IMDYLLTRA

IMDYLLTRA 1 mg proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji

Jedna fiolka proszku zawiera 1 mg tarlatamabu.

Rekonstytucja z użyciem wody do wstrzykiwań prowadzi do uzyskania końcowego stężenia tarlatamabu wynoszącego 0,9 mg/ml.

IMDYLLTRA 10 mg proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji

Jedna fiolka proszku zawiera 10 mg tarlatamabu.

Rekonstytucja z użyciem wody do wstrzykiwań prowadzi do uzyskania końcowego stężenia tarlatamabu wynoszącego 2,4 mg/ml.

Tarlatamab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

IMDYLLTRA zawiera 0,04 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 1 mg i 0,2 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 10 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do koncentratu i roztwór do sporządzania roztworu do infuzji.

Tarlatamab w proszku (proszek do sporządzania koncentratu): proszek w kolorze białym do lekko żółtego.

Roztwór (stabilizator): bezbarwny do lekko żółtego, klarowny roztwór o pH 7,0.

Produkt leczniczy IMDYLLTRA jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium choroby rozległej (ang. extensivestage small cell lung cancer, ES-SCLC), u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po zakończeniu leczenia pierwszej linii zawierającego związki platyny.

Leczenie produktem leczniczym IMDYLLTRA powinno być inicjowane pod kierunkiem i nadzorem lekarzy doświadczonych w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy należy podawać w odpowiednim ośrodku opieki zdrowotnej. Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania przedstawiono w tabeli 2.

Pacjentów należy monitorować od rozpoczęcia infuzji przez 6 do 8 godzin w dniu 1. oraz w dniu 8. Dodatkowe monitorowanie oraz monitorowanie podczas kolejnych infuzji pozostaje do decyzji lekarza.

W dniu 1. oraz w dniu 8. pacjentów należy poinstruować, aby przez 24 godziny od rozpoczęcia każdej infuzji pozostawali w pobliżu odpowiedniego ośrodka opieki zdrowotnej, w towarzystwie opiekuna.

Zarówno pacjentów, jak i opiekunów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) oraz zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) przed wypisem ze szpitala.

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego IMDYLLTRA obejmuje dawkę początkową 1 mg w dniu 1., a następnie 10 mg w dniach 8., 15. i następnie co 2 tygodnie, jak przedstawiono w tabeli 1.

Leczenie pacjentów należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego IMDYLLTRA

Dawka produktu leczniczego IMDYLLTRA
Dzień 1.	1 mg
Dzień 8.	10 mg
Dzień 15. i następnie co 2 tygodnie	10 mg

Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania

Produkty lecznicze stosowane jednocześnie z produktem leczniczym IMDYLLTRA należy podawać zgodnie z informacjami przedstawionymi w tabeli 2 w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4).

Tabela 2. Produkty lecznicze stosowane jednocześnie w dniu 1. i w dniu 8.

Dzień leczenia	Produkty lecznicze	Podanie
Dzień 1. oraz dzień 8.	Podać 8 mg deksametazonu dożylnie (lub lek równoważny)	W ciągu 1 godziny przed infuzją produktu leczniczego IMDYLLTRA
	Zaleca się podanie dożylne 1 litra roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi standardów opieki	Niezwłocznie pod zakończeniu infuzji produktu leczniczego IMDYLLTRA

Wznowienie leczenia produktem leczniczym IMDYLLTRA po opóźnieniu w podaniu dawki

W przypadku opóźnienia w podaniu dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA leczenie należy wznowić zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 3 i odpowiednio kontynuować schemat dawkowania. Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania należy podawać zgodnie z informacjami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym IMDYLLTRA po opóźnieniu podania dawki

Ostatnia podana	Czas od ostatniej	Działaniea
dawka	podanej dawki
1 mg w dniu 1.	2 tygodnie lub mniej (≤ 14 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 10 mg, a następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.
	Więcej niż 2 tygodnie (> 14 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 1 mg. Jeśli jest tolerowany, zwiększyć dawkę do 10 mg po upływie 1 tygodnia. Następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.
10 mg w dniu 8.	3 tygodnie lub mniej (≤ 21 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 10 mg, a następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.
	Więcej niż 3 tygodnie (> 21 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 1 mg. Jeśli jest tolerowany, zwiększyć dawkę do 10 mg po upływie 1 tygodnia. Następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.
10 mg w dniu 15. i następnie co 2 tygodnie	4 tygodnie lub mniej (≤ 28 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 10 mg, a następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.
	Więcej niż 4 tygodnie (> 28 dni)	Podać produkt leczniczy IMDYLLTRA 1 mg. Jeśli jest tolerowany, zwiększyć dawkę do 10 mg po upływie 1 tygodnia. Następnie wznowić zaplanowany schemat dawkowania.

a Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania należy podawać przed infuzjami produktu leczniczego IMDYLLTRA i po nich w dniu 1. oraz w dniu 8.oraz odpowiednio monitorować pacjentów (patrz tabela 2).

Modyfikacja dawki oraz postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA.

Informacje dotyczące zalecanych działań w zakresie postępowania w przypadku CRS zamieszczono w tabeli 4, w przypadku ICANS – w tabeli 5, natomiast w przypadku innych działań niepożądanych – w tabeli 6.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

CRS należy diagnozować na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy zbadać i leczyć pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 4. Pacjentów, u których wystąpi CRS stopnia 2. lub wyższego (np. niedociśnienie niereagujące na podanie płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, w tym gorączki, niedociśnienia i niedotlenienia, z zastosowaniem pulsoksymetrii lub telemetrii kardiologicznej w zależności od wskazań. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS zaleca się zastosowanie leczenia anty-IL-6, na przykład tocilizumabem, oraz przyjęcie na oddział intensywnej terapii (OIT) w celu zastosowania leczenia wspomagającego.

