Imvanex

Jedna dawka (0,5 ml) zawiera: zmodyfikowany wirus krowianki, szczep Ankara – żywy wirus Bavarian Nordic1 nie mniej niż 5 x 107 Inf.U*

*jednostki infekcyjne (ang. infectious units) 1namnażany w hodowli komórek zarodka kurzego

Szczepionka ta zawiera śladowe ilości białko kurze, benzonazę, gentamycyny i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.3).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań.

Żółtawa lub bladobiała, przezroczysta lub mleczna zawiesina.

Czynne uodpornienie osób w wieku 12 lat i starszych przeciw ospie prawdziwej, ospie małpiej i chorobie wywołanej przez wirusa krowianki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Zastosowanie tej szczepionki powinno być zgodne z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Szczepienie podstawowe (osoby uprzednio nieszczepione przeciw ospie prawdziwej, ospie małpiej lub krowianki) Pierwszą dawkę 0,5 ml należy podać w dowolnym dniu. Drugą dawkę 0,5 ml należy podać nie mniej niż 28 dni po pierwszej dawce. Patrz punkty 4.4 i 5.1.

Szczepienie przypominające (osoby uprzednio szczepione przeciw ospie prawdziwej, ospie małpiej lub krowianki) Dostępne dane są niewystarczające do określenia odpowiedniego czasu podawania dawek przypominających. Jeśli dawka przypominająca jest uznawana za konieczną, należy podać jedną dawkę 0,5 ml, patrz punkty 4.4 i 5.1

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z obniżoną odpornością (np. zakażeni wirusem HIV, pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu), którzy byli uprzednio szczepieni przeciw ospie prawdziwej, ospie małpiej lub wirusowi krowianki, powinni otrzymać dwie dawki przypominające. Drugie szczepienie przypominające powinno być podane nie mniej niż 28 dni po pierwszej dawce przypominającej.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IMVANEX u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Szczepienie należy przeprowadzić poprzez wstrzyknięcie podskórne, najlepiej w ramię.

Instrukcja dotycząca podawania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub śladowe ilości zanieczyszczeń (np. białko kurze, benzonazę, gentamycynę i cyprofloksacyna).

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość i anafilaksja

Tak jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych we wstrzyknięciach, należy zawsze zapewnić dostępność odpowiedniego leczenia i opiekę lekarską na wypadek wystąpienia rzadkich reakcji anafilaktycznych po podaniu szczepionki.

Choroba współistniejąca

Szczepienie należy przełożyć u osób z ostrą, ciężką chorobą przebiegającą z gorączką lub ostrą infekcja. Występowanie mniejszej infekcji i (lub) stanu podgorączkowego nie powinno prowadzić do przesunięcia terminu szczepienia.

Zalecenia ogólne

Produktu leczniczego IMVANEX nie należy podawać w formie wstrzyknięcia donaczyniowego.

Ograniczenia skuteczności szczepionki

Nie badano skuteczności ochronnej produktu leczniczego IMVANEX przeciw ospie prawdziwej, ospie małpiej i chorobie wywoływanej przez wirusa krowianki u ludzi, patrz punkt 5.1.

Ochronna odpowiedź immunologiczna może nie wystąpić u wszystkich zaszczepionych.

Dostępne dane są niewystarczające do określenia odpowiedniego czasu podawania dawek przypominających.

Uprzednie szczepienie produktem leczniczym IMVANEX może zmienić odpowiedź skórną na następnie podawaną szczepionkę przeciw ospie prawdziwej zawierającą zdolne do replikacji wirusy, prowadząc do zmniejszonej odpowiedzi lub jej braku, patrz punkt 5.1.

Osoby z atopowym zapaleniem skóry

U osób z atopowym zapaleniem skóry wystąpiło więcej miejscowych i ogólnych objawów po szczepieniu (patrz punkt 4.8).

Osoby z obniżoną odpornością

Uzyskano dane u osób z zakażeniem wirusem HIV z liczbą komórek CD4 ≥100 komórek/µl i ≤750 komórek/µl. U osób z zakażeniem wirusem HIV zaobserwowano mniejszą odpowiedź immunologiczną w porównaniu ze zdrowymi osobami (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących odpowiedzi immunologicznej na produkt leczniczy IMVANEX u innych osób ze zmniejszoną odpornością.

