Imreplys
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Partner therapeutics ltd.
Imreplys
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 7 mikrogramów/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę.
Dzieci
Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 40 kg: 7 mikrogramów/kg mc. podskórnie raz na dobę; o masie 15–40 kg: 10 mikrogramów/kg mc.; o masie poniżej 15 kg (w tym noworodki i niemowlęta): 12 mikrogramów/kg mc. raz na dobę.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda fiolka zawiera 250 µg sargramostymu*. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 250 µg sargramostymu.
*Sargramostym to ludzki czynnik wzrostu stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) wytwarzany za pomocą technologii rekombinowanego DNA w systemie ekspresji drożdży (S. cerevisiae).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).
Liofilizowany proszek o barwie białej do białawej.
Produkt Imreplys jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w każdym wieku z podzespołem hematopoetycznym ostrego zespołu popromiennego (H-ARS), którzy są narażeni na gwałtowną ekspozycję na dawki mielosupresyjne promieniowania.
Produkt leczniczy Imreplys należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami radiologicznymi/zaleceniami dotyczącymi medycyny nuklearnej w sytuacjach nagłych.
Leczenie produktem Imreplys należy rozpocząć jak najszybciej u osób dorosłych, młodzieży, dziecka lub niemowlęcia, które zostały poddane gwałtownej ekspozycji na dawki mielosupresyjne (ponad 2 greje [Gy]) promieniowania z podejrzeniem H-ARS na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych lub potwierdzonym H-ARS na podstawie badań laboratoryjnych. Jeśli to możliwe, w punkcie wyjściowym należy wykonać badanie morfologiczne krwi (morfologia krwi) z rozmazem.
O ile to możliwe, należy oszacować przyjętą dawkę promieniowania (tj. poziom ekspozycji na promieniowanie) na podstawie informacji od organów publicznej ochrony zdrowia, testów biodozymetrycznych, jeśli są dostępne, lub cech klinicznych i wyników badań laboratoryjnych, takich jak kinetyka deplecji limfocytów.
Nie należy wstrzymywać leczenia w przypadku podejrzenia lub rozpoznania H-ARS, nawet jeśli szacowana dawka przyjętego promieniowania wynosi mniej niż 2 Gy. Nie należy opóźniać podania produktu leczniczego Imreplys, jeśli morfologia krwi nie jest łatwo dostępna lub nie można oszacować dawki pochłoniętej promieniowania.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Imreplys należy podawać raz na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego, a dawkowanie jest uzależnione od masy ciała w następujący sposób:
- 7 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg i dorosłych
- 10 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała od 15 kg do 40 kg
- 12 mikrogramów/kg mc. u noworodków, niemowląt lub dzieci o masie ciała poniżej 15 kg
Wskazówki dotyczące czasu trwania leczenia produktem Imreplys znajdują się w części Odpowiedź na leczenie.
Modyfikacja dawki
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8) dawkę produktu Imreplys należy zmniejszyć do 50% lub przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia działania niepożądanego, a następnie wznowić podawanie 50% dawki. Należy wdrożyć inne środki i w razie potrzeby kontynuować ich stosowanie w celu leczenia działania niepożądanego. Jeśli działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. utrzymuje się lub nawraca po dostosowaniu/wznowieniu dawki, należy trwale przerwać podawanie produktu Imreplys.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 1. lub 2. (patrz punkt 4.8) należy kontynuować podawanie sargramostymu, zapewniając uważną obserwację pacjenta i leczenie działań niepożądanych.
Szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku, tj. w wieku ≥65 lat.
Odpowiedź na leczenie
Należy wykonać morfologię z rozmazem w punkcie wyjściowym, a następnie przeprowadzić seryjne badanie morfologii krwi mniej więcej co trzeci dzień (jeśli jest to możliwe), dopóki bezwzględna liczba neutrofili (ANC) pozostanie na poziomie powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach morfologii krwi. Po pierwszym osiągnięciu poziomu ANC powyżej 1 000/mm3 seryjne badania morfologii krwi należy wykonywać codziennie (jeśli jest to możliwe), aby uniknąć niepotrzebnego leczenia i zminimalizować ryzyko wystąpienia leukocytozy (patrz punkt 4.4). Nie należy opóźniać rozpoczęcia ani kontynuowania podawania produktu leczniczego Imreplys, jeśli wyniki badania morfologii krwi nie są dostępne.
Kontynuować podawanie produktu leczniczego Imreplys do momentu, gdy bezwzględna liczba neutrofili pozostanie na poziomie powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach morfologii krwi lub przekroczy 10 000/mm3 po nadirze wywołanym przez radioterapię. Jeśli wyniki badania morfologii krwi nie są dostępne lub nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, podawanie produktu leczniczego Imreplys może zostać przerwane po 23 kolejnych dniach dawkowania.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Imreplys należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię.