Tabela 4. Wytyczne dotyczące klasyfikacji nasilenia, modyfikacji dawki oraz postępowania w przypadku wystąpieniu zespołu uwalniania cytokina

Stopień CRS		Modyfikacja dawki
	Definiujące objawy	produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 1.	Objawy wymagają jedynie leczenia objawowego (np. gorączka ≥ 38°C bez niedociśnienia lub niedotlenienia).	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia działania niepożądanego, a następnie wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnej zaplanowanej dawkib.	• W przypadku gorączki należy zastosować objawowe leczenie przeciwgorączkowe (np. paracetamol). • Rozważyć podanie deksametazonuc (lub leku równoważnego) w dawce 4 mg do 10 mg doustnie lub dożylnie.
Stopień 2.	Objawy wymagają umiarkowanej interwencji i na nią reagują. • gorączka ≥ 38°C, • niedociśnienie reagujące na płyny, niewymagające stosowania leków wazopresyjnych i (lub) • niedotlenienie wymagające stosowania kaniuli nosowej o niskim przepływie lub wentylacji „blow-by”.	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia działań niepożądanych, a następnie wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnej zaplanowanej dawkib.	• Zaleca się hospitalizację z monitorowaniem gorączki, niedociśnienia i niedotlenienia przy pomocy pulsoksymetrii lub, w razie potrzeby, telemetrii kardiologicznej. • W przypadku gorączki należy zastosować objawowe leczenie przeciwgorączkowe (np. paracetamol). • W razie potrzeby należy podać dodatkowy tlen oraz płyny dożylne. • Rozważyć podanie deksametazonuc (lub równoważnego leku) w dawce 8 mg doustnie lub dożylnie. • Rozważyć podanie tocylizumabu (lub leku równoważnego). Wznowienie leczenia z zastosowaniem kolejnej zaplanowanej dawki powinno odbywać się z monitorowaniem pacjentów według uznania lekarza, w odpowiednim ośrodku opieki zdrowotnejb.
Stopień CRS		Modyfikacja dawki
	Definiujące objawy	produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 3.	Ciężkie objawy definiuje się jako temperatura ≥ 38°C z: • niestabilnością hemodynamiczną wymagającą leków wazopresyjnych (z podaniem wazopresyny lub bez) i (lub) • nasilającym się niedotlenieniem lub dusznością wymagającą tlenoterapii wysokoprzepływowej przez kaniulę nosową (> 6 l/min) lub maskę tlenową.	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia zdarzenia, a następnie wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnej zaplanowanej dawkib. • W przypadku nawrotów zdarzeń stopnia 3. należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA.	Oprócz postępowania stosowanego w przypadku zdarzeń stopnia 2.: • Zaleca się ścisłe monitorowanie, np. leczenie na OIT. • Podawać deksametazonc (lub lek równoważny) w dawce 8 mg dożylnie co 8 godzin, maksymalnie 3 dawki. • W razie potrzeby stosować wsparcie lekami wazopresyjnymi. • W razie potrzeby stosować tlenoterapię wysokoprzepływową. • Zaleca się podanie tocylizumabu (lub równoważnego leku). • Przed podaniem kolejnej dawki należy podać produkty lecznicze stosowane jednocześnie zgodnie z zaleceniami dla dnia 1. i dnia 8. (patrz tabela 2). Wznowienie leczenia przy kolejnej zaplanowanej dawce powinno odbywać się z monitorowaniem pacjentów według uznania lekarza, w odpowiednim ośrodku opieki zdrowotnejb.
Stopień CRS		Modyfikacja dawki
	Definiujące objawy	produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 4.	Objawy zagrażające życiu definiuje się jako temperatura ≥ 38°C z: • niestabilnością hemodynamiczną wymagającą zastosowania kilku leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny) i (lub) • nasilającym się niedotlenieniem lub dusznością pomimo podawania tlenu, wymagającą wentylacji z dodatnim ciśnieniem.	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego IMDYLLTRA.	• Opieka na OIT. • Postępowanie jak w przypadku zdarzeń stopnia 3.

a CRS według skali klasyfikacji stopnia nasilenia opracowanej przez American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (2019). b Wznowienie leczenia produktem leczniczym IMDYLLTRA po opóźnieniu dawki, patrz tabela 3. c Stopniowo zmniejszać dawkę steroidów zgodnie z wytycznymi standardów opieki. OIT = oddział intensywnej terapii

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zespołu ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę medyczną. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 5.

Tabela 5. Wytyczne dotyczące klasyfikacji nasilenia, modyfikacji dawkowania oraz postępowania w przypadku zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowegoa

Stopień ICANSa	Definiujące objawy	Modyfikacja dawki
		produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 1.	Wynik ICE 7–9b bez obniżenia poziomu świadomości.	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia zespołu ICANS, a następnie wznowić leczenie przy kolejnej zaplanowanej dawceb.	• Leczenie wspomagające.
Stopień ICANSa	Definiujące objawy	Modyfikacja dawki
		produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 2.	Wynik ICE 3–6b i (lub) łagodna senność z możliwością wybudzenia na wezwanie słowne.	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia zespołu ICANS, a następnie wznowić leczenie przy kolejnej zaplanowanej dawcec.	• Leczenie wspomagające. • Deksametazond (lub lek równoważny) w dawce 8 mg do 10 mg doustnie lub dożylnie. • W przypadku nasilenia objawów powtarzać podanie deksametazonu co 12 godzin lub metyloprednizolonud (lub leku równoważnego) w dawce 1 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin. • Monitorować objawy neurologiczne oraz rozważyć konsultację z neurologiem i innymi specjalistami w celu dalszej oceny i postępowania. • Monitorować pacjentów według uznania lekarza po podaniu kolejnej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRAc.
Stopień 3.	Wynik ICE 0–2b i/lub obniżony poziom świadomości, wybudzanie tylko na bodziec dotykowy i (lub) każdy napad kliniczny, ogniskowy lub uogólniony, który ustępuje szybko lub napady niekonwulsyjne w EEG, ustępujące po interwencji, i (lub) obrzęk ogniskowy lub miejscowy widoczny w badaniach neuroobrazowych.	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu ustąpienia zespołu ICANS, a następnie wznowić leczenie przy kolejnej zaplanowanej dawcec. • Jeżeli w ciągu 7 dni nie nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1, należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA. • W przypadku nawrotów zdarzeń stopnia 3 należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego.	• Zaleca się ścisłe monitorowanie, np. leczenie na OIT. • Rozważyć wentylację mechaniczną w celu ochrony dróg oddechowych. Deksametazond (lub lek równoważny) w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin lub metyloprednizolond (lub lek równoważny) w dawce 1 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin. • Jeśli u pacjenta utrzymuje się neurotoksyczność stopnia ≥ 3, rozważyć powtórne badania neuroobrazowe (TK lub MRI) co 2–3 dni. • Monitorować pacjentów według uznania lekarza po podaniu kolejnej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRAc.
Stopień ICANSa	Definiujące objawy	Modyfikacja dawki
		produktu leczniczego	Postępowanie
		IMDYLLTRA
Stopień 4.	Wynik ICE 0b (pacjent nie reaguje na bodźce i jest niezdolny do wykonania zadań w ramach oceny ICE) i (lub) stupor lub śpiączka i (lub) zagrażający życiu długotrwały napad (> 5 minut) lub powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi i (lub) rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych, sztywność odmóżdżeniowa lub sztywność dekortykacyjna, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, porażenie nerwu czaszkowego VI lub triada Cushinga.	• Trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA.	• Opieka na OIT. • Rozważyć wentylację mechaniczną w celu ochrony dróg oddechowych. • Wysokie dawki kortykosteroidów, takich jak metyloprednizolond 1 000 mg na dobę w dawkach podzielonych, podawany dożylnie przez 3 dni. • Jeśli u pacjenta utrzymuje się neurotoksyczność stopnia ≥ 3., rozważyć powtórne badania neuroobrazowe (TK lub MRI) co 2–3 dni. • Stan padaczkowy leczyć zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.

a ICANS według skali klasyfikacji stopnia nasilenia opracowanej przez American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (2019). b Jeżeli pacjent jest wybudzalny i zdolny do przeprowadzenia oceny Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE), należy ocenić: orientację (orientacja co do roku, miesiąca, miasta i szpitala = 4 punkty); nazywanie (nazwanie 3 przedmiotów, np. wskazanie zegarka, długopisu, guzika = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „pokaż 2 palce” lub „zamknij oczy i wysuń język” = 1 punkt); pisanie (zdolność napisania standardowego zdania = 1 punkt); oraz uwagę (odliczanie wstecz od 100 co 10 = 1 punkt). Jeżeli pacjent nie reaguje na bodźce i nie jest w stanie przeprowadzić oceny ICE (ICANS stopnia 4.) = 0 punktów. c Wznowienie leczenia produktem leczniczym IMDYLLTRA po opóźnieniu podania dawki, patrz tabela 3. d Stopniowo zmniejszać dawkę steroidów zgodnie z wytycznymi standardów opieki. TK = tomografia komputerowa; EEG = elektroencefalogram; OIT = oddział intensywnej terapii; MRI = obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

Neutropenia i inne działania niepożądane

Neutropenię oraz inne działania niepożądane należy leczyć zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 6.

Tabela 6. Zalecane przerwy w podawaniu produktu leczniczego IMDYLLTRA w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanycha,b

Działania niepożądane
	Nasileniea	Modyfikacja dawkib
Neutropenia (patrz punkt 4.4)	Stopnie 1. i 2.	Przerwa w leczeniu nie jest wymagana.
	Stopień 3.	• Przerwać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA na co najmniej 3 dni oraz do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2., a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym IMDYLLTRA. Rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
	Stopień 4.	• Przerwać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA na co najmniej 3 dni oraz do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2., a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym IMDYLLTRA. • Jeżeli zdarzenie utrzymuje się > 7 dni lub nastąpi nawrót zdarzenia stopnia 4., należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA. Rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4)c	Stopień 3. Zwiększona aktywność ALT lub AST bądź podwyższone stężenie bilirubiny	• Wstrzymać leczenie produktem leczniczym IMDYLLTRA do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 1.
	Stopień 4. Zwiększona aktywność ALT lub AST bądź podwyższone stężenie bilirubiny	• Trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA.
	AST lub ALT > 3 × GGN z bilirubiną całkowitą > 2 × GGN przy braku innych przyczyn	• Trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego IMDYLLTRA.
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego IMDYLLTRA do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub stanu wyjściowego. Rozważyć trwałe przerwanie stosowania, jeżeli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 28 dni. • Rozważyć trwałe przerwać stosowanie w przypadku zdarzeń stopnia 4.

a Nasilenie według klasyfikacji NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 5.0. b Wznowienie leczenia produktem leczniczym IMDYLLTRA po opóźnieniu podania dawki, patrz tabela 3. c W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych w momencie rozpoczęcia badania, do oceny hepatotoksyczności należy stosować wielokrotności wartości wyjściowych. ALT = aminotransferaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Produkt leczniczy IMDYLLTRA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy IMDYLLTRA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono istotnego zastosowania produktu leczniczego IMDYLLTRA w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy IMDYLLTRA jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Produkt leczniczy IMDYLLTRA należy najpierw poddać rekonstytucji, a następnie dodatkowo rozcieńczyć przed podaniem w infuzji dożylnej.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Do podania produktu leczniczego IMDYLLTRA można użyć tej samej linii infuzyjnej, której użyto do premedykacji. Pomiędzy podaniem jednocześnie stosowanych produktów leczniczych a podaniem produktu IMDYLLTRA należy przepłukać linię infuzyjną.