Dwie dawki produktu leczniczego IMVANEX podane w odstępie 7-dniowym wykazały mniejsze odpowiedzi immunologiczne i nieznacznie większą miejscową reaktogenność niż dwie dawki podane w odstępie 28-dniowym. Z tego powodu należy unikać krótszych niż 28 dni odstępów między podawaniem dawek.

Reakcje związane z lękiem Reakcje związane z lękiem, w tym reakcje wazowagalne (omdlenia), hiperwentylacja lub reakcje związane ze stresem mogą wystąpić w związku ze szczepieniem jako reakcja psychogenna na wstrzyknięcie przy użyciu igły. Istotne jest zastosowanie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć urazów w wyniku omdlenia.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi szczepionkami lub produktami leczniczymi. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego IMVANEX z innymi szczepionkami. Nie badano i należy unikać jednoczesnego podawania szczepionki z jakimikolwiek immunoglobulinami zawierającymi immunoglobulinę przeciw wirusowi krowianki (ang. vaccinia immune globulin, VIG).

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu leczniczego IMVANEX u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego IMVANEX w okresie ciąży, chyba że uznano, że potencjalne korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy IMVANEX przenika do mleka ludzkiego. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego IMVANEX podczas karmienia piersią. Podawanie produktu leczniczego IMVANEX podczas karmienia piersią należy brać pod uwagę wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i dla płodu.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność żeńską i męską.

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego IMVANEX na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednak niektóre z działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8 mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (np. zawroty głowy).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego IMVANEX oceniano w 21 badaniach klinicznych, w których 5 711 osób, które uprzednio nie były szczepione wirusem krowianki, otrzymało dwie dawki wynoszące nie mniej niż 5 x 107 Inf.U w odstępie czterech tygodni, podczas gdy 534 osoby, które były uprzednio szczepione wirusem krowianki i produktem leczniczym IMVANEX, otrzymały jedną dawkę przypominającą.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi w badaniach klinicznych, były reakcje w miejscu wstrzyknięcia i zwykłe reakcje ogólnoustrojowe, typowe dla szczepionek, których nasilenie było łagodne lub umiarkowane i które ustąpiły bez interwencji w ciągu siedmiu dni od szczepienia.

Częstości występowania działań niepożądanych po jakiejkolwiek dawce szczepienia (1., 2. lub przypominającej) były podobne.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane ze wszystkich badań klinicznych są wymienione zgodnie z następującą częstością:

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w zakończonych badaniach klinicznych (N = 7 532 osoby) i w ramach doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego IMVANEX

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	-	Zapalenie nosogardzieli Infekcja górnego odcinka dróg oddechowych	Zapalenie zatok przynosowych Grypa Zapalenie spojówek Zapalenie gardła=	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	-	-	Limfadenopatia	-	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	-=	Zaburzenia łaknienia	-	-	-
Zaburzenia psychiczne	-	-	Zaburzenia snu	-	-
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	-	Zawroty głowy Parestezja	Migrena Czuciowa neuropatia obwodowa Senność Stan przedomdleniowy	Ostre obwodowe porażenie nerwu twarzowego (porażenie Bella)
Zaburzenia ucha i błędnika=	-	-	-	Układowe zawroty głowy	-
Zaburzenia serca	-	-	-	Tachykardia	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=	-	-	Ból gardła i krtani Nieżyt nosa Kaszel	Ból jamy ustno- gardłowej	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	-	Biegunka Wymioty	Suchość w jamie ustnej Ból brzucha	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	-	-	Wysypka Świąd	Pokrzywka Przebarwienie skóry	-
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
			Zapalenie skóry	Wybroczyny Nadmierna potliwość Poty nocne Guzek podskórny Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni	Ból stawów Ból kończyny	Sztywność mięśniowo- szkieletowa	Ból pleców Skurcze mięśni Ból karku Ból mięśniowo- szkieletowy Osłabienie mięśni=	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia Świąd w miejscu wstrzyknięcia Zmęczenie	Drżenie/dreszcze Guzek w miejscu wstrzyknięcia Przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia Gorączka Krwiak w miejscu wstrzyknięcia Uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia	Obrzęk pachy Złe samopoczucie Krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia Uderzenia gorąca Ból w klatce piersiowej	Ból pachy Złuszczanie w miejscu wstrzyknięcia Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Parestezja w miejscu wstrzyknięcia Wysypka w miejscu wstrzyknięcia Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk obwodowy Choroba grypopodobna Astenia Zniesienie czucia w miejscu wstrzyknięcia Suchość w miejscu wstrzyknięcia=	-
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
				Upośledzenie ruchomości w okolicy miejsca wstrzyknięcia Pęcherze w miejscu wstrzyknięcia =
Badania diagnostyczne	-	Podwyższona temperatura ciała	Zwiększenie stężenia troponiny I Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zmniejszenie liczby krwinek białych Zmniejszenie średniej objętości płytek krwi	Zwiększenie liczby krwinek białych	-
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	-	-	-	Stłuczenie	-