Produkt leczniczy Imreplys może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna.
Imreplys należy rozpuścić w 1 ml wody do wstrzykiwań. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania odtworzonego proszku Imreplys znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania, punkt 3, „Jak stosować lek Imreplys”.
Stwierdzone w wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, na ludzkie GM-CSF lub produkty pochodne drożdży lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Produkt Imreplys można stosować w leczeniu H-ARS w połączeniu z innymi lekami wspomagającymi.
Biorąc pod uwagę, że mechanizm toksyczności promieniowania rozpoczyna się w momencie ekspozycji, leczenie produktem Imreplys należy rozpocząć możliwie jak najszybciej po ekspozycji na promieniowanie. Jednak badania skuteczności produktu Imreplys podawanego wcześniej niż 24 godziny po ekspozycji na dawki mielosupresyjne promieniowania nie były prowadzone w modelu H-ARS wywołanym przez napromieniowanie całego ciała (ang. Total body irradiation, TBI) dużych zwierząt.
Nadwrażliwość i anafilaksja
Podczas stosowania sargramostymu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Leczenie sargramostymem należy przerwać u osób, u których wystąpiła anafilaksja po wcześniejszej dawce sargramostymu.
Obrzęk hemodynamiczny, wysięk i przeciążenie płynami
U pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi po podaniu sargramostymu zgłaszano obrzęk, zespół przesiąkania włośniczek oraz wysięk opłucnowy i/lub osierdziowy.
U pacjentów z istniejącym wcześniej wysiękiem opłucnowym i osierdziowym podawanie sargramostymu może nasilać zatrzymanie płynów. Zatrzymanie płynów w organizmie związane z zastosowaniem sargramostymu lub pogarszające się po jego zastosowaniu było odwracalne po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki sargramostymu z zastosowaniem lub bez stosowania leków moczopędnych.
Produkt leczniczy Imreplys należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącym zatrzymaniem płynów, naciekami płucnymi lub zastoinową niewydolnością serca. Podczas podawania sargramostymu należy uważnie monitorować masę ciała i stan nawodnienia pacjenta.
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
W niekontrolowanych badaniach odnotowano przypadki nadkomorowych zaburzeń rytmu serca podczas stosowania sargramostymu u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie. Te zaburzenia rytmu serca były odwracalne po przerwaniu leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imreplys u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nowych lub pogarszających się zaburzeń rytmu serca należy skonsultować się z lekarzem lub innym pracownikiem ochrony zdrowia.
Potencjalny wpływ na komórki nowotworowe
Sargramostym jest czynnikiem wzrostu stymulującym normalne prekursory szpikowe. Nie można jednak wykluczyć możliwości, że sargramostym może działać jako czynnik wzrostu dla każdego typu guza, w szczególności dla nowotworów szpiku kostnego. Pacjenci z występującym wcześniej lub w wywiadzie nowotworem powinni jak najszybciej zostać poddani leczeniu produktem leczniczym Imreplys po ekspozycji na promieniowanie ze względu na zagrażający życiu charakter ekspozycji oraz jak najszybciej skonsultować się z onkologiem.
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności.
Leczenie sargramostymem u osób, które nie były narażone na działanie dawek mielosupresyjnych promieniowania, może doprowadzić do powstania neutralizujących przeciwciał przeciwlekowych, które mogą być związane z czasem ekspozycji na sargramostym.
Ryzyko wystąpienia leukocytozy
U pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi otrzymujących sargramostym zaobserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą ≥50 000/mm3. Po zaprzestaniu leczenia sargramostymem leukocytoza ustąpiła w ciągu 3 do 7 dni. Jeśli liczba białych krwinek u któregokolwiek pacjenta przekroczy ≥50 000/mm3, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Imreplys.
