne itp.) należy zaproponować pacjentce alternatywne metody terapii, bez użycia promieniowania jonizującego (jeśli takie istnieją). Ciążę należy wykluczyć za pomocą odpowiedniego, zatwierdzonego testu przed podaniem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

Ciąża

Ze względu na zagrożenie dla płodu związane z ekspozycją na promieniowanie jonizujące stosowanie produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia ciąży, lub jeśli ciąży nie wykluczono (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć ewentualne odroczenie podania radionuklidu do chwili zakończenia karmienia piersią oraz wybór najkorzystniejszego preparatu radiofarmaceutycznego pod względem przenikania aktywności do mleka. Jeśli podanie produktu leczniczego uznano za konieczne, należy zaprzestać karmienia piersią i odrzucić cały ściągnięty pokarm.

Płodność

Nie badano wpływu lutetu chlorku (177Lu) na płodność samców i samic u zwierząt. Można by wykazać niskie narażenie męskich i żeńskich narządów płciowych. Nie można wykluczyć, że produkty lecznicze znakowane lutetem (177Lu) prowadzą do szkodliwego wpływu na reprodukcję, w tym na uszkodzenia w procesie spermatogenezy w męskich jądrach lub na uszkodzenia genetyczne w męskich jądrach lub żeńskich jajnikach.

Dalsze informacje dotyczące płodności oraz stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u kobiet w wieku rozrodczym, w okresie ciąży i karmienia piersią przedstawiono w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje dotyczące wpływu produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane występujące w wyniku podania znakowanego lutetem (177Lu) produktu leczniczego przygotowanego w drodze radioznakowania produktem leczniczym Ilumira są zależne od zastosowanego produktu leczniczego. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Narażenie na promieniowanie jonizujące jest powiązane z ryzykiem wywołania chorób nowotworowych i wad wrodzonych. Dawka promieniowania pochłonięta w wyniku terapeutycznej ekspozycji może prowadzić do zwiększonej zachorowalności na choroby nowotworowe i do zwiększenia występowania mutacji. W każdym przypadku należy ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego, czyli czy zagrożenie wynikające z napromieniowania jest mniejsze niż ryzyko wynikające z samej choroby.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podzielono na grupy zgodnie z częstościami wg konwencji MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Oporna na leczenie cytopenia z dysplazją wieloliniową (zespołem mielodysplastycz	Ostra białaczka szpikowa (patrz punkt 4.4)

		nym) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Małopłytkowość Białaczka Limfopenia	Neutropenia	Pancytopenia
Zaburzenia endokrynologiczne			Przełom rakowiakowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zespół rozpadu guza
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty		Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie

Opis wybranych działań niepożądanych

Suchość w jamie ustnej Przemijającą suchość w jamie ustnej zgłaszano wśród pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących znakowane lutetem (177Lu) produkty lecznicze ukierunkowane na PSMA.

Łysienie Wśród pacjentów otrzymujących celowaną terapię radioizotopową opartą na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych obserwowano łysienie, opisywane jako łagodne i przemijające.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Obecność wolnego lutetu chlorku (177Lu) w organizmie w wyniku nieumyślnego podania produktu leczniczego Ilumira prowadzi do nasilonego działania toksycznego na szpik kostny i uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego w przypadku nieumyślnego podania produktu leczniczego Ilumira radiotoksyczność w organizmie pacjenta musi zostać zmniejszona przez natychmiastowe podanie (tj. w ciągu 1 godz.) substancji chelatujących, takich jak sole wapniowo sodowe CaDTPA lub CaEDTA, w celu przyspieszenia eliminacji radionuklidu z organizmu.

Placówki medyczne stosujące produkt leczniczy Ilumira do znakowania molekuł nośnikowych dla celów terapeutycznych muszą dysponować następującymi substancjami:

• Ca-DTPA (dietylenodiaminooctan trisodu wapnia) lub
• Ca-EDTA (etylenodiaminooctan disodu wapnia).

