Inaqovi
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Otsuka pharmaceutical netherlands b.v.
Inaqovi
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Standardowe dawkowanie
Dorośli
1 tabletka doustnie raz na dobę w dniach 1–5 każdego 28-dniowego cyklu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 306 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana (tabletka).
Czerwona, owalna, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 14 mm, gładka po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „H35” po drugiej stronie.
Produkt leczniczy Inaqovi jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.
Produkt leczniczy Inaqovi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z wenetoklaksem u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.
Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym.
Dawkowanie
Stosowanie w monoterapii
Zalecana dawka produktu leczniczego Inaqovi to 1 tabletka raz na dobę przyjmowana w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu.
Cykle należy powtarzać co 28 dni. Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 4 cykle, do czasu progresji choroby lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności. Całkowita lub częściowa odpowiedź może nastąpić później niż po ukończeniu 4 cykli.
- Nie zaleca się zastępowania produktem dożylnym decytabiny w trakcie cyklu leczenia.
- W celu zminimalizowania nudności i wymiotów przed przyjęciem każdej dawki należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej standardową terapią przeciwwymiotną (patrz punkt 4.4).
- Należy rozważyć opóźnienie podania lub zmniejszenie dawki na cykl u pacjentów, u których występują objawy toksyczności hematologicznej i innej niż hematologiczna (patrz „Modyfikacje dawkowania”).
Stosowanie w skojarzeniu z wenetoklaksem
Zalecana dawka produktu leczniczego Inaqovi to 1 tabletka raz na dobę przyjmowana w Dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu.
Cykle należy powtarzać co 28 dni. Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 4 cykle, do czasu progresji choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności.
- W trakcie cyklu leczenia nie zaleca się zastępowania produktem dożylnym decytabiny.
- W celu zminimalizowania nudności i wymiotów przed przyjęciem każdej dawki należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej standardową terapię przeciwwymiotną (patrz punkt 4.4).
- Należy rozważyć opóźnienie podania lub zmniejszenie dawki przypadającej na cykl u pacjentów, u których występują objawy toksyczności hematologicznej i innej niż hematologiczna (patrz „Modyfikacje dawkowania”).
- U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić zespół rozpadu guza (TLS). Dodatkowe informacje znajdują się w punktach 4.2, 4.4 i 4.8 Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) dla wenetoklaksu.
- Informacje dotyczące dawkowania wenetoklaksu znajdują się w punkcie 4.2 ChPL dla wenetoklaksu.
Dawka pominięta lub zwrócona
- Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia dawki, należy przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, a następnie kontynuować regularny schemat przyjmowania.
Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki o 12 godzin lub więcej, musi poczekać i przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia o zwykłej porze, a następnie przedłużyć okres dawkowania o jeden dzień dla każdej pominiętej dawki, aby ukończyć 5 dawek dobowych dla każdego cyklu.
- Jeśli pacjent wymiotuje po podaniu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze i wznowić normalne dawkowanie dobowe, bez przedłużania okresu dawkowania.
Modyfikacje dawkowania
Stosowanie w monoterapii
Hematologiczne działania niepożądane
Należy opóźnić kolejny cykl leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (BLN) jest mniejsza niż
1,0 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10⁹/l w przypadku braku czynnej choroby. Należy monitorować morfologię krwi do czasu, aż BLN będzie wynosić 1,0 × 10⁹/l lub więcej, a liczba płytek krwi będzie wynosić 50 × 10⁹/l lub więcej.
W przypadku braku czynnej choroby:
- W przypadku wystąpienia poprawy parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10⁹/l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia, leczenie należy kontynuować z tą samą dawką.
- Jeśli nie nastąpi poprawa parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10⁹/l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia:
- Leczenie należy opóźnić o 2 dodatkowe tygodni ORAZ
- Pacjent musi wznowić leczenie zmniejszoną dawką w dniach od 1 do 4. Jeśli zmniejszona czynność szpiku kostnego (mielosupresja) nadal utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć kolejne zmniejszenie dawki w kolejności wymienionej w Tabeli 1.
- Dawkę należy utrzymać lub zwiększyć w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Pacjenci z czynną chorobą powinni być leczeni co najmniej 4 cyklami leczenia.
Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki produktu leczniczego Inaqovi w przypadku mielosupresji
| Zmniejszenie dawki | Dawka |
|---|---|
| Pierwsze | Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 4 |
| Drugie | Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 3 |
| Trzecie | Jedna tabletka raz na dobę w dniach 1, 3 i 5 |
Należy stosować leczenie wspomagające w przypadku utrzymującej się ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.4).
Niehematologiczne działania niepożądane
Kolejne cykle leczenia należy opóźnić w przypadku następujących niehematologicznych działań niepożądanych i wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu działań:
- stężenie kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub większe
- stężenie bilirubiny w surowicy 2 × górna granica normy (GGN) lub większe
- stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AlAT) i aminotransferazy alaninowej (AspAT) 2 × górna granica normy lub większe
- czynne lub niekontrolowane zakażenie.
Modyfikacje dawki w przypadku wszystkich innych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego powinny odbywać się zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia.
Stosowanie w skojarzeniu z wenetoklaksem
Należy często wykonywać kontrolne badania morfologii krwi do czasu ustąpienia cytopenii. Modyfikacja dawki i przerwy z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Dzień 1 cykli dawkowania produktu leczniczego Inaqovi powinien być dniem podania wenetoklaksu. W Cyklu 1 ocena szpiku kostnego pod kątem odpowiedzi może zostać przeprowadzona już w Dniu 22. W przypadku braku remisji (blasty w szpiku kostnym < 5%) nie należy opóźniać podania produktu leczniczego Inaqovi.
Hematologiczne działania niepożądane
Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Inaqovi i przed każdym cyklem należy wykonać badanie morfologii krwi i monitorować ją do czasu powrotu liczby neutrofili i płytek krwi do stopnia 1 lub 2 (patrz punkt 4.4).
- W przypadku wystąpienia poprawy parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10⁹/l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia, leczenie należy kontynuować w tej samej dawce.
- Jeśli nie nastąpi poprawa parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10⁹/l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l) w ciągu 2 tygodni od osiągnięcia remisji, leczenie produktem leczniczym Inaqovi należy opóźnić o okres do 2 dodatkowych tygodni i rozważyć zmniejszenie liczby dni podawania produktu leczniczego Inaqovi w cyklu zgodnie z Tabelą 2.
Tabela 2: Zalecane zmniejszenie dawki produktu leczniczego Inaqovi w przypadku działań niepożądanych
| Zmniejszenie dawki | Dawka |
|---|---|
| Pierwsze | 1 tabletka raz na dobę w Dniach od 1 do 3 |
| Drugie | 1 tabletka raz na dobę w Dniach 1, 3 i 5 |
| Trzecie | 1 tabletka raz na dobę w Dniach 1 i 3 |
W przypadku utrzymującej się ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej należy stosować leczenie wspomagające (patrz punkt 4.4).
Modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych związanych z wenetoklaksem muszą być zgodne z instrukcjami zawartymi w ChPL dla wenetoklaksu.
Niehematologiczne działania niepożądane
W Tabeli 2 podano dawki produktu leczniczego Inaqovi dla Cyklu 3 i kolejnych, zmniejszone z powodu niehematologicznych działań niepożądanych.
Modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych związanych z wenetoklaksem muszą być zgodne z instrukcjami zawartymi w ChPL dla wenetoklaksu.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby, należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m²). Ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych należy monitorować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do 59 ml/min/1,73 m²). Nie badano produktu Inaqovi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do 29 ml/min/1,73 m² ) lub schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inaqovi u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Stosowanie w monoterapii i w skojarzeniu z wenetoklaksem
Produkt leczniczy Inaqovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy spożywać pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 4.5).
Produktu leczniczego Inaqovi nie wolno żuć, kruszyć ani łamać, aby uniknąć kontaktu ze skórą lub uwalniania substancji czynnej do powietrza.
Inaqovi jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Procedury właściwego postępowania z produktem i usuwania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.
Stosowanie w skojarzeniu z wenetoklaksem
Produkt leczniczy Inaqovi nie może być przyjmowany jednocześnie z wenetoklaksem. Należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin pomiędzy podaniem produktu leczniczego Inaqovi i wenetoklaksu, ponieważ wenetoklaks należy przyjmować z posiłkiem. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dla wenetoklaksu.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Mielosupresja
Podczas leczenia może dojść do poważnego lub zakończonego zgonem zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8).
Przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy przeprowadzić badanie morfologii krwi, aby monitorować odpowiedź i objawy toksyczności.
W zależności od przypadku należy podawać czynniki wzrostu i terapie przeciwzakaźne w celu leczenia lub profilaktyki. Następny cykl należy opóźnić i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie.
Zespół rozpadu guza
W przypadku pacjentów przyjmujących wenetoklaks, ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, (TLS) należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami podanymi w ChPL dla wenetoklaksu w punktach 4.2, 4.4 i 4.8.
Neutropenia
W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Sytuacje, w których podanie należy opóźnić – patrz punkt 4.2.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Pacjenci z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych muszą zostać poddani starannej ocenie w celu wykluczenia ILD. W przypadku potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby. Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Badania czynności nerek należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Choroba serca
Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie lub klinicznie niestabilną chorobą serca zostali wyłączeni z badań klinicznych i dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u tych pacjentów. Po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem decytabiny dożylnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalnej po zaprzestaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu korygującym (patrz punkt 4.8). Pacjenci, zwłaszcza ci z chorobami serca w wywiadzie, muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca.
Zespół różnicowania
W okresie po wprowadzeniu do obrotu w związku z podawaniem dożylnie decytabiny zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego) (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania może powodować zgon (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie kortykosteroidami podawanymi dożylnie i monitorowanie hemodynamiczne przy pierwszym wystąpieniu objawów lub objawów sugerujących zespół różnicowania. Leczenie należy tymczasowo przerwać do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia należy zachować ostrożność.
Podawanie leków przeciwwymiotnych
Podczas leczenia mogą wystąpić nudności i wymioty. W celu zminimalizowania nudności i wymiotów należy rozważyć zastosowanie standardowej terapii przeciwwymiotnej przed podaniem każdej dawki.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Inaqovi
Decytabina i cedazurydyna nie są substratami ani inhibitorami aktywności cytochromu P450 (CYP450), dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami lub lekami indukującymi aktywność CYP.
Inhibitory deaminazy cytydyny
Ponieważ decytabina jest substratem enzymu deaminazy cytydyny (ang. cytidine deaminase, CDA), który metabolizuje decytabinę, powodując powstanie nieczynnej postaci deaminowanej, należy unikać innych produktów leczniczych hamujących aktywność enzymu CDA, ponieważ jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na decytabinę.
Wpływ produktu leczniczego Inaqovi na działanie innych produktów leczniczych
Produkty lecznicze metabolizowane przez deaminazę cytydyny
Cedazurydyna jest inhibitorem aktywności enzymu CDA, a tym samym zwiększa ekspozycję na decytabinę po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzym CDA (tj. z cytarabiną, gemcytabiną, azacytydyną) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej wraz z możliwościa zwiększonego działania toksycznego tych produktów leczniczych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez enzym CDA.
Pokarm
Wykazano, że całkowite narażenie na decytabinę zmniejsza się, gdy decytabina jest podawana z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym lub niskotłuszczowym, niskokalorycznym posiłkiem (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne decytabiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem leczniczym Inaqovi i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie płodzili dziecka w trakcie przyjmowania produktu Inaqovi i w okresie 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).
Nie badano stosowania decytabiny i cedazurydyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania decytabiny i cedazurydyny u kobiet w ciąży.
Na podstawie wyników badań działania toksycznego na zarodki i płody przeprowadzonych na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że produkt leczniczy Inaqovi może wywierać szkodliwe działanie na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Inaqovi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli produkt leczniczy Inaqovi jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy decytabina, cedazurydyna lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Produkt leczniczy Inaqovi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Brak jest dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu decytabiny i cedazurydyny na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy obserwowano toksyczne działanie na jajniki i jądra, w tym działanie mutagenne. Ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady w sprawie przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady w sprawie przechowywania komórek jajowych w niskich temperaturach. Przed rozpoczęciem leczenia lub planowaniem ciąży należy rozważyć powyższe wskazówki (patrz punkt 5.3).