Ograniczenia skuteczności
Skuteczność sargramostymu może być ograniczona u pacjentów z obniżoną odpornością oraz u pacjentów ze schorzeniami podstawowymi wpływającymi na czynność szpiku kostnego. Pacjenci z istniejącą wcześniej supresją szpiku kostnego, tacy jak pacjenci z nowotworami hematologicznymi, zaburzeniami autoimmunologicznymi lub pacjenci poddawani chemioterapii/radioterapii mogą wykazywać suboptymalną odpowiedź na sargramostym z powodu zmniejszonych rezerw komórek progenitorowych lub upośledzonej hematopoezy. Ponadto istnieje niepewność co do skuteczności sargramostymu u osób narażonych na gwałtowną ekspozycję na wysokie dawki promieniowania przekraczające 7,3 Gy (patrz punkt 5.1, „Skuteczność niekliniczna”). Ekspozycja na wysokie dawki promieniowania może powodować nieodwracalną niewydolność szpiku kostnego, ograniczając potencjalne korzyści stosowania produktu Imreplys w procesie regeneracji komórek hematopoetycznych.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji między lekami. U pacjentów otrzymujących zarówno sargramostym, jak i produkty lecznicze, które indukują leukocytozę (np. kortykosteroidy, inne czynniki stymulujące tworzenie kolonii, lit) może występować zwiększone ryzyko wystąpienia leukocytozy (patrz punkt 4.4).
Już ekspozycja na wysokie dawki mielosupresyjne promieniowania ma toksyczny wpływ na płodność i rozwój zarodka/płodu. Należy to uwzględnić w ocenie klinicznej dotyczącej stosowania produktu Imreplys u kobiet w ciąży i/lub karmiących piersią.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sargramostymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Imreplys można stosować u kobiet w ciąży z H-ARS, jeśli jest to klinicznie konieczne.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sargramostym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Podczas leczenia produktem Imreplys można rozważyć karmienie piersią, pamiętając, że noworodki również mogą wymagać leczenia.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących sargramostymu i płodności u ludzi. Badania na królikach wykazały niekorzystny wpływ na płodność samic (patrz punkt 5.3).
Produkt Imreplys nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Bezpieczeństwo stosowania sargramostymu oceniano przy użyciu wszystkich dostępnych źródeł, w tym na podstawie badań klinicznych z udziałem dorosłych i dzieci w różnych wskazaniach, badań z udziałem zdrowych ochotników oraz planowanych i nieplanowanych zgłoszeń oraz zdarzeń opisanych w publikacjach.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi leku (ADR), które wystąpiły podczas leczenia sargramostymem, były:
- ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja;
- obrzęk hemodynamiczny, wysięk i przeciążenie płynami;
- nadkomorowe zaburzenia rytmu serca,
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z sargramostymem podawanym dożylnie są: gorączka (bez zakażenia; do 95%), biegunka (do 88%), wymioty (do 84%), reakcje skórne (do 77%), wysypka (do 70%), astenia (do 69%), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (do 58%), złe samopoczucie (do 58%), wysokie stężenie glukozy (do 49%), ból brzucha (do 38%), spadek masy ciała (do 37%), niski poziom albumin (do 36%), świąd (do 23%), krwotok z przewodu pokarmowego (do 27%), dreszcze (do 25%), zapalenie gardła (do 23%), ból kości (do 21%), ból w klatce piersiowej (do 15%), hipomagnezemia (do 15%), krwawe wymioty (do 13%), artralgia (ból stawów; do 11%), niepokój (do 11%), krwotok z oka (do 11%). U niektórych osób choroba podstawowa mogła się przyczynić do wystąpienia tych ADR.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela ADR opiera się na 5 badaniach klinicznych z udziałem 182 pacjentów z nowotworami hematologicznymi wpływającymi na poziom białych krwinek w podobny sposób jak w przypadku gwałtownej ekspozycji na dawki mielosupresyjne promieniowania. W badaniach tych sargramostym podawano dożylnie.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych i dzieci z nowotworami hematologicznymi leczonych sargramostymem podawanym dożylnie w ramach kontrolowanych badań klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)= | Bardzo często= | Często= | Niezbyt często | Rzadk o | Bardzo rzadko |
|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia układu nerwowego | Niepokój | ||||
| Zaburzenia oka | Krwotok z oka | ||||
| Zaburzenia naczyniowe | Rozszerzenie naczyń krwionośnyc h | ||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zapalenie gardła | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Ból brzucha= | = | = | = | = |
| Biegunka= | = | = | = | = | |
| Krwotok z przewodu pokarmowego | |||||
| Krwawe wymioty | |||||
| Wymioty | |||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd= | = | = | = | = |
| Wysypka= | = | = | = | = | |
| Reakcje skórne= | = | = | = | = | |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból kości | ||||
| Ból stawów | |||||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia= | = | = | = | = |
| Ból w=klatce piersiowej= | = | = | = | = | |
| Dreszcze= | = | = | = | = | |
| Gorączka (przy braku zakażenia)= | = | = | = | = | |
| Złe samopoczucie= | = | = | = | = | |
| Utrata masy ciała= | = | = | = | = | |
| Badania diagnostyczne= | Wysokie stężenie glukozy= | = | = | = | = |
| Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)= | Bardzo często= | Często= | Niezbyt często | Rzadk o | Bardzo rzadko |
| Niski poziom albumin | |||||
| Hipomagnezemia | |||||
| Niesprecyzowane nieprawidłowości w wynikach metabolicznych prób czynnościowych |
Dzieci i młodzież
Łącznie 332 pacjentów pediatrycznych ze schorzeniami hematologicznymi, wcześniaków i z chorobą Leśniowskiego-Crohna było leczonych sargramostymem podawanym dożylnie w ramach 15 badań klinicznych, z których 5 było badaniami kontrolowanymi, 190 pacjentów było w wieku 0-1 miesiąca, 6 pacjentów było w wieku od >1 miesiąca do <2 lat, 1 pacjent był w wieku <1 roku (nie określono inaczej), 86 pacjentów było w wieku od 2 do <12 lat, a 49 pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych.