Powyższe produkty chelatujące eliminują radiotoksyczność lutetu (177Lu) poprzez wymianę jonów wapnia w kompleksie na jony lutetu (177Lu). Dzięki zdolności do tworzenia rozpuszczalnych w wodzie kompleksów z ligandami chelatującymi (DTPA, EDTA) kompleksy lutetu (177Lu) są szybko usuwane przez nerki.

Jeden gram substancji chelatującej należy podać w postaci powolnego, trwającego 3-4 minuty dożylnego wstrzyknięcia lub wlewu (1 g na 100-250 ml roztworu glukozy lub 9 mg/ml [0,9%] roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań).

Skuteczność chelatowania jest największa bezpośrednio po podaniu lub w ciągu jednej godziny od podania, kiedy radionuklid ciągle jeszcze krąży lub dostępny jest w płynach tkankowych i osoczu. Nawet po upływie więcej niż 1 godziny od ekspozycji nie należy rezygnować z podania czynnika chelatującego, który jednak będzie miał ograniczoną skuteczność. Dożylne podawanie znakowanego produktu leczniczego nie powinno trwać dłużej niż 2 godziny.

Należy zawsze monitorować parametry krwi pacjenta i natychmiast podjąć stosowne działania w przypadku wystąpienia objawów radiotoksyczności.

Toksyczność wolnego lutetu (177Lu) z powodu jego uwalniania się in vivo ze znakowanej biomolekuły do organizmu w trakcie terapii może zostać zmniejszona poprzez podanie czynników chelatujących.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, inne terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, kod ATC: V10X

Właściwości farmakodynamiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie lutetu chlorkiem (177Lu) przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Lutet (177Lu) emituje cząstki beta (β−) o umiarkowanej maksymalnej energii (0.498 MeV) przy maksymalnej penetracji tkanki na głębokość około 2 mm. Lutet (177Lu) emituje również niskoenergetyczne promieniowanie gamma, które umożliwia scyntygrafię, badania biodystrybucji i dozymetrii z użyciem tych samych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

5.2 Farmakokinetyka

produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Ilumira przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dystrybucja po nieumyślnym dożylnym podaniu lutetu chlorku (177Lu)

Dane z eksperymentów na myszach, szczurach i królikach wskazują, że ponad połowa lutetu (177Lu) dostającego się do krążenia ogólnoustrojowego odkłada się w szkielecie, a tylko niewielkie ilości trafiają do wątroby i nerek. Lutet (177Lu) ma biologiczny okres półtrwania od 10 do 40 dni w tkankach miękkich myszy i szczurów, ale ma bardzo długi biologiczny okres półtrwania w szkielecie. Jednak te długie wartości okresu półtrwania w szkielecie nie mają znaczenia dla lutetu chlorku (177Lu) n.c.a., ponieważ ulega on całkowitemu rozpadowi z okresem półtrwania wynoszącym 6,7 dnia po podaniu, co zapobiega jakiejkolwiek akumulacji w czasie. Po dożylnym wstrzyknięciu lutetu chlorku (177Lu), lutet (177Lu) jest głównie, ale powoli wydalany z moczem. Obserwuje się również pewną eliminację z kałem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości toksykologiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie lutetu chlorkiem (177Lu) przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Toksyczność nieradioaktywnego lutetu chlorku była przedmiotem badań na różnych ssakach i z wykorzystaniem różnych dróg podania. Po podaniu dootrzewnowym wartość LD50 u myszy wyniosła około 315 mg/kg. U kotów nie obserwowano żadnego wpływu farmakologicznego na czynność układu oddechowego i układu krążenia w przypadku dożylnego podania dawki kumulacyjnej wynoszącej do 10 mg/kg. Wysoka dawka 10 GBq lutetu chlorku (177Lu) zawiera 2,4 µg lutetu, co odpowiada dawce u człowieka wynoszącej 0,034 µg/kg. Ta dawka jest o około 7 rzędów wielkości niższa od wartości LD50 po podaniu dootrzewnowym u myszy i o ponad 5 rzędów wielkości niższa od poziomu NOEL obserwowanego u kotów. Dlatego można wykluczyć toksyczność jonów lutetu (177Lu) w produktach leczniczych znakowanych produktem Ilumira.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas solny rozcieńczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Radioznakowanie produktów leczniczych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty, lutetu chlorkiem (177Lu) jest bardzo czułe na obecność śladowych zanieczyszczeń metalami.