Całą zawartość produktu leczniczego IMDYLLTRA należy podać w postaci infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, o stałej szybkości przepływu przy użyciu pompy infuzyjnej (patrz tabela 7). Pompa infuzyjna powinna posiadać funkcję programowania, blokadę, powinna być wykonana z materiału nieelastomerowego oraz wyposażona w alarm.

Linię infuzyjną należy napełnić roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań ALBO przygotowanym produktem leczniczym IMDYLLTRA.

Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego IMDYLLTRA linię dożylnej infuzji należy przepłukać przez 3–5 minut roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Tabela 7. Informacje dotyczące podawania tarlatamabu

Czas trwania infuzji dla 250 ml produktu
	Szybkość infuzji (ml/h)
podawanego dożylnie
1 godzina	250 ml/h

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Podawanie tarlatamabu wiązało się z występowaniem CRS, w tym zdarzeń zagrażających życiu i zakończonych zgonem; patrz punkt 4.8. CRS może być związany z występowaniem objawów takich jak gorączka, niedociśnienie, hipoksja, zmęczenie, tachykardia, ból głowy, dreszcze, nudności oraz wymioty.

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia CRS po wypisie ze szpitala oraz poinstruować, aby w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną.

Tarlatamab należy podawać w placówce ochrony zdrowia wyposażonej w środki umożliwiające monitorowanie oraz leczenie CRS. Przed rozpoczęciem infuzji należy upewnić się, że pacjenci mają prawidłową objętość płynów w organizmie. Podczas rozpoczynania leczenia tarlatamabem pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia CRS istotne jest rozpoczęcie leczenia tarlatamabem od zalecanej dawki początkowej podanej w tabeli 1.

W przypadku wystąpienia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 4.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Podawanie tarlatamabu wiązało się z występowaniem ICANS, w tym zdarzeń zagrażających życiu i zakończonych zgonem; patrz punkt 4.8. ICANS może wystąpić nawet kilka tygodni po podaniu tarlatamabu. Działania niepożądane, które mogą być związane z ICANS, obejmują ból głowy, encefalopatię, splątanie, majaczenie, napady padaczkowe, ataksję, neurotoksyczność oraz drżenie. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS podczas leczenia tarlatamabem.

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia ICANS po wypisie ze szpitala oraz poinstruować, aby w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną.

W przypadku wystąpienia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 5.

Neutropenia

Podawanie tarlatamabu wiązało się z występowaniem neutropenii; patrz punkt 4.8. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neutropenii podczas leczenia tarlatamabem.

W przypadku wystąpienia neutropenii należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 6.

Zakażenia

U pacjentów leczonych tarlatamabem zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym zagrażające życiu oraz śmiertelne. Do najczęstszych zakażeń należą zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, COVID-19, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg oddechowych, zakażenie Candida, kandydoza jamy ustnej oraz nieżyt nosa i gardła.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia tarlatamabem.

Nadwrażliwość

U pacjentów leczonych tarlatamabem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie ciężkie zdarzenia. Objawy kliniczne reakcji nadwrażliwości mogą obejmować między innymi wysypkę oraz skurcz oskrzeli. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości podczas leczenia tarlatamabem i postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Należy rozważyć wstrzymanie lub trwałe zaprzestanie leczenia tarlatamabem w zależności od nasilenia działań niepożądanych; patrz tabela 6 w zakresie postępowania w przypadku innych działań niepożądanych.

Hepatotoksyczność

Podawanie tarlatamabu wiązało się z występowaniem zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych może wystąpić z jednoczesnym CRS lub bez niego.

Przed rozpoczęciem leczenia tarlatamabem oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i poziom bilirubiny. W przypadku potencjalnych toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 6.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

U kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić status ciąży przed rozpoczęciem leczenia tarlatamabem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 miesiące od ostatniej dawki tarlatamabu (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,04 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 1 mg i 0,2 mg w każdej fiolce 10 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rozpoczęcie leczenia tarlatamabem powoduje przemijające uwalnianie cytokin, które może prowadzić do zahamowania aktywności enzymów CYP450 i w konsekwencji do zwiększenia ekspozycji na jednocześnie stosowane substraty CYP. Pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty enzymów CYP450, w szczególności leki o wąskim indeksie terapeutycznym, należy monitorować pod kątem wystąpienia znanych działań niepożądanych. W razie potrzeby należy dostosować dawkę produktu leczniczego jednoczesnego stosowania.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia tarlatamabem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tarlatamabu u kobiet w ciąży.

Badanie toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone u myszy z zastosowaniem mysiego odpowiednika cząsteczki muS757 wykazało przenikanie muS757 przez łożysko (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania i potencjalne wystąpienie działań niepożądanych (takich jak CRS) po ekspozycji na tarlatamab, tarlatamab może wywierać szkodliwe działanie na płód w przypadku podawania kobietom w ciąży (patrz punkt 5.1).

Tarlatamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

U kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić status ciąży przed rozpoczęciem leczenia tarlatamabem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tarlatamab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych, w tym przeciwciała, może przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Podczas leczenia tarlatamabem i przez co najmniej 2 miesiące od podania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ tarlatamabu na płodność.

Ze względu na możliwość wystąpienia działań neurologicznych związanych z ICANS po infuzji tarlatamabu, produkt leczniczy tarlatamab może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych pacjentów należy poinstruować, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów oraz wykonywania niebezpiecznych prac lub czynności, takich jak obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn, do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego IMDYLLTRA oceniono u 473 pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC), którzy otrzymali docelową dawkę tarlatamabu wynoszącą 10 mg w monoterapii w ramach badań klinicznych.