Omówienie wybranych działań niepożądanych

Osoby z atopowym zapaleniem skóry (AZS) W badaniu klinicznym z grupą kontrolną nieotrzymującą placebo, porównującym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego IMVANEX u osób z AZS ze zdrowymi osobami, osoby z AZS zgłaszały występowanie rumienia (61,2%) i obrzęku (52,2%) w miejscu wstrzyknięcia z większą częstotliwością niż osoby zdrowe (odpowiednio 49,3% i 40,8%). Następujące ogólne objawy były zgłaszane częściej u osób z AZS w porównaniu ze zdrowymi osobami: ból głowy (33,1% wobec 24,8%), ból mięśni (31,8% wobec 22,3%), dreszcze (10,7% wobec 3,8%), nudności (11,9% wobec 6,8%) i zmęczenie (21,4% wobec 14,4%). U 7% osób z AZS w badaniach klinicznych produktu leczniczego IMVANEX wystąpił nawrót lub pogorszenie stanu skóry w czasie trwania badania.

Wysypka Produkt leczniczy IMVANEX może wywołać miejscowe wysypki lub bardziej uogólnione wykwity skórne. Wysypka po szczepieniu (powiązane przypadki obserwowane u 0,4% osób) produktem leczniczym IMVANEX ma tendencję do występowania w ciągu pierwszych dni po szczepieniu, ma ona łagodne lub umiarkowane nasilenie i zazwyczaj ustępuje bez następstw.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku od 12 do 17 lat Dane z etapu 2 badania DMID 22-0020 wykazują podobny profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży i u dorosłych. Do etapu 2 badania włączono 315 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat i 135 dorosłych w wieku od 18 do 50 lat. Najczęstszym miejscowym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wstrzyknięcia (> 70%), a najczęstszymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi było zmęczenie (> 50%) i ból głowy (50%). Reaktogenność u młodszych (w wieku od 12 do 14 lat) i starszych (w wieku od 15 do 17 lat) nastolatków była podobna.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionka, szczepionki przeciw ospie prawdziwej i ospie małpiej, kod ATC: J07BX01

Skuteczność u zwierząt

Badania na zwierzętach z rzędu naczelnych (ang. non-human primate, NHP) wykazały, że szczepienie produktem leczniczym IMVANEX wywołało porównywalną odpowiedź immunologiczną i skuteczność ochronną jak tradycyjne szczepionki przeciw ospie prawdziwej, stosowane do likwidacji ospy prawdziwej, i chroniły NHP przed wystąpieniem ciężkiej choroby związanej ze śmiertelną dawką wirusa ospy małpiej. Jak zaobserwowano w przypadku tradycyjnych szczepionek przeciw ospie prawdziwej, wykazano znaczne zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności (wiremia, spadek masy ciała, liczba zmian ospowych itp.) dla NHP zaszczepionych produktem leczniczym IMVANEX w porównaniu z grupą nieszczepionych.

W badaniach na myszach wykazano, że szczepienie produktem leczniczym IMVANEX chroniło myszy przed śmiertelną dawką replikującego się wirusa krowianki.

Immunogenność

Wskaźniki serokonwersji przeciwko wirusowi krowianki w uprzednio nieszczepionych wirusem krowianki zdrowych i specjalnych grupach pacjentów

Uprzednio nieszczepiona wirusem krowianki populacja poddana badaniu obejmowała zdrowe osoby, jak również osoby z zakażeniem HIV i AZS, które otrzymały 2 dawki produktu leczniczego IMVANEX w odstępie 4 tygodni. Wskaźniki serokonwersji u uprzednio nieszczepionych wirusem krowianki osób zdefiniowano jako wystąpienie mian przeciwciał przeciwko wirusowi krowianki równych lub większych niż wartość odcięcia dla testu po otrzymaniu dwóch dawek produktu leczniczego IMVANEX. Serokonwersja wg ELISA i PRNT była następująca:

Tabela 2 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście ELISA u osób zdrowych i w specjalnych populacjach, które wcześniej nie były szczepione wirusem krowianki

SCR - ELISA			Dzień 7/141	Dzień 281	Dzień 421
Badanie	Stan zdrowia	N	SCR % (95% CI)	SCR % (95% CI)	SCR % (95% CI)
POX-MVA 0052	Zdrowe osoby	183	70,9 (63,7; 77,4)	88,9 (83,4; 93,1)	98,9 (96,0; 99,9)
POX-MVA 0083	Zdrowe osoby	194	12,5 (8,1; 18,2)	85,4 (79,6; 90,1)	98,5 (95,5; 99,7)
	Atopowe zapalenie skóry	257	22,9 (17,8; 28,6)	85,4 (80,5; 89,5)	97,3 (94,5; 98,9)
POX-MVA 0094	Zdrowe osoby	66	69,7 (57,1; 80,4)	72,2 (60,4; 83,0)	96,8 (89,0; 99,6)
POX-MVA 0112	Zdrowe osoby	88	29,6 (20,0; 40,8)	83,7 (74,2; 90,8)	98,7 (93,1; 100)
	HIV	351	29,2 (24,3; 34,5)	67,5 (62,1; 72,5)	96,2 (93,4; 98,0)
POX-MVA 0132	Zdrowe osoby	2 1196	n.d.5	n.d.5	99,7 (99,4; 99,9)

Tabela 3 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście PRNT u osób zdrowych i w specjalnych populacjach, które wcześniej nie były szczepione wirusem krowianki

SCR – PRNT			Dzień 7/141	Dzień 281	Dzień 421
Badanie	Stan zdrowia	N	SCR % (95% CI)	SCR % (95% CI)	SCR % (95% CI)
POX-MVA-0052	Zdrowe osoby	183	45,1 (37,7; 52,6)	56,7 (49,1; 64,0)	89,2 (83,7; 93,4)
POX-MVA-0083	Zdrowe osoby	194	5,4 (2,6; 9,8)	24,5 (18,6; 31,2)	86,6 (81,0; 91,1)
	Atopowe zapalenie skóry	257	5,6 (3,1; 9,3)	26,8 (21,4; 32,7)	90,3 (86,0; 93,6)
POX-MVA-0094	Zdrowe osoby	66	12,1 (5,4; 22,5)	10,6 (4,4; 20,6)	82,5 (70,9; 90,9)
POX-MVA-0112	Zdrowe osoby	88	11,1 (5,2; 20,0)	20,9 (12,9; 31,0)	77,2 (66,4; 85,9)
	HIV	351	15,7 (11,9; 20,1)	22,5 (18,1; 27,4)	60,3 (54,7; 65,8)
POX-MVA-0132	Zdrowe osoby	2 1196	n.d.5	n.d5	99,8 (99,5; 99,9)

1Dzień 7/14 odpowiadający 1 lub 2 tygodniom po pierwszej dawce produktu leczniczego IMVANEX (punkt czasowy analizy w dniu 7 tylko w badaniach POX-MVA-008 i POX-MVA-011; w badaniu POX-MVA-005 pierwsza analiza po szczepieniu odbyła się w dniu 14); Dzień 28 odpowiadający 4 tygodniom po pierwszej dawce produktu leczniczego IMVANEX; dzień 42 odpowiadający 2 tygodniom po drugiej dawce produktu leczniczego IMVANEX; SCR = wskaźnik serokonwersji (ang. seroconversion rate); PRNT = test neutralizacji na płytkach (ang. plaque reduction neutralisation test); ELISA = test immunoenzymatyczny z użyciem MVA jako antygenu 2

2 Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS) (dla POX-MVA-013: Populacja objęta analizą

immunogenności; [ang. Immunogenicity Analysis Set, IAS]); 3 Populacja analizowana zgodna z protokołem (ang. Per Protocol Analysis Set, PPS), 4 wskaźniki seropozytywności, 5 nie pobrano próbki do oceny immunogenności, 6 grupy mieszane 1-3.

Wskaźniki serokonwersji przeciwko wirusowi krowianki u uprzednio szczepionych wirusem krowianki zdrowych i w specjalnych grupach pacjentów

Serokonwersja u osób uprzednio szczepionych wirusem krowianki była zdefiniowana jako co najmniej dwukrotne zwiększenie mian podstawowych po jednym szczepieniu produktem leczniczym IMVANEX.