Stąd bardzo ważne jest, aby wszelkie naczynia szklane, igły do strzykawek itp., używane do sporządzania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu), zostały uprzednio dokładnie wyczyszczone w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia takich śladowych zanieczyszczeń metalami. W celu zminimalizowania śladowych zanieczyszczeń metalami należy używać tylko igieł odpornych na rozcieńczone kwasy (np. innych niż metalowe).

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz produktów leczniczych przeznaczonych do znakowania, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

10 dni od daty produkcji.

Okres ważności po pierwszym otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda pobrania produktu leczniczego z fiolki lub wstrzyknięcia innej substancji do fiolki nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produktu należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby uniknąć niepotrzebnej ekspozycji na promieniowanie.

Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać zgodnie z obowiązującymi w danym kraju przepisami dotyczącymi ochrony radiologicznej oraz materiałów promieniotwórczych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta fiolka ze szkła typu I o pojemności 2 ml lub 10 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej powlekanej fluoropolimerem, zamknięta aluminiowym kapslem.

Fiolki umieszczane są w ołowianym pojemniku zapewniającym osłonę ochronną, a następnie pakowane w zewnętrzny karton.

Wielkość opakowania:

Fiolka 2 ml: Fiolki: 1,2,3 lub 4 Fiolka 10 ml: Fiolki: 1,2,3 lub 4

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostępne w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Ilumira nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów.

Ostrzeżenie ogólne

Preparaty radiofarmaceutyczne mogą być odbierane, przygotowywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w odpowiednich warunkach klinicznych. Odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie preparatów radiofarmaceutycznych regulują rozporządzenia i (lub) odpowiednie pozwolenia wydawane przez właściwe organy.

Przygotowanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się w sposób odpowiadający zarówno wymaganiom ochrony radiologicznej, jak i tym dotyczącym jakości produktów farmaceutycznych. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki.

Instrukcja dotycząca doraźnego sporządzenia roztworu prekursora radiofarmaceutyku przed podaniem, patrz punkt 12.

Jeżeli w dowolnym momencie sporządzania roztworu prekursora radiofarmaceutyku dojdzie do uszkodzenia pojemnika, nie należy stosować produktu.

Roztwór prekursora radiofarmaceutyku należy podawać w sposób minimalizujący ryzyko jego zanieczyszczenia oraz narażenia operatorów na promieniowanie. Należy obowiązkowo stosować odpowiednią osłonę.

Wskaźniki dawki powierzchniowej oraz dawka skumulowana zależą od wielu czynników. Pomiary wykonywane w placówce oraz podczas pracy mają krytyczne znaczenie i należy je wykonywać w celu dokładnego określenia i poinformowania o ogólnej dawce promieniowania przyjętego przez personel. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny ograniczył czas bliskiego kontaktu z pacjentami, którym wstrzyknięto radiofarmaceutyki znakowane lutetem (177Lu). Do monitorowania pacjentów zaleca się stosowanie systemu monitorów telewizyjnych. Biorąc pod uwagę okres półtrwania lutetu (177Lu), jest to szczególnie zalecane dla uniknięcia skażenia wewnętrznego. Z tego względu w przypadku każdego bezpośredniego kontaktu z radiofarmaceutykiem (fiolką i strzykawką) i pacjentem obowiązkowe jest stosowanie rękawic ochronnych (lateksowych lub nitrylowych) wysokiej jakości. Nie ma konkretnych zaleceń w celu zminimalizowania narażenia na promieniowanie w wyniku wielokrotnego narażenia poza ścisłym przestrzeganiem powyższych zasad.

Podawanie radiofarmaceutyków stwarza ryzyko dla innych osób związane z zewnętrznym promieniowaniem lub skażeniem spowodowanym rozlaniem moczu, wymiocin itp. W związku z tym należy zastosować środki ochrony radiologicznej zgodne z krajowymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SHINE Europe B.V. Jan Salwaweg 1, 4e verdieping 9641LL Veendam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2018/001 EU/1/26/2018/002 EU/1/26/2018/003 EU/1/26/2018/004 EU/1/26/2018/005 EU/1/26/2018/006 EU/1/26/2018/007 EU/1/26/2018/008

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. DOZYMETRIA

Dawka promieniowania pochłonięta przez poszczególne narządy w wyniku dożylnego podania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) zależy od typu cząsteczki poddanej radioznakowaniu.