Działania niepożądane zgłaszane podczas podskórnego podawania sargramostymu
Dodatkowe ADR obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników i dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w przypadku których większość pacjentów otrzymywała sargramostym drogą podskórną. W tych badaniach, oprócz działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1, ADR obejmują reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 91%), ból głowy (do 50%) ból pleców, (do 47%), nudności (do 23%), skurcze brzucha (do 17%), duszność (do 12%) i ogólny ból ciała (do 13%).
Planowane i nieplanowane zgłoszenia dotyczące pacjentów leczonych sargramostymem (różne drogi podawania)
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, duszność, nudności, ból w klatce piersiowej, wymioty, biegunka, dreszcze, wysypka, niedociśnienie, ból brzucha, gorączka neutropeniczna, posocznica, zapalenie płuc, zawroty głowy i omdlenia.
W przypadku stosowania sargramostymu u pacjentów z różnymi schorzeniami zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk hemodynamiczny, wysięki i przeciążenie płynami oraz nadkomorowe zaburzenia rytmu serca.
Nie zaobserwowano ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy doniesieniami z populacji dorosłych i dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dawki do 100 µg/kg mc./dobę (4 000 µg/m2 pc./dobę lub około 16-krotność zalecanej dawki) podawano 4 pacjentom z guzami litymi w niekontrolowanym badaniu fazy I w postaci ciągłego wlewu dożylnego przez 7 do 18 dni. Obserwowano wzrost liczby białych krwinek do 200 000 komórek/mm3.
Zgłaszano duszność, złe samopoczucie, nudności, gorączkę, wysypkę, tachykardię, zaburzenia oddechowe, małopłytkowość, ból głowy i dreszcze, które ustępowały po odstawieniu sargramostymu.
W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Imreplys i monitorować pacjenta pod kątem wzrostu liczby białych krwinek i objawów ze strony układu oddechowego.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Immunostymulanty, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA09
Mechanizm działania
Sargramostym jest rekombinowanym ludzkim GM-CSF. Wiązanie z receptorami GM-CSF ulegającymi ekspresji na powierzchni komórek docelowych (progenitorów hematopoetycznych i dojrzałych komórek odpornościowych) inicjuje kaskadę sygnalizacyjną wewnątrzkomórkową, która indukuje odpowiedzi komórkowe (tj. podział, dojrzewanie, aktywację). GM-CSF jest czynnikiem wieloliniowym, a oprócz zależnego od dawki wpływu na linię mielomonocytową może promować proliferację i dojrzewanie komórek progenitorowych megakariocytów i erytrocytów.
Skuteczność niekliniczna
Nie można było przeprowadzić badań skuteczności sargramostymu we wskazaniu H-ARS u ludzi, ponieważ prowadzenie takich badań jest sprzeczne z ogólnie przyjętymi zasadami etyki medycznej, a przeprowadzenie badań terenowych po przypadkowej lub celowej ekspozycji na zagrażające życiu dawki promieniowania jonizującego nie jest wykonalne. W związku z tym przeprowadzono 3 odpowiednie i dobrze kontrolowane badania (tj. randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo) w dobrze scharakteryzowanym modelu H-ARS wywołanym przez napromienianie całego ciała (TBI) u małp z gatunku makaka królewskiego.
Badania te zapewniły minimalną opiekę wspomagającą, naśladując ograniczone środowisko zasobów po incydencie radiologicznym lub nuklearnym z wieloma ofiarami. Nie podawano krwi pełnej, produktów krwiopochodnych ani dobieranych osobniczo antybiotyków.
We wszystkich badaniach makakom królewskim podawano 7 µg/kg mc. w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego na dobę; jest to zalecana kliniczna dawka dla dorosłych narażonych na dawki mielosupresyjne promieniowania (patrz punkt 4.2).