Najczęściej występujące działania niepożądane to: CRS (56,7%), zmniejszony apetyt (36,4%), gorączka (31,9%), dysgeuzja (31,3%), zaparcia (30,4%), niedokrwistość (30,0%), zmęczenie (29,8%), nudności (24,9%), astenia (19,0%), neutropenia (16,9%), hiponatremia (16,7%), ból głowy (16,3%), limfopenia (15,6%).

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to CRS (19,7%) i gorączka (4,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na zbiorczych danych pochodzących z jednego badania klinicznego fazy I, jednego badania klinicznego fazy II i jednego badania klinicznego fazy III, w których wzięło udział 473 pacjentów. Średni czas trwania ekspozycji wynosił 18,0 tygodnia (zakres: od 0,1 do 175,1 tygodnia).

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej według stopnia ciężkości.

Tabela 8. Działania niepożądane

Klasyfikacja	Działanie	Wszystkie stopnie	Stopień ≥ 3.
układów i	niepożądane
narządów MedDRA
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często	Często
	Neutropeniaa, c	Bardzo często	Często
	Limfopeniab	Bardzo często	Bardzo często
	Trombocytopenia	Często	Niezbyt często
	Leukopenia	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
	Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
	Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
	Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często
	Zmęczenie	Bardzo często	Często
	Astenia	Bardzo często	Często
	Dreszcze	Często	Nie zgłoszono
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokinc	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	Masa ciała obniżona	Bardzo często	Często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Bardzo często	Często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej	Często	Często
	Zmniejszona liczba białych krwinek	Często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Bardzo często	Często
	Hiponatremia	Bardzo często	Często
	Hipokaliemia	Bardzo często	Często
	Hipomagnezemia	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkielet owe i tkanki łącznej	Mialgia	Często	Nie zgłoszono
Klasyfikacja	Działanie	Wszystkie stopnie	Stopień ≥ 3.
układów i	niepożądane
narządów MedDRA
Zaburzenia układu nerwowego	Dysgeuzja	Bardzo często	Nie zgłoszono
	Ból głowy	Bardzo często	Nie zgłoszono
	Zawroty głowy	Często	Nie zgłoszono
	Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowegoc	Często	Niezbyt często
	Drżenie	Często	Nie zgłoszono
	Neurotoksyczność	Niezbyt często	Nie zgłoszono
	Napad	Niezbyt często	Niezbyt często
	Ataksja	Niezbyt często	Niezbyt często
	Encefalopatia	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Często	Niezbyt często
	Majaczenie	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd	Bardzo często	Niezbyt często
	Wysypka	Często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie	Często	Często
	Nadciśnienie	Często	Często

a Obejmuje obniżoną liczbę neutrofili. b Obejmuje obniżoną liczbę limfocytów. c Dodatkowe informacje podano w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

W badaniach klinicznych z zebranymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa od 473 pacjentów z SCLC otrzymujących produkt leczniczy IMDYLLTRA w dawce 1 mg jako pierwszą dawkę oraz 10 mg jako drugą dawkę i kolejne dawki, CRS wystąpił u 56,7% pacjentów, stopnia 1. u 39,3%, stopnia 2. u 15,4% pacjentów, stopnia 3. u 1,7% pacjentów i stopnia 4. u 0,2% pacjentów. Poważne zdarzenia CRS odnotowano u 19,7% pacjentów. Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA u 41,4% pacjentów wystąpił CRS dowolnego stopnia, a po podaniu drugiej dawki CRS dowolnego stopnia wystąpił u 34,0% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła po podaniu dwóch pierwszych dawek, a u 8,5% pacjentów CRS wystąpił po podaniu trzeciej dawki lub później. Po podaniu infuzji w dniu 1. u 13,7% pacjentów wystąpił CRS stopnia ≥ 2. Po podaniu infuzji w dniu 8. u 4,4% pacjentów wystąpił CRS stopnia ≥ 2. Mediana czasu od podania ostatniej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA do pierwszego wystąpienia CRS wyniosła 15,9 godziny (zakres: od 9,0 do 26,5 godziny). W przypadku zdarzeń stopnia 1., które uległy nasileniu do stopnia 2. lub wyższego, mediana czasu od wystąpienia zdarzenia stopnia 1. do zdarzeń stopnia 2. lub wyższego wyniosła 22,1 godziny (zakres międzykwartylowy: 8,5–31,6 godziny). Zespół uwalniania cytokin doprowadził do przerwania leczenia i (lub) modyfikacji dawki u 2,1% pacjentów oraz do zaprzestania leczenia tarlatamabem u 0,6% pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki CRS zakończone zgonem.

Informacje dotyczące postępowania klinicznego w przypadku CRS znajdują się w punkcie 4.4.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Tarlatamab może powodować ICANS, w tym zdarzenia zagrażające życiu lub zakończone zgonem.

W badaniach klinicznych, w których zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa od 473 pacjentów z SCLC otrzymujących produkt leczniczy IMDYLLTRA w dawce 10 mg, ICANS odnotowano u 4,7% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA do pierwszego wystąpienia ICANS wyniosła 9,0 dnia (zakres: od 2 do 13 dni). Mediana czasu do ustąpienia objawów ICANS wynosiła 4 dni (zakres międzykwartylowy: od 2 do 8 dni).

Informacje dotyczące postępowania klinicznego w przypadku ICANS znajdują się w punkcie 4.4.