Tabela 4 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście ELISA u osób zdrowych i w specjalnych populacjach, które wcześniej były szczepione wirusem krowianki

SCR - ELISA			Dzień 01	Dzień 7/141	Dzień 281	Dzień 42N
Badanie	Stan zdrowi	N a	SCR %	pCR B EVRB CI)	pCR B EVRB CI)	pCR B EVRB CI)
POX MVA-0052	Zdrowe osoby	200	-	95,5 (91,6; 97,9)	93,0 (88,5; 96,1)	n.d.
POX MVA-0242	Zdrowe osoby	61	-	83,6 (71,9; 91,8)	79,7 (67,2; 89,0)	n.d.
POX MVA-0112	Zdrowe osoby	9	-	62,5 (24,5; 91,5)	100 (63,1; 100)	100 (59,0; 100,0)
	HIV	131	-	57,3 (48,1; 66,1)	76,6 (68,2; 83,7)	92,7 (86,6; 96,6)

Tabela 5 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście PRNT u osób zdrowych i w specjalnych populacjach, które wcześniej były szczepione wirusem krowianki

SCR - PRNT			Dzień 01	Dzień 7/141	Dzień 281	Dzień 42N
Badanie	Stan zdrowi	N a	SCR %	pCR B EVRB CI)	pCR B ⠹R% Cf⤩	pCR B ⠹R% Cf⤩
POX MVA-0052	Zdrowe osoby	200	-	78,5 (72,2; 84,0)	69,8 (63,0; 76,1)	n.d.
POX MVA-0242	Zdrowe osoby	61	-	73,8 (60,9; 84,2)	71,2 (57,9; 82,2)	n.d.
POX MVA-0112	Zdrowe osoby	9	-	75,0 (34,9; 96,8)	62,5 (24,5; 91,5)	85,7 (42,1; 99,6)
	HIV	131	-	46,0 (37,0; 55,1)	59,7 (50,5; 68,4)	75,6 (67,0; 82,9)

1Dzień 0 odpowiadający dniu szczepienia produktem leczniczym IMVANEX; dzień 7/14 odpowiadający 1 lub 2 tygodniom po szczepieniu produktem leczniczym IMVANEX (pierwsza analiza po szczepieniu w dniu 7 w badaniu POX-MVA-011 i w dniu 14 w badaniach POX-MVA-005 i POX-MVA-024); dzień 28 odpowiadający 4 tygodniom po szczepieniu produktem leczniczym IMVANEX; SCR = wskaźnik serokonwersji (ang. seroconversion rate);

2 Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS); PRNT = test neutralizacji na płytkach; ELISA = test

immunoenzymatyczny z użyciem MVA jako antygenu.

Długotrwała immunogenność przeciwko wirusowi krowianki u ludzi Ograniczone dane dotyczące długotrwałej immunogenności obejmującej okres 24 miesięcy po podstawowym szczepieniu produktem leczniczym IMVANEX uprzednio nieszczepionych wirusem krowianki osób są obecnie dostępne i są następujące:

Tabela 6 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście ELISA i PRNT w zdrowych populacjach, które wcześniej nie były szczepione wirusem krowianki w okresie 24 miesięcy

		ELISA		PRNT
Miesiąc	N	SCR % (95% CI)	GMT (95% CI)	SCR % (95% CI)	GMT (95% CI)
2	178	98,9 (96,0; 99,9)	328,7 (288,5; 374,4)	86,0 (80,0; 90,7)	34,0 (26,4; 43,9)
6	178	73,0 (65,9; 79,4)	27,9 (20,7; 37,6)	65,2 (57,7; 72,1)	7,2 (5,6; 9,4)
24*	92	71,7 (61,4; 80,6)	23,3 (15,2; 35,9)	5,4 (1,8; 12,2)	1,3 (1,0; 1,5)

ELISA = test immunoenzymatyczny (ang. enzyme-linked immunosorbent assay) z użyciem MVA jako antygenu; GMT= średnia geometryczna miana (ang. geometric mean titre); N = liczba osób w danej badanej grupie; PRNT = test neutralizacji na płytkach; SCR = wskaźnik serokonwersji; *przedstawia wskaźniki seropozytywności.

Dawka przypominająca Dwa badania kliniczne wykazały, że produkt leczniczy IMVANEX jest w stanie wzbudzić wcześniejszą odpowiedź pamięci immunologicznej przeciwko wirusowi krowianki, indukowaną zarejestrowanymi szczepionkami przeciw ospie prawdziwej wiele lat temu lub dwa lata po podaniu produktu leczniczego IMVANEX.