Informacje dotyczące dozymetrii radiacyjnej każdego produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) po podaniu produktu leczniczego radioznakowanego są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Poniższe tabele dozymetryczne umożliwiają ocenę udziału niezwiązanego lutetu (177Lu) w dawce promieniowania przyjętej po podaniu produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) lub w wyniku przypadkowego dożylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Ilumira.

Obliczenia dawki (pochłonięte dawki znormalizowane dla narządów docelowych [mGy/MBq] oraz znormalizowane dawki skuteczne (efektywne) [mSv/MBq]) wykonano metodą wartości S (S-value) wg Medical Internal Radiation Dose (MIRD) dla każdego narządu po podaniu 1 000 MBq. Poniżej przedstawiono dawkowanie leków na podstawie czynności narządów dla modelu dorosłego mężczyzny i kobiety, a także dla modeli mężczyzny i kobiety w wieku 15 lat, 10 lat, 5 lat, 1 roku oraz noworodka.

Wyniki wskazują nerki i wątrobę jako istotne narządy docelowe dla biodystrybucji lutetu chlorku (177Lu), a czerwony szpik kostny jako narząd ograniczający dawkę.

Tabela 2 Szacowane znormalizowane pochłonięte dawki narządowe [mGy/MBq] oraz znormalizowana dawka skuteczna (efektywna) [mSv/MBq] dla 177LuCl3 w modelach męskich, obliczone metodą wartości S (S-value) wg Medical Internal Radiation Dose (MIRD)