Neutropenia

W badaniach klinicznych, w których zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa od 473 pacjentów z SCLC otrzymujących produkt leczniczy IMDYLLTRA w dawce 10 mg, neutropenia wystąpiła u 16,9% pacjentów, w tym u 8,2% pacjentów były to zdarzenia stopnia 3. lub 4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki produktu leczniczego IMDYLLTRA do pierwszego wystąpienia neutropenii wyniosła 43 dni (zakres: od 29 do 109 dni). Neutropenia prowadząca do przerwania podawania dawki wystąpiła u 34,9% pacjentów, ale nie spowodowała zaprzestania leczenia. Leczenie G-CSF było konieczne u 6% pacjentów.

Informacje dotyczące postępowania klinicznego w przypadku neutropenii znajdują się w punkcie 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

W badaniach klinicznych oceniano podawanie dawek do 100 mg co 2 tygodnie i 200 mg co 3 tygodnie. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych i leczyć go objawowo, a także w razie potrzeby zastosować środki wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FX33

Mechanizm działania

Tarlatamab jest dwuswoistym przeciwciałem angażującym limfocyty T przeciwko ligandowi delta-podobnemu 3 (ang. delta-like ligand 3, DLL3), które wiąże się z białkiem DLL3 ulegającym ekspresji na powierzchni komórek nowotworowych oraz białkiem CD3 ulegającym ekspresji na powierzchni limfocytów T. Dwuswoiste wiązanie tarlatamabu z limfocytami T i komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję DLL3 powoduje aktywację limfocytów T, wytwarzanie cytokin zapalnych i uwalnianie białek cytotoksycznych, co prowadzi do ukierunkowanej lizy komórek nowotworowych.

Działanie farmakodynamiczne

Odpowiedź farmakodynamiczna po pojedynczej infuzji tarlatamabu charakteryzowała się redystrybucją i aktywacją limfocytów T oraz przejściowym wzrostem stężenia cytokin. Obwodowa redystrybucja limfocytów T (tj. adhezja limfocytów T do śródbłonka naczyń krwionośnych i (lub) transmigracja do tkanki) występowała w ciągu 24 godzin po podaniu dawki początkowej 1 mg tarlatamabu w dniu 1. Liczba limfocytów T zmniejszyła się w ciągu 6 godzin po zakończeniu infuzji i powracałado wartości wyjściowych u większości pacjentów przed kolejną infuzją w dniu 8.

Po podaniu dawki początkowej 1 mg tarlatamabu w dniu 1. nastąpiło przejściowe zwiększenie stężenia cytokin IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ i TNF-α w surowicy. Stężenia cytokin osiągnały wartości maksymalne w ciągu pierwszych 2 dni od rozpoczęcia infuzji tarlatamabu i zazwyczaj powracały do wartości wyjściowych przed kolejną infuzją w dniu 8. W kolejnych cyklach leczenia zwiększenie stężenia cytokin występowało u mniejszej liczby pacjentów i było mniej intensywne w porównaniu z początkową infuzją w dniu 1.

Immunogenność

Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA). Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania, jednak dostepne dane są nadal ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie DeLLphi-304

Skuteczność produktu leczniczego IMDYLLTRA badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu otwartym fazy III (badanie DeLLphi-304). Do badania kwalifikowano pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC) z progresją choroby po zastosowaniu jednego schematu leczenia opartego na związkach platyny. W regionach, w których standardowe leczenie pierwszej linii pacjentów z rozpoznaniem choroby w stadium rozsiewu obejmowało chemioterapię opartą na związkach platyny w skojarzeniu z inhibitorem PD-(L)1, pacjenci musieli wykazywać nieskutecznośćinhibitora PD-(L)1 w ramach leczenia pierwszej linii lub nie kwalifikować się do leczenia inhibitorem PD-(L)1. Ponadto pacjenci musieli wykazywać stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST w wersji 1.1). Z badania wykluczono pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu lub czynnym niedoborem odporności.

Łącznie do badania włączono 509 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy IMDYLLTRA lub standard chemioterapii. 254 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy IMDYLLTRA w dawce początkowej 1 mg w dniu 1. cyklu 1., a następnie 10 mg w dniach 8., 15. a następnie co 2 tygodnie w cyklu 28-dniowym, do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Stosowany standard chemioterapii obejmował topotekan (n = 185), lurbinektedynę (n = 47) lub amrubicynę (n = 23). Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem wcześniejszej ekspozycji na anty-PD-(L)1 (tak vs. nie), wrażliwości na leczenie platyną (okres wolny od chemioterapii ≥ 180 dni, < 180 do ≥ 90 dni lub < 90 dni), obecności (wcześniejszej lub obecnej) przerzutów do mózgu (tak vs. nie) oraz rodzaju standardowej chemioterapii (topotekan/amrubicyna vs. lurbinektedyna). Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni, a następnie co 12 tygodni.

Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby badanej populacji były następujące: mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: od 20 do 86 lat); 41,3% w wieku od 65 do 74 lat; 10,8% w wieku 75 lat lub starszych; 69% mężczyzn; 57,2% rasy białej i 40,1% rasy azjatyckiej; u 32% pacjentów wyjściowy stan sprawności wg skali ECOG PS wynosił 0, a u 67,2% ECOG PS wynosił 1; w momencie rozpoczęcia badania 91% pacjentów miało chorobę przerzutową, 44,8% miało przerzuty do mózgu ; 35,2% miało przerzuty do wątroby. 68,8% pacjentów stanowili byli palacze; 20,6% stanowili obecni palacze, a 10,6% nigdy nie paliło tytoniu. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię chemioterapii opartej na związkach platyny (zakres: od 1 do 3 linii); 97,6% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia; 70,7% pacjentów otrzymało wcześniej terapię anty-PD-(L)1; 223 pacjentów (43,8%) miało okres wolny od chemioterapii wynoszący < 90 dni od zakończenia leczenia pierwszej linii opartej na związkach platyny, podczas gdy 286 pacjentów (56,2%) miało okres wolny od chemioterapii wynoszący ≥ 90 dni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas przeżycia do progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) według oceny badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST w wersji 1.1) oraz wybrane wyniki zgłaszane przez pacjentów. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały ogólny odstetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) według oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1.