Pierwszorzędowe dowody skuteczności sargramostymu podsumowano w tabelach poniżej.
Tabela 2: Randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo badanie na makakach królewskich (Badanie 1)
| Schemat= | Randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo badanie skuteczności prowadzone na makakach królewskich |
|---|---|
| Liczba zwierząt= | 108 zwierząt z=rzędu naczelnych (NHP, 54=samce, 54=samice). Zwierzęta narażone na działanie 6,55 Gy (36 samów, 36 samic) lub 7,13 Gy (18 samców:18 samic) |
| Randomizacja | NHP zrandomizowane do grupy otrzymującej sargramostym (7 µg/kg mc./dobę) lub placebo (woda do wstrzykiwań). Leczenie rozpoczęto 48 ± 1 godzina po TBI i kontynuowano codziennie do czasu osiągnięcia ANC ≥ |
| 1 000 komórek/μl przez 3 kolejne dni lub ANC ≥ 10 000 komórek/μl | |
| Dawka promieniowania | 6,55 i 7,13 Gy |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Przeżycie w okresie 60 dni po napromieniowaniu |
| Wyniki | |
| Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego (6,55 Gy TBI) | Sargramostym znacząco wydłużył przeżycie w okresie 60 dni: 28/36 (77,8%) osobników przeżyło w porównaniu z 15/36 (41,7%) osobnikami w grupie kontrolnej (p=0,0018, jednostronny dokładny test Fishera) |
| Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego (7,13 Gy TBI) | Sargramostym wydłużył przeżycie w okresie 60 dni: 11/18 (61,1%) osobników przeżyło w porównaniu z 3/18 (16,7%) osobnikami w grupie kontrolnej (p=0,0076, jednostronny dokładny test Fishera) |
| Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych | Sargramostym poprawiał wskaźniki regeneracji leukocytów, neutrofilów i płytek krwi przy obu dawkach promieniowania (6,55 i 7,13 Gy). Zaobserwowano również zmniejszenie częstości występowania zakażeń bakteryjnych. |
| Średni czas trwania ekspozycji na produkt Imreplys | 17,6 dnia (zakres od 12 do 23) [grupa 6,55 Gy] 16,8 dnia (zakres od 12 do 23*) [grupa 7,13 Gy] |
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała *W Tabeli 32 raportu z badania podano zakres czasu trwania od 12 do 24, jednak w dniu 16 pominięto 1 dzień w przypadku zwierzęcia, które otrzymało leczenie w dniach 2-25.
Tabela 3: Czas do regeneracji neutrofili (ANC) i płytek krwi oraz częstość występowania zakażeń u makaków królewskich (Badanie 1)
| Dawka TBI | Sargramostym= (N=36) | Grupa kontrolna otrzymująca rozpuszczalnik (N=36)= |
|---|
Badanie 1 Istotność statystyczna (test log-rank)
Czas regeneracji (dni), mediana dni (95% CI)
| 6,55 Gy | 17 (16, 18) | 19 (18, 20) |
|---|---|---|
| 18 (17, 18) | 20 (19, 20) | |
| 16 (NE, NE) | 18 (18, NE) | |
| 7,13 Gy | 17 (16, 18) | 19 (19, 20) |
| 17 (17, 18) | 19 (18, 20) | |
| 16 (15, 17) | 20 (17, NE) |
ANC ≥ 500/μl p<0,0001 ANC ≥1000/μl p<0,0001 Liczba płytek krwi p=0,0008 ≥20 000/μl ANC ≥ 500/μl p=0,2076 ANC ≥1000/μl p=0,0206 Liczba płytek krwi p=0,0002 ≥20 000/μl Częstość występowania zakażeń=
| 6,55 Gy | 32 (27, 38) | 63 (58, 69) |
|---|---|---|
| 6,55 Gy | 18% | 45% |
Częstość występowania p<0,0001 zakażeń bakteryjnych (% wyników dodatnich), % 95% CI Częstość występowania nd. (%) dodatniego wyniku posiewu krwi Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; CI: przedział ufności; NE: nie oszacowano Tabela 4: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u makaków królewskich (Badanie 2)
| Schemat | Badanie skuteczności, w szczególności korzyści w postaci przeżycia i opóźniona odpowiedź (oczekiwana odpowiedź w postaci regeneracji hematologicznej) sargramostymu 60 dni po śmiertelnej dawce TBI na poziomie LD50/60 z minimalnym leczeniem wspomagającym (antybiotyki i płyny) u makaków królewskich |
|---|---|
| Liczba zwierząt | 105 samców NHP zrandomizowanych do 3 grup (n=35 na grupę) |
| Leczenie | Codziennie do momentu osiągnięcia ANC na poziomie ≥1 000 komórek/μl |
| Dawka promieniowania | 6,80 Gy TBI |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Przeżycie w okresie 60 dni |
| Wyniki | |
| Przeżycie w okresie 60 dni grupa 24-godzinna grupa 48Jgodzinna= | Liczba NHP leczonych sargramostymem, które przeżyły= 17 z 35 (49%) (p=0,11, test log-rank) 21 z 35 (60%) (p=0,03, test log-rank) |
| Przeżycie w okresie 60 dni Grupa kontrolna= | Liczba NHP z grupy kontrolnej, które przeżyły= 10 z 34 (29%) |
| Średni czas trwania ekspozycji na produkt Imreplys | 18 dni lub do momentu, gdy ANC wzrośnie powyżej 1 000 komórek/μl |
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; LD: dawka śmiertelna: NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała
W Tabeli 5 zestawiono odpowiednią i dobrze kontrolowaną (AWC) skuteczność oraz potwierdzające badania skuteczności AWC u zwierząt z rzędu naczelnych (NHP).