Narząd docelowy	Osoby dorosłe	15 lat	10 lat	5 lat	1 rok	noworodek
Tkanka tłuszczowa	1,80E-03	2,12E-03	3,16E-03	5,35E-03	9,06E-03	2,30E-02
Nadnercza	2,26E-02	2,43E-02	4,21E-02	7,00E-02	1,30E-01	3,58E-01
Pęcherzykowo śródmiąższowy	2,48E-02	2,89E-02	5,06E-02	8,39E-02	1,61E-01	4,73E-01
Komórki wydzielnicze oskrzelików	1,93E-02	1,69E-02	3,03E-02	5,03E-02	1,08E-01	2,96E-01
Mózg	4,50E-03	5,59E-03	8,23E-03	1,32E-02	1,98E-02	5,58E-02
Pierś	2,27E-03	3,26E-03	4,87E-03	8,83E-03	1,24E-02	4,06E-02
Komórki podstawne oskrzeli	2,53E-02	1,57E-02	2,78E-02	4,64E-02	1,00E-01	2,65E-01
Komórki wydzielnicze oskrzeli	2,50E-02	1,57E-02	2,78E-02	4,64E-02	1,00E-01	2,65E-01
Komórki śródkostne	8,08E-02	3,93E-02	8,91E-02	2,41E-01	6,76E-01	6,44E-01
Komórki podstawne ET1*	3,85E-03	5,47E-03	1,90E-03	4,62E-03	6,45E-03	1,68E-02
Komórki podstawne ET2**	3,38E-03	1,88E-02	7,96E-03	1,26E-02	1,76E-02	3,72E-02
Soczewka oka	2,00E-03	1,82E-03	2,40E-03	3,27E-03	3,77E-03	8,73E-03
Ściana pęcherzyka żółciowego	1,67E-02	1,03E-02	1,57E-02	2,34E-02	3,96E-02	8,41E-02
Ściana serca	1,77E-02	1,85E-02	3,31E-02	5,45E-02	9,83E-02	2,87E-01
Nerki	1,03E-01	1,32E-01	2,40E-01	4,06E-01	8,53E-01	2,50E+00
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy lewej	1,19E-02	1,50E-02	2,46E-02	4,08E-02	7,09E-02	2,07E-01
Wątroba	1,74E-01	2,25E-01	4,01E-01	6,78E-01	1,36E+00	3,57E+00
Węzły chłonne pozaklatkowe	1,99E-03	5,93E-03	7,33E-03	1,08E-02	1,39E-02	4,04E-02
Węzły chłonne układowe	5,04E-03	3,59E-03	4,98E-03	8,42E-03	1,36E-02	3,36E-02
Węzły chłonne klatki piersiowej	4,70E-03	5,46E-03	8,95E-03	1,56E-02	2,45E-02	5,42E-02
Mięśnie	5,23E-03	6,82E-03	1,22E-02	2,16E-02	4,78E-02	9,72E-02
Błona śluzowa jamy ustnej	3,32E-03	6,89E-03	8,66E-03	1,50E-02	1,62E-02	4,94E-02
Przełyk	8,72E-03	8,94E-03	1,42E-02	2,30E-02	3,17E-02	1,15E-01
Jajniki	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.
Przysadka mózgowa	3,06E-03	5,35E-03	6,41E-03	1,01E-02	2,16E-02	4,50E-02
Trzustka	1,02E-02	1,50E-02	2,57E-02	4,12E-02	6,95E-02	2,04E-01
Gruczoł krokowy	2,15E-03	2,64E-03	4,88E-03	7,68E-03	1,10E-02	3,56E-02
Czerwony szpik kostny	2,38E-02	3,77E-02	4,11E-02	9,45E-02	2,27E-01	7,13E-01
Narząd docelowy	Osoby dorosłe	15 lat	10 lat	5 lat	1 rok	noworodek
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy prawej	1,32E-02	1,65E-02	2,65E-02	4,39E-02	7,44E-02	2,15E-01
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy odbytniczo esiczej	8,74E-03	1,09E-02	1,74E-02	2,80E-02	4,73E-02	1,37E-01
Gruczoły ślinowe	2,52E-03	5,00E-03	6,26E-03	9,83E-03	1,32E-02	4,51E-02
Warstwa komórek macierzystych jelita cienkiego	9,89E-03	2,52E-02	4,32E-02	7,24E-02	1,34E-01	3,80E-01
Skóra	1,77E-03	2,22E-03	3,56E-03	5,57E-03	8,47E-03	2,71E-02
Śledziona	1,60E-02	1,98E-02	3,35E-02	5,61E-02	9,85E-02	2,97E-01
Warstwa komórek macierzystych żołądka	3,87E-02	4,73E-02	8,48E-02	1,42E-01	2,78E-01	7,53E-01
Jądra	1,73E-03	2,43E-03	5,33E-03	6,61E-03	6,68E-03	2,09E-02
Grasica	3,29E-03	3,57E-03	5,92E-03	9,54E-03	1,47E-02	4,89E-02
Tarczyca	4,69E-03	5,29E-03	7,67E-03	1,26E-02	1,85E-02	6,96E-02
Język	3,02E-03	4,90E-03	6,68E-03	1,05E-02	1,36E-02	4,42E-02
Migdałki	3,88E-03	5,18E-03	6,99E-03	1,05E-02	1,37E-02	5,01E-02
Ściana pęcherza moczowego	1,79E-03	2,02E-03	3,00E-03	4,44E-03	8,66E-03	1,90E-02
Moczowody	3,03E-03	4,23E-03	6,75E-03	1,25E-02	2,17E-02	6,13E-02
Macica	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.
Łącznie na ciało	1,80E-03	1,89E-03	2,93E-03	4,52E-03	7,61E-03	1,66E-02
Dawka skuteczna	2,26E-02	2,87E-02	4,75E-02	8,34E-02	1,68E-01	4,61E-01

*Komórki podstawne ET1 – komórki podstawne endoteliny-1 **Komórki podstawne ET2 – komórki podstawne endoteliny-2

Tabela 3 Szacowane znormalizowane pochłonięte dawki narządowe [mGy/MBq] oraz znormalizowana dawka skuteczna (efektywna) [mSv/MBq] dla 177LuCl3 w modelach żeńskich, obliczone metodą wartości S (S-value) wg Medical Internal Radiation Dose (MIRD)