Mediana cykli leczenia pacjentów leczonych produktem leczniczym IMDYLLTRA wyniosła 5 (zakres: od 1 do 19 cykli) a mediana cykli leczenia standardem chemioterapii wyniosła 4 (zakres: od 1 do 21 cykli).

Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9 i na rycinie 1. Mediana (95% CI) czasu obserwacji dla OS wyniosła 11,2 miesiąca (10,4; 12,1) w grupie otrzymującej tarlatamab i 11,7 miesiąca (10,6; 12,3) w grupie otrzymującej standardową chemioterapię. Mediana (95% CI) czasu obserwacji dla PFS wyniosła 11,0 miesiąca (8,5; 11,2) dla tarlatamabu i 9,7 miesiąca (8,4; 11,1) dla standardowej chemioterapii.

Tabela 9. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z SCLC w badaniu DeLLphi-304

Parametr skuteczności	IMDYLLTRA (N = 254)	Standardowe leczenie
		(N = 255)
Przeżycie całkowite (OS)
Zgony (%)	111 (43,7)	152 (59,6)
Medianaa w miesiącach (95% CI)	13,6 (11,1; NE)	8,3 (7,0; 10,2)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,60 (0,47; 0,77)
Wartość p (stratyfikowany test log-rank)	< 0,001
Czas przeżycia do progresji choroby (PFS)c
Zdarzenia (%)	191 (75,2)	205 (80,4)
Medianaa w miesiącach (95% CI)	4,2 (3,0; 4,4)	3,2 (2,9; 4,2)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,72 (0,59; 0,88)
Wartość p (stratyfikowany test log-rank)	< 0,001
Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR)c
ORR, %	35,0	20,4

a Według oszacowań Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka oparty na stratyfikowanym modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. c PFS, ORR na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. CI = Przedział ufności; N = liczba; NE = nie do oszacowania

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (zestaw analiz ITT) aicy 1,0 że zrp 0,8 o wtsń 0,6 eib o d o 0,4 p o d w 0,2 arP 0,0 3v1082HRG 0 3 6 9 12 15 18 21 Miesiące Tarlatamab Standardowe leczenie Liczba uczestników objętych ryzykiem: Tarlatamab 254 220 192 131 60 17 0 Standardowe leczenie 255 210 156 97 42 9 2 0

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących tarlatamabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne (PK) tarlatamabu w populacji dorosłych pacjentów (n = 702) z wcześniej leczonym zaawansowanym SCLC w celu scharakteryzowania czasowych zmian stężenia tarlatamabu w surowicy po podaniu dożylnym, ilościowego określenia zmienności międzyosobniczej oraz oceny wpływu zmiennych towarzyszących specyficznych dla poszczególnych pacjentów na parametry PK tarlatamabu.

Maksymalne stężenie w suro wicy (Cmax), minimalne stężenie w surowicy (Ctrough) oraz pole pod krzywą stężenia w surowicy w funkcji czasu w stanie stacjonarnym (AUC ) tarlatamabu wzrastały tau proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek od 1 mg do 100 mg co 2 tygodnie (Q2W; do 10-krotności zalecanej dawki). Przybliżony stan stacjonarny ekspozycji na tarlatamab w surowicy osiągnięto do 15. dnia cyklu 2.

Dystrybucja

Typowa wartość (CV% między uczestnikami) centralnej objętości dystrybucji wynosi 3,23 l (38%), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,19 l, zgodnie z szacunkami opartymi na analizie farmakokinetycznej populacji.

Metabolizm

Szlak metaboliczny tarlatamabu nie został scharakteryzowany. Podobnie jak inne leki białkowe, tarlatamab ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne.

Eliminacja

Klirens ogólnoustrojowy (CV% międzyosobniczy) wynosił 0,728 l/dobę (34%), a końcowy okres półtrwania wynosił około 10,6 dnia u pacjentów z SCLC, zgodnie z szacunkami opartymi na analizie farmakokinetycznej populacji.

Szczególne populacje pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w klirensie tarlatamabu w zależności od wieku (zakres: 20–86 lat), masy ciała (zakres: 35–149 kg), płci, rasy, łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) lub łagodnej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN) i AST > GGN). Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie są dostępne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności ani rakotwórczości tarlatamabu.

Zaburzenie płodności

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ tarlatamabu na płodność.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badanie toksycznego wpływu na rozród przeprowadzone na myszach z użyciem mysiego odpowiednika cząsteczki muS757 wykazało przenikanie muS757 przez łożysko oraz brak toksyczności dla zarodków i płodów oraz teratogenności.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Kwas glutaminowy Sacharoza Polisorbat 80 (E433) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

Roztwór (stabilizator) Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 (E433) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak znanych niezgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata.

Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej (worek infuzyjny)

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas użytkowania przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez 8 godzin w temperaturze od 20°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, to za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbyły się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy IMDYLLTRA jest dostępny w dwóch konfiguracjach opakowań. Każde opakowanie IMDYLLTRA zawiera 1 fiolkę z proszkiem do sporządzania koncentratu do roztworu do infuzji oraz 2 fiolki roztworu (stabilizatora).

IMDYLLTRA 1 mg proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji

• 1 mg proszku tarlatamabu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym korkiem, aluminiowym zamknięciem i szarą nakrętką typu flip-off
• 7 ml roztworu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym korkiem, aluminiowym zamknięciem i białą nakrętką typu flip-off

IMDYLLTRA 10 mg proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji

• 10 mg proszku tarlatamabu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym korkiem, aluminiowym zamknięciem i pomarańczową nakrętką typu flip-off
• 7 ml roztworu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym korkiem, aluminiowym zamknięciem i białą nakrętką typu flip-off

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie w warunkach aseptycznych

Podczas przygotowywania roztworu do infuzji należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ fiolki z tarlatamabem nie zawierają środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym.