Tabela 5: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u makaków królewskich (Badanie 3)
| Schemat Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u NHP |
|---|
| Liczba zwierząt 308 NHP (154 samców: 154 samice) |
| Leczenie Codziennie, rozpoczynając od 48-, 72-, 96- lub 120 godzin po naświetlaniu do momentu, gdy ANC powróci do poziomu ≥1000/μl w okresie 3 kolejnych dni. Leczenie zostało przerwane, jeśli wartość ANC wynosiła ≥10 000/μl |
| Dawka promieniowania 7,13 Gy TBI |
| Cel główny Ocena skuteczności sargramostymu (7 µg/kg mc./dobę) w porównaniu z placebo po rozpoczęciu leczenia po upływie 48, 72, 96 lub 120 godzin po TBI w przypadku NHP poddanych TBI w dawce 7,13 Gy |
| Pierwszorzędowy punkt Przeżycie w okresie 60 dni końcowy |
| Cele drugorzędowe Ocena skuteczności w zakresie parametrów hematologicznych i częstości występowania zakażeń |
| Wyniki |
| Przeżycie w okresie Liczba leczonych sargramostymem NHP, które przeżyły = 60 dni 30 z 44 (68%) 48 godzin 33 z 44 (75%) 72 godziny 30 z 44 (68%) 96 godzin 37 z 44 (84%) 120=godzin= |
| Przeżycie w okresie Liczba NHP z grupy kontrolnej, które przeżyły= |
| 60 dni Grupa kontrolna | 38 z 44 (86%) |
|---|---|
| Średni czas trwania ekspozycji na produkt Imreplys | Około 16 dni do czasu osiągnięcia ANC ≥1 000 komórek/μl przez 3 kolejne dni lub ANC ≥10 000 komórek/μl |
- Wyniki dotyczące przeżycia w okresie 60 dni nie były statystycznie kontrolowane pod kątem wielokrotności. W rezultacie moc dowodów jest ograniczona, a wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość immunogenności w przypadku stosowania sargramostymu. U makaków królewskich narażonych na promieniowanie poniżej 2 Gy i leczonych sargramostymem w dawce 7 µg/kg mc./dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego przez 14 dni nie obserwowano przeciwciał przeciwlekowych. Oczekuje się, że działanie promieniowania negatywnie wpływa na zdolność ludzkiego organizmu do wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych.
Dotychczas nie zaobserwowano żadnych klinicznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa związanych z przeciwciałami przeciwlekowymi lub neutralizującymi przeciwciałami przeciwlekowymi u pacjentów bez mielosupresji.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Imreplys w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży leczeniu ostrego zespołu popromiennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wyjątkowe okoliczności
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby, ze względów naukowych i z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
5.2 Farmakokinetyka
Dane dotyczące farmakokinetyki sargramostymu nie są dostępne dla pacjentów narażonych na gwałtowną ekspozycję na dawki mielosupresyjne promieniowania. Modelowanie i symulacja danych farmakokinetycznych zdrowych osób dorosłych wskazuje, że oczekuje się, że C max sargramostymu i pole powierzchni pod krzywą (AUC) po dawce 7 µg/kg mc. u zdrowych osób dorosłych przekroczą C max sargramostymu (97,6% pacjentów) i AUC (100% pacjentów) ekspozycji przy tej samej dawce 7 µg/kg mc. u makaków królewskich.