Narząd docelowy	Osoby dorosłe	15 lat 1	0 lat 5	lat	1 rok	noworodek
Tkanka tłuszczowa	1,60E-03	2,09E-03 3	,13E-03 5	,31E-03	9,04E-03	2,29E-02
Nadnercza	2,90E-02	2,56E-02 4	,21E-02 7	,00E-02	1,30E-01	3,58E-01
Pęcherzykowo śródmiąższowy	2,85E-02	3,06E-02 5	,06E-02 8	,43E-02	1,61E-01	4,73E-01
Komórki wydzielnicze oskrzelików	2,17E-02	1,83E-02 3	,03E-02 5	,06E-02	1,08E-01	2,96E-01
Mózg	5,16E-03	5,14E-03 8	,55E-03 8	,51E-03	1,98E-02	5,58E-02
Pierś	2,02E-03	3,06E-03 4	,72E-03 8	,74E-03	1,23E-02	4,04E-02
Komórki podstawne oskrzeli	2,98E-02	1,68E-02 2	,78E-02 4	,64E-02	1,00E-01	2,65E-01
Komórki wydzielnicze oskrzeli	2,95E-02	1,68E-02 2	,78E-02 4	,64E-02	1,00E-01	2,65E-01
Komórki śródkostne	9,68E-02	4,26E-02 8	,91E-02 2	,41E-01	6,76E-01	6,44E-01
Komórki podstawne ET1*	3,51E-03	2,16E-03 1	,89E-03 4	,56E-03	6,37E-03	1,66E-02
Komórki podstawne ET2**	3,43E-03	6,22E-03 7	,95E-03 1	,25E-02	1,76E-02	3,72E-02
Narząd docelowy	Osoby dorosłe	15 lat	10 lat	5 lat	1 rok	noworodek
Soczewka oka	1,91E-03	1,59E-03	2,39E-03	3,23E-03	3,73E-03	8,73E-03
Ściana pęcherzyka żółciowego	1,98E-02	1,16E-02	1,58E-02	2,36E-02	3,97E-02	8,49E-02
Ściana serca	2,14E-02	2,00E-02	3,31E-02	5,44E-02	9,86E-02	2,87E-01
Nerki	1,31E-01	1,50E-01	2,40E-01	4,06E-01	8,53E-01	2,50E+00
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy lewej	1,29E-02	1,44E-02	2,46E-02	4,08E-02	7,09E-02	2,07E-01
Wątroba	2,14E-01	2,49E-01	4,01E-01	6,78E-01	1,36E+00	3,57E+00
Węzły chłonne pozaklatkowe	1,91E-03	5,16E-03	7,32E-03	1,07E-02	1,39E-02	4,04E-02
Węzły chłonne układowe	5,08E-03	3,07E-03	4,98E-03	8,42E-03	1,36E-02	3,36E-02
Węzły chłonne klatki piersiowej	5,32E-03	6,48E-03	8,95E-03	1,56E-02	2,45E-02	5,42E-02
Mięśnie	6,31E-03	7,34E-03	1,22E-02	2,16E-02	4,79E-02	9,73E-02
Błona śluzowa jamy ustnej	6,15E-03	5,68E-03	8,79E-03	1,52E-02	1,66E-02	5,06E-02
Przełyk	9,38E-03	8,30E-03	1,42E-02	2,30E-02	3,17E-02	1,15E-01
Jajniki	4,74E-03	3,17E-03	4,25E-03	7,54E-03	1,47E-02	5,69E-02
Przysadka mózgowa	9,20E-03	4,30E-03	6,90E-03	1,05E-02	2,28E-02	4,99E-02
Trzustka	1,64E-02	1,64E-02	2,57E-02	4,13E-02	6,95E-02	2,04E-01
Gruczoł krokowy	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.
Czerwony szpik kostny	2,65E-02	3,84E-02	4,11E-02	9,45E-02	2,27E-01	7,13E-01
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy prawej	1,36E-02	1,53E-02	2,65E-02	4,39E-02	7,44E-02	2,15E-01
Warstwa komórek macierzystych okrężnicy odbytniczo esiczej	9,34E-03	9,95E-03	1,74E-02	2,80E-02	4,73E-02	1,37E-01
Gruczoły ślinowe	3,18E-03	4,16E-03	6,23E-03	9,74E-03	1,31E-02	4,48E-02
Warstwa komórek macierzystych jelita cienkiego	9,21E-03	2,68E-02	4,32E-02	7,24E-02	1,34E-01	3,80E-01
Skóra	2,06E-03	2,16E-03	3,56E-03	5,57E-03	8,47E-03	2,71E-02
Śledziona	1,91E-02	2,03E-02	3,35E-02	5,61E-02	9,85E-02	2,97E-01
Warstwa komórek macierzystych żołądka	4,84E-02	5,17E-02	8,48E-02	1,42E-01	2,78E-01	7,53E-01
Jądra	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.	Nd.
Grasica	3,01E-03	3,63E-03	5,94E-03	9,57E-03	1,48E-02	4,91E-02
Tarczyca	4,88E-03	4,65E-03	7,67E-03	1,26E-02	1,84E-02	6,96E-02
Język	3,31E-03	4,22E-03	6,73E-03	1,05E-02	1,38E-02	4,46E-02
Migdałki	3,02E-03	4,91E-03	6,94E-03	1,04E-02	1,36E-02	4,97E-02
Ściana pęcherza moczowego	2,14E-03	1,93E-03	2,90E-03	4,60E-03	8,83E-03	1,69E-02
Moczowody	3,88E-03	5,04E-03	6,82E-03	1,27E-02	2,18E-02	6,20E-02
Macica	1,88E-03	1,08E-02	1,70E-02	8,36E-03	2,39E-02	6,71E-02
Łącznie na ciało	1,60E-03	1,97E-03	2,88E-03	4,45E-03	7,52E-03	1,65E-02
Narząd docelowy	Osoby dorosłe	15 lat	10 lat	5 lat	1 rok	noworodek
Dawka skuteczna	2,90E-02	3,06E-02	4,75E-02	8,34E-02	1,69E-01	4,64E-01