Tabela 7 Wskaźniki serokonwersji oznaczone w teście ELISA i PRNT po podaniu dawki przypominającej

Szczepienie podstawowe	N	Dzień 01		N	Dzień 71	Dzień 141
	ELISA	S+ %	GMT		S+ % GMT	S+ % GMT
2 dawki IMVANEX	92	72	23	75	100 738	100 1688
Zarejestrowana szczepionka przeciw ospie prawdziwej	200	79	39	195	- -	98 621
	PRNT	S+ %	GMT		S+ % GMT	S+ % GMT
2 dawki IMVANEX	92	5,4	1	75	92 54	99 125
Zarejestrowana szczepionka przeciw ospie prawdziwej	200	77	22	195	- -	98 190

1Dzień 0 odpowiadający dniu szczepienia przypominającego produktem leczniczym IMVANEX („pre-booster”); dzień 7 i 14 odpowiadający 1 lub 2 tygodniom po szczepieniu przypominającym produktem leczniczym IMVANEX; N = liczba osób w danej badanej grupie; ELISA = test immunoenzymatyczny z użyciem MVA jako antygenu; PRNT = test neutralizacji na płytkach; S+ = wskaźnik seropozytywności; GMT = średnia geometryczna miana.

Immunogenność i osłabienie reakcji na szczepionkę ACAM2000 u zdrowych osób W randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym typu „non-inferiority” u zdrowych osóbdorosłych (personel wojskowy Stanów Zjednoczonych) w wieku od 18 do 42 lat uprzednio nieszczepionych szczepionką przeciw ospie prawdziwej porównano produkt leczniczy IMVANEX ze szczepionką ACAM2000 (żywa atenuowana szczepionka drugiej generacji przeciw ospie prawdziwej wytwarzana w hodowli komórkowej i zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych Ameryki) (badanie POX-MVA-006).

Łącznie 433 osoby przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dwie dawki produktu leczniczego IMVANEX, a następnie jedną dawkę szczepionki ACAM2000 w odstępach czterech tygodni lub do grupy otrzymującej jedną dawkę szczepionki ACAM2000. Szczepionkę ACAM2000 podawano metodą skaryfikacji.

Pierwszy wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy porównywał odpowiedzi przeciwciał neutralizujących specyficznych dla krowianki podczas wizyt szczytowych (dzień 42. po pierwszym uodpornieniu produktem leczniczym IMVANEX, w związku z którym uczestnicy badania otrzymali dwie dawki, zgodnie ze standardowym schematem szczepień, i dzień 28. po otrzymaniu szczepionki ACAM2000). Po podaniu produktu leczniczego IMVANEX wartość średniej geometrycznej miana (ang. geometric mean titer, GMT) przeciwciał neutralizujących wynosiła 153,5 (n = 185; 95% CI 134,3; 175,6); wynik ten nie był gorszy niż w przypadku GMT 79,3 (n = 186; 95% CI 67,1; 93,8) uzyskanej po skaryfikacji szczepionką ACAM2000.

Drugi wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy oceniał, czy szczepienie produktem leczniczym IMVANEX (n = 165) przed podaniem szczepionki ACAM2000 powoduje osłabienie reakcji skórnej na ACAM2000 (n = 161). W dniu 13-15 mediana maksymalnej powierzchni zmiany u osób, którym podano ACAM2000, wynosiła 75 mm2 (95% CI 69,0; 85,0), natomiast u osób, którzy otrzymali produkt leczniczy IMVANEX, wynosiła 0,0 (95% CI 0,0; 2,0).

Skuteczność szczepionki

W rzeczywistych badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych u osób kwalifikujących się do szczepienia (zgodnie z lokalnymi zaleceniami) wykazano skuteczność szczepionki przeciw mpox co najmniej 14 dni po szczepieniua, przy skorygowanych szacunkach skuteczności szczepionki wynoszących od 35% do 89% po jednej dawce szczepionki IMVANEX i od 66% do 90% po dwóch dawkach szczepionki IMVANEX.