Farmakokinetyka sargramostymu u zdrowych pacjentów pediatrycznych została oszacowana poprzez skalowanie modelu farmakokinetycznego populacji dorosłych do populacji pediatrycznej. Przewidywane w modelu średnie wartości AUC 0-24 po dawkach 7, 10 i 12 µg/kg mc. sargramostymu u pacjentów pediatrycznych o masie ciała powyżej 40 kg (~młodzież), 15 do 40 kg (~młode dzieci) i 0 do mniej niż 15 kg (~noworodki i małe dzieci) były podobne do wartości AUC u dorosłych po podaniu dawki 7 µg/kg mc.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej danych dotyczących liofilizowanego sargramostymu, średnia wartość C max po podaniu 7 µg/kg mc. podskórnie (co odpowiada dawce 250 µg/m2 pc. u ludzi o masie ciała 70 kg z polem powierzchni ciała 1,96 m2) wynosiła 3,03 ng/ml, a średnia wartość AUC 0-24 wynosiła 21,3 ng•h/ml. Po wielokrotnym podaniu podskórnym nie dochodzi do kumulacji sargramostymu i po podaniu pojedynczej dawki podskórnej spełnione są warunki stanu stacjonarnego.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym sargramostym wykryto w surowicy wcześnie (15 min) a maksymalne stężenie w surowicy osiągnięto między 2,5 a 4 h.
Zaobserwowano większy niż proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC po podaniu podskórnym sargramostymu w zakresie dawek od 2 do 8 µg/kg mc. zdrowym mężczyznom.
Dystrybucja
W badaniu zdrowi uczestnicy otrzymywali 250 µg sargramostymu we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny. Obserwowana objętość dystrybucji (V z) po podaniu dożylnym wynosiła 14 litrów.
Metabolizm
Nie przeprowadzono swoistych badań metabolizmu, ponieważ sargramostym jest białkiem i oczekuje się, że będzie ulegał degradacji do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów.
Eliminacja
Kiedy sargramostym podawano podskórnie zdrowym dorosłym ochotnikom, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 1,4 h. Obserwowany całkowity klirens w organizmie/podskórna biodostępność (CL/F) wynosiły 23,9 l/h.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksykologia
W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym sargramostym podawano podskórnie makakom krabożernym w dawkach 20 i 200 µg/kg mc./dobę przez 30 dni. Układ limfatyczny i krwiotwórczy został zidentyfikowany jako główny cel toksyczności: wzrost liczby białych krwinek i płytek krwi, a także naciek komórek zapalnych i komórek limfatycznych na śledzionie zaobserwowano po dawce ≥20 µg/kg mc./dobę.
Umiarkowany do umiarkowanie ciężkiego przerost szpiku kostnego i nacieki komórek jednojądrzastych w sercu i innych narządach obserwowano po dawce 200 µg/kg mc./dzień u zwierząt poddawanych eutanazji, a umiarkowany do umiarkowanie ciężkiego zanik grasicy obserwowano po dawce 200 µg/kg mc./dzień zarówno u zwierząt poddawanych eutanazji, jak i w okresie rekonwalescencji. Wszystkie obserwacje uznano za związane z farmakologią sargramostymu, a zatem są one potencjalnie istotne klinicznie; większość obserwacji odnotowano jednak po dawce około 17 do 29-krotnie większej niż ekspozycja kliniczna po zalecanych dawkach u ludzi (7 do 12 µg/kg mc./dobę) w oparciu o skalowanie masy ciała.
Podobny wzorzec toksyczności, ale po niższej dawce (20 µg/kg mc./dobę) obserwowano w trwającym 42 dni badaniu toksyczności z zastosowaniem dawki wielokrotnej, w którym makakom krabożernym podawano podskórnie preparat sargramostymu zawierający kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) w dawce 20, 63 i 200 µg/kg mc./dobę, inny niż produkt Imreplys. W tym badaniu ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po dawce 20 µg/kg mc./dobę była około 2-krotnie większa niż ekspozycja kliniczna po zalecanych dawkach u ludzi (7 do 12 µg/kg mc./dobę).
Toksyczne działanie na rozrodczość i rozwój
Wszystkie badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzono z zastosowaniem preparatu sargramostymu zawierającego EDTA innego niż produkt Imreplys.
W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego sargramostym podawano podskórnie królikom w dawkach 25, 70 i 200 µg/kg mc./dobę w okresie od 6 dni przed sztuczną inseminacją do 7. dnia ciąży (GD). Toksyczne działanie było widoczne u matki po dawce ≥70 µg/kg mc./dobę. Obserwowano zmniejszenie liczby miejsc zagnieżdżenia zarodka oraz zwiększenie utraty zarodka przed zagnieżdżeniem oraz zmniejszenie liczby żywych zarodków po dawce 200 µg/kg mc./dobę. AUC na poziomie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój wczesnych zarodków u samic, wynosząca 70 µg/kg mc./dobę, była początkowo (na początku okresu dawkowania) około 7,2-krotnie większa od ekspozycji klinicznej po zalecanej dawce klinicznej dla dorosłych (7 µg/kg mc./dobę).