Inne instrukcje

• Rekonstytucja produktu leczniczego IMDYLLTRA odbywa się przy użyciu wody do wstrzykiwań. Do rekonstytucji produktu leczniczego IMDYLLTRA nie należy używać roztworu (stabilizatora). Roztwór (stabilizator) służy do pokrycia worka infuzyjnego przed dodaniem produktu leczniczego IMDYLLTRA po rekonstytucji, aby zapobiec adsorpcji produktu leczniczego IMDYLLTRA do worków infuzyjnych i zestawu do infuzji.

• Wykazano, że worki infuzyjne wykonane z octanu etylowinylu (EVA), poliolefiny i polichlorku winylu (PVC) są zgodne z tarlatamabem w określonych warunkach podawania.

• Wykazano, że materiały, z których wykonane są linie infuzyjne i cewniki, składające się z poliolefiny, PVC i poliuretanu, są zgodne z tarlatamabem w określonych warunkach podawania.

• Nie zaleca się stosowania zamkniętych systemów transferu leku (ang. Closed System Transfer Device, CSTD) ze względu na potencjalne ryzyko błędu w podawaniu leków. Nie przeprowadzono badań zgodności adapterów do fiolek CSTD z produktem leczniczym IMDYLLTRA.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Rekonstytucja tarlatamabu

Tabela 10. Wymagana ilość wody do wstrzykiwań w celu rekonstytucji produktu leczniczego IMDYLLTRAa

Moc produktu leczniczego	Ilość wody do wstrzykiwań	Stężenie końcowe
IMDYLLTRA w fiolce	wymagana do rekonstytucji
	produktu leczniczego IMDYLLTRA
1 mg	1,3 ml	0,9 mg/ml
10 mg	4,4 ml	2,4 mg/ml

a Każda fiolka zawiera nadmiar produktu, aby po rekonstytucji można było pobrać 1,1 ml (fiolka 1 mg) lub 4,2 ml (fiolka 10 mg) i zapewnić podanie produktu w stężeniu zgodnym z podanym na etykiecie fiolki.

1. Przenieść wymaganą ilość wody do wstrzykiwań (patrz tabela 10) do fiolki z tarlatamabem, aby

uzyskać stężenie końcowe tarlatamabu wynoszące 0,9 mg/ml (fiolka 1 mg) lub 2,4 mg/ml (fiolka 10 mg). Wodę należy wprowadzać wzdłuż ścianek fiolki produktu IMDYLLTRA, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek.

• Do rekonstytucji produktu leczniczego IMDYLLTRA nie należy używać roztworu (stabilizatora).

2. Delikatnie wymieszać zawartość. Nie wstrząsać.

3. Sprawdzić wzrokowo, czy roztwór jest klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko

żółtego. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera cząstki stałe.

Przygotowanie worka infuzyjnego z produktem leczniczym IMDYLLTRA

Tabela 11. Instrukcja przygotowania do 1-godzinnej infuzji

Moc produktu	Dawka	Objętość roztworu	Objętość	Objętość
leczniczego	produktu	chlorku sodu	roztworu	IMDYLLTRA po
IMDYLLTRA	leczniczego	9 mg/ml (0,9%) do	(stabilizatora)	rekonstytucji do
w fiolce	IMDYLLTRA	wstrzykiwań, którą	do dodania do	dodania do
		należy pobrać z	worka	worka
		worka infuzyjnego	infuzyjnego	infuzyjnego
1 mg	1 mg	14 ml	13 ml	1,1 ml
10 mg	10 mg	17 ml	13 ml	4,2 ml

Uwaga: stężenia końcowe dla fiolek z różnymi mocami produktu leczniczego NIE są takie same po rekonstytucji.

1. Należy użyć worek infuzyjny wstępnie wypełniony 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml

(0,9%) do wstrzykiwań.

2. Pobrać wymaganą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z wstępnie

wypełnionego worka infuzyjnego i usunąć (patrz tabela 11). Należy zignorować nadmiar objętości roztworu w worku infuzyjnym.

3. Dodać roztwór (stabilizator).

• Aby pokryć worek infuzyjny, należy przelać 13 ml roztworu (stabilizatora) do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
• Delikatnie wymieszać zawartość worka, unikając powstawania piany. Nie wstrząsać.

4. Dodać produkt leczniczy IMDYLLTRA po rekonstytucji.

• Przenieść wymaganą objętość produktu leczniczego IMDYLLTRA po rekonstytucji do stabilizowanego worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań oraz roztwór (stabilizator). Patrz tabela 11.
• Delikatnie wymieszać zawartość worka, unikając powstawania piany. Nie wstrząsać.

5. Usunąć powietrze z worka infuzyjnego za pomocą pustej strzykawki, aby uniknąć powstawania

piany.

6. Napełnić linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub gotowym

produktem z worka infuzyjnego.

Czas przechowywania określony w punkcie 6.3 obejmuje całkowity dopuszczalny liczony czas od momentu rekonstytucji pierwszej fiolki do zakończenia podawania. Po wyjęciu z lodówki należy pozostawić worek infuzyjny do momentu osiągnięcia temperatury pokojowej i podać rozcieńczony roztwór produktu leczniczego IMDYLLTRA dożylnie w dopuszczalnym czasie przechowywania w temperaturze pokojowej (wliczając czas podawania). Jeśli przygotowany w worku infuzyjnym roztwór tarlatamabu nie zostanie podany w wyznaczonym czasie i w wyznaczonej temperaturze, należy go wyrzucić; nie należy go ponownie przechowywać w lodówce.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Amgen Europe B.V. Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2033/001 EU/1/26/2033/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.