Tabela 8 Skuteczność szczepionki co najmniej 14 dni po szczepieniua

Kraj	Metodyka badania Okres	Strategia szczepienia	% skuteczności po Ndawce [VRB CI]	% skuteczności po Odawkach⁛VRB C
USA	Kliniczno-kontrolne sierpień 2022-marzec 2023	PrEP/PEP	77% (60-87)	89% (56-97)
	Kliniczno-kontrolne sierpień 2022-listopad 2022	PrEP	36% (22-47)*	66% (47-78)*
	Kohorta retrospektywna maj 2022-grudzień 2022	PrEP/PEP	81% (64-90)*	83% (28-96)*
	Case-coverage lipiec 2022 październik 2022=	PrEP/PEP	86% (83-89)*	90% (86-92)*
	KliniJckzonnotroln=e czerwiec 2022 grudzień 2022=	PrEP/PEP	68% (25-87)*	89% (44-98)*
Hiszpania	hohorta= retrospektywna lipiec 2022-grudzień 2022	PrEP	79% (33-100)*,**	-
	Kohorta prospektywna maj 2022-sierpień 202 2	PEP	89% (76-95)a	-
Kanada	Kliniczno-kontrolne czerwiec 2022 wrzesień 2022=	PrEP	35% (-2-59) 65% (1-87)***	-

I]

Wielka Brytania	Case-coverage lipiec 2022-grudzień 2022	PrEP	78% (54-89)**	-

Uwaga: wszystkie dane dotyczą skorygowanej skuteczności szczepionki, opartej na podaniu podskórnym, o ile nie wskazano inaczej. *Obejmuje podawanie podskórne i śródskórne. **Surowa skuteczność szczepionki. ***Na podstawie danych na poziomie indywidualnym uzupełnionych o odpowiedzi na pytania w kwestionariuszu dotyczące zachowań ryzykownych. a PEP podano ≤ 14 dni po ekspozycji.

Wpływ na hospitalizację W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym od maja 2022 roku do maja 2023 roku w Stanach Zjednoczonych wykazano, że szczepionka IMVANEX zmniejsza ryzyko hospitalizacji związanej z mpox. W porównaniu z nieszczepionymi pacjentami z mpox prawdopodobieństwo hospitalizacji wynosiło 0,27 (95% CI, 0,08-0,65) po jednej dawce szczepionki IMVANEX i 0,20 (95% CI, 0,01-0,90) po dwóch dawkach szczepionki IMVANEX. Szacowane względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 73% po jednej dawce szczepionki IMVANEX i 80% po dwóch dawkach szczepionki IMVANEX.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IMVANEX w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży do zapobiegania ospy prawdziwej, ospy małpiej i chorobie wywoływanej przez wirusa krowianki poprzez czynne uodpornienie przeciw zakażeniu oraz zachorowaniu na ospą prawdziwą, ospą małpią i chorobę wywoływaną przez wirusa krowianki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Badanie z udziałem młodzieży w wieku od 12 do 17 lat

DMID 22-0020 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy 2 przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych z podwójnym celem:

• ocena strategii zmniejszania dawki podawanej śródskórnie u dorosłych w celu rozszerzenia ograniczonej podaży w czasie globalnego kryzysu zdrowia publicznego (DMID 22-0020 etap 1 – randomizowany);
• ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki wśród młodzieży w wieku od 12 do 17 lat w celu rozszerzenia kwalifikowalności do szczepień na populację młodzieży (DMID 22-0020 etap 2).

Pierwszorzędowym celem etapu 2 badania DMID 22-0020 było określenie, czy szczytowa humoralna odpowiedź immunologiczna u nastolatków w wieku od 12 do 17 lat po podaniu podskórnym 2 dawek po 0,5 ml szczepionki MVA-BN w odstępie 28 dni jest równoważna z odpowiedzią u osób dorosłych w wieku od 18 do 50 lat, którym podano podskórnie 2 dawki po 0,5 ml szczepionki MVA-BN w odstępie 28 dni. Na potrzeby analizy pierwszorzędowej próbki pobrane od dorosłych uczestników z etapu 1 (grupa 3) i etapu 2 analizowano łącznie (211 uczestników) i porównano z próbkami pobranymi od nastolatków z etapu 2 (315 uczestników), jak pokazano poniżej:

Tabela 9 Badanie hipotezy głównej w teście PRNT specyficznym dla wirusa krowianki w 43. dniu, zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intention to treat, mITT)