*Komórki podstawne ET1 – komórki podstawne endoteliny-1 **Komórki podstawne ET2 – komórki podstawne endoteliny-2

12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PREPARATÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Przed użyciem produktu leczniczego należy sprawdzić opakowanie oraz poziom radioaktywności. Aktywność można zmierzyć za pomocą komory jonizacyjnej.

Lutet (177Lu) jest źródłem promieniowania beta (β−) oraz gamma. Pomiary aktywności przy użyciu komory jonizacyjnej są bardzo wrażliwe na czynniki geometryczne, dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w odpowiednio zwalidowanych warunkach geometrycznych.

Należy zachować ogólne środki ostrożności dotyczące sterylności i radioaktywności.

Produkt leczniczy należy pobrać z fiolki w warunkach aseptycznych. Fiolki można otwierać dopiero po uprzednim zdezynfekowaniu korka. Roztwór prekursora radiofarmaceutyku należy pobrać z fiolki przez korek przy użyciu jednodawkowej strzykawki pokrytej odpowiednią osłoną ochronną i sterylnej igły jednorazowego użytku.

W przypadku naruszenia integralności fiolki produktu leczniczego nie należy stosować.

Środek kompleksujący i inne odczynniki należy dodać do fiolki z lutetu chlorkiem (177Lu).

Wolny lutet (177Lu) jest wychwytywany i gromadzony w kościach. Może to skutkować rozwojem kostniakomięsaków. Przed dożylnym podaniem preparatów radiofarmaceutycznych znakowanych lutetem (177Lu) zaleca się dodanie środka wiążącego, np. DTPA, aby utworzył on kompleks z potencjalnie występującym wolnym lutetem (177Lu) umożliwiając jego szybkie wydalenie przez nerki.

Należy zapewnić odpowiednią kontrolę czystości radiochemicznej gotowych do użycia preparatów radiofarmaceutycznych uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Ilumira. Graniczne poziomy zanieczyszczeń radiochemicznych należy ustalić, uwzględniając radiotoksyczny potencjał lutetu (177Lu). W konsekwencji należy zminimalizować ilość wolnego, niezwiązanego lutetu (177Lu).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.