W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu ciężarnym samicom królika podawano sargramostym podskórnie w okresie od 6. do 19. dnia ciąży lub od 19. do 28. dnia ciąży w dawce 25, 70 i 200 µg/kg mc./dobę.
Toksyczne działanie było widoczne u matki po dawce ≥25 µg/kg mc./dobę. Po dawce ≥70 µg/kg mc./dobę obserwowano wzrost liczby późnych resorpcji i zmniejszenie masy ciała płodu. Po dawce 200 µg/kg mc./dobę obserwowano wzrost liczby samoistnych poronień i utraty płodów po zagnieżdżeniu zarodka, zmniejszenie liczby żywych płodów oraz zmniejszenie masy ciężarnej macicy i łożyska. AUC na poziomie NOAEL pod kątem toksyczności zarodkowo-płodowej na poziomie 25 µg/kg mc./dobę odpowiadała początkowo (na początku okresu dawkowania) około 2,9-krotności ekspozycji klinicznej w zalecanej dawce klinicznej dla dorosłych (7 µg/kg mc./dobę).
W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego (PPND) królikom podawano sargramostym podskórnie od 6. do 19. dnia ciąży, od 19. dnia ciąży do porodu lub od 1. dnia laktacji (LD) do 14. dnia laktacji w dawce 25, 70 i 200 µg/kg mc./dobę. Toksyczne działanie na matkę obserwowano po dawce ≥25 µg/kg mc./dobę. Po dawkach ≥25 µg/kg mc./dobę zaobserwowano zmniejszenie czasu przeżycia potomstwa po urodzeniu, gdy króliki otrzymywały lek podczas laktacji. Wysokie dawki wynoszące 200 µg/kg mc. powodowały zmniejszenie masy ciała młodych, gdy króliki otrzymywały lek podczas laktacji i od 19. dnia ciąży do porodu. Leczenie od 6. do 19. dnia ciąży i od 19. dnia ciąży do porodu w dawce 200 µg/kg mc./dobę skutkowało poronieniami, natomiast po leczeniu od 6. do 19. dnia ciąży w dawce 200 µg/kg mc./dobę obserwowano również całkowitą utratę miotu, wczesne resorpcje, mniejszą liczbę urodzonych młodych oraz mniejszą wielkość miotów w dniu 0 po narodzinach. Nie określono NOAEL w przypadku toksyczności dla noworodków. AUC dla dawki 25 µg/kg mc./dobę odpowiadała początkowo (na początku okresu dawkowania) około 2,6-krotności ekspozycji klinicznej w zalecanej dawce klinicznej dla dorosłych (7 µg/kg mc./dobę).
Pod koniec okresów dawkowania ekspozycja ogólnoustrojowa zmniejszyła się z powodu wytwarzania przeciwciał przeciw sargramostymowi, osiągając jednokrotną, 0,2-krotną i 0,2-krotną ekspozycję kliniczną odpowiednio w badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego, rozwoju embrionalnego i płodowego oraz rozwoju przed- i poporodowego.
Genotoksyczność i rakotwórczość
Nie przeprowadzono badań oceniających mutagenny i rakotwórczy potencjał sargramostymu.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol Kwas solny (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka 4 lata
Dodatkowe informacje:
- Jeśli nieotwarte fiolki osiągną temperaturę do 25 °C, zachowują stabilność przez okres do 1 roku, jeśli są chronione przed światłem.
- Jeśli nieotwarte fiolki osiągną temperaturę do 40 °C, zachowują stabilność przez okres do 1 miesiąca, jeśli są chronione przed światłem.
- Nie wystawiać na działanie promieniowania jonizującego powyżej 1 Gy. Jeśli nieotwarte fiolki są narażone na działanie promieniowania jonizującego do 1 Gy, zachowują stabilność przez 2 tygodnie w temperaturze do 40 °C, jeśli są chronione przed światłem.
Po rekonstytucji Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań (niedołączonej do opakowania z produktem Imreplys) wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C, chyba że rekonstytucja została przeprowadzona w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Opakowanie zawierające pięć fiolek o poj. 8 ml (ze szkła typu I).
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Nie wstrząsać.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Partner Therapeutics Ltd., 28 - 32 Pembroke Street Upper, Dublin 2, Irlandia. D02NT28 Tel.: +353.1264.1754 e-mail: [email protected]
8. Numer pozwolenia
EU/1/25/1924/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.