Punkt czasowy	Statystyka	Młodzież (etap 2) (N=313)	Połączone wyniki dorosłych (etap 2 + etap 1 grupa 3)c (N=211)
	n	304	208
Punkt czasowy	Statystyka	Młodzież (etap 2) (N=313)	Połączone wyniki dorosłych (etap 2 + etap 1 grupa 3)c (N=211)
43. dzień badania, po 2. dawce	GMT (95% CI)	470,3 (422,3; 523,8)	293,2 (249,8; 344,2)
	GMTR (95% CI)	n.d.	1,60 (1,32; 1,95)
	Wartość=pa=	n.d.=	<0I001=
	tynik równoważnościb=	n.d.=	Tak=

CI = przedział ufności, obliczony przy użyciu rozkładu t-Studenta dla GMT i testu t z formułą Welcha-Satterthwaite’a dla GMTR.; GMT = średnia geometryczna miana (ang. geometric mean titer); GMTR = stosunek średnich geometrycznych mian (ang. geometric mean titer ratio) u młodzieży i dorosłych; mITT = zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intention to treat); N = liczba uczestników w populacji mITT; n = liczba uczestników z danymi w punkcie czasowym; n.d. = nie dotyczy; PRNT = test neutralizacji na płytkach (ang. plaque reduction neutralisation test). a Test t dla dwóch prób z nierówną wariancją, marginesem równoważności (ang. non-inferiority, NI) wynoszącym 0,67 i prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju dla testu dwustronnego równym 0,05 w celu zbadania hipotezy zerowej dotyczącej tego, że humoralna odpowiedź immunologiczna u młodzieży będzie równoważna z humoralną odpowiedzią immunologiczną u dorosłych w danym punkcie czasowym zgodnie z oceną na podstawie specyficznego dla wirusa krowianki wskaźnika PRNT GMT. b Jeśli dolna granica 95% CI dla GMTR jest większa niż lub równa 0,67 (NI=-0,174 w skali logarytmicznej log10) przed zaokrągleniem, wynik brzmi „Tak”. c Wyniki dorosłych z grupy 3 etapu 1, którym podano podskórnie szczepionkę MVA-BN, i z etapu 2 połączono w grupę porównawczą w analizie pierwszorzędowej.

U większości uczestników populacji mITT wystąpiła serokonwersja w 43. dniu (w 99,0% u nastolatków i w 97,7% u dorosłych). Długoterminowe wskaźniki serokonwersji w 210. dniu wynosiły 82,9% u nastolatków i 54,6% u dorosłych, a w 394. dniu 81,5% u nastolatków i 46% u dorosłych.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowej tolerancji, płodności kobiet, toksycznego wpływu na rozwój embrionalno-płodowy i pourodzeniowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Trometamol

Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata w temperaturze -20°C +/-5°C 5 lat w temperaturze -50°C +/-10°C 9 lat w temperaturze -80°C +/-10°C

Po rozmrożeniu szczepionkę można przechowywać w temperaturze 2°C-8°C w ciemności do 2 miesięcy w zatwierdzonym okresie ważności przed użyciem. Nie zamrażać ponownie fiolki po uprzednim rozmrożeniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w zamrażarce (w temperaturze -20°C +/-5°C lub -50°C +/-10°C lub -80°C +/-10°C). Termin ważności zależy od temperatury przechowywania. Szczepionkę można przechowywać krótkoterminowo w lodówce w temperaturze 2°C-8°C do 2 miesięcy w zatwierdzonym okresie ważności przed użyciem. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml zawiesiny w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa).

Opakowania po 1 fiolce zawierającej pojedynczą dawkę, 10 fiolek zawierających pojedynczą dawkę lub po 20 fiolek zawierających pojedynczą dawkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed użyciem doprowadzić fiolkę do temperatury od 8°C do 25°C. Delikatnie obracać fiolkę przed użyciem przez co najmniej 30 sekund.

Po rozmrożeniu produkt leczniczy IMVANEX jest żółtawą lub bladobiałą, przezroczystą lub mleczną zawiesiną. Może zawierać żółtawe lub bladobiałe kłaczki.

Przed użyciem zawiesinę należy ocenić wizualnie pod kątem zawartości cząstek obcych i przebarwienia. W przypadku zaobserwowania jakiegokolwiek uszkodzenia fiolki, zawartości cząstek obcych i (lub) zmian wyglądu fizycznego, wyrzucić szczepionkę. Pobrać dawkę 0,5 ml do strzykawki do wstrzyknięcia. Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bavarian Nordic A/S Philip Heymans Alle 3 DK-2900 Hellerup Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/855/001 EU/1/13/855/002 EU/1/13/855/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2018 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.