Produkt Inaqovi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi oceniano w jednym badaniu III fazy (ASTX727-02-UE), w którym 80 pacjentów z AML otrzymywało produkt leczniczy w monoterapii oraz w badaniu I/II fazy (ASTX727-07), w którym 189 pacjentów z AML otrzymywało produkt leczniczy Inaqovi w skojarzeniu z wenetoklaksem. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Inaqovi opisano poniżej i odzwierciedla on znany profil bezpieczeństwa stosowania decytabiny w postaci dożylnej.
Wśród pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w badaniach ASTX727-02-EU i ASTX727-07, najczęstszymi reakcjami niepożądanymi leku (≥ 20%), w tym stopnia ≥ 3. były małopłytkowość (ASTX727-02-EU) i gorączka neutropeniczna (ASTX727-07).
Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były gorączka neutropeniczna, posocznica i zapalenie płuc.
Zgony podczas leczenia nastąpiły u 24% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zgonu obejmowały zapalenie płuc (8%), posocznicę (3%) i krwotok do ośrodkowego układu nerwowego w warunkach małopłytkowości (3%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Ocena bezpieczeństwa działań niepożądanych opiera się w dużej mierze na doświadczeniach ze stosowaniem produktu leczniczego Dacogen u pacjentów z AML. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi u dorosłych pacjentów oceniano w populacji bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z AML z badania III fazy (ASTX727-02-EU, N = 80) i badania I/II fazy, w którym produkt leczniczy Inaqovi był stosowany w skojarzeniu z wenetoklaksem (ASTX727-07, N = 189).
W Tabeli 3 wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów z AML otrzymujących produkt leczniczy Inaqovi w monoterapii (N = 80) lub w skojarzeniu z wenetoklaksem (N = 189) lub związane z decytabiną podawaną dożylnie według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W ramach każdego układu i narządu kolejność działań niepożądanych leku jest podana według częstości ich występowania, a następnie w kolejności według malejącego nasilenia. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej leku jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 3: Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Inaqovi, produktu leczniczego Inaqovi w skojarzeniu z wenetoklaksem lub podczas leczenia decytabiną w postaci dożylnej u pacjentów z AML
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Termin MedDRAᵃ | Leczenie AML w monoterapii (N = 80), leczenie skojarzone AML (N = 189) lub decytabina i.v. |
|
|---|---|---|---|
| Standardowe kryteria terminologiczne działań niepożądanych (CTCAE) wszystkich stopni Częstość |
CTCAE 3–4 stopnia Częstość |
||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Wszystkie pozostałe zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze)ᵇ |
Bardzo często | Bardzo często |
| Zapalenie płuc | Bardzo często | Bardzo często | |
| Posocznicaᶜ | Bardzo często | Często | |
| Zakażenie dróg moczowychᵈ |
Bardzo często | Często | |
| Zapalenie zatok (w tym grzybicze i bakteryjneᵉ) |
Częstoᵉ | Częstoᵉ | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Leukopeniaᶠ | Bardzo często | Bardzo często |
| Małopłytkowośćᶠ,ᵍ | Bardzo często | Bardzo często | |
| Niedokrwistośćᶠ | Bardzo często | Bardzo często | |
| Neutropeniaᶠ | Bardzo często | Bardzo często | |
| Gorączka neutropeniczna | Bardzo często | Bardzo często | |
| Pancytopeniaʰ | Niezbyt częstoʰ | Niezbyt częstoʰ | |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) |
Zespół różnicowaniaⁱ |
Nieznana | Nieznana |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
Hiperglikemiaᶠ | Bardzo często | Często |
| Zaburzenia układu nerwowego |
Ból głowy | Często | Często |
| Zaburzenia serca | Kardiomiopatiaʲ | Niezbyt częstoʲ | Niezbyt częstoʲ |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
Krwawienie z nosa | Często | Często |
| Śródmiąższowa choroba płuc |
Nieznana | Nieznana | |
| Zaburzenia żołądka i jelit |
Zapalenie jamy ustnejᵏ |
Bardzo często | Często |
| Nudności | Bardzo często | Niezbyt często | |
| Biegunkaˡ | Bardzo często | Częstoˡ | |
| Wymiotyˡ | Bardzo często | Częstoˡ | |
| Neutropeniczne zapalenie jelita grubegoᵐ |
Często | Często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejᶠ |
Bardzo często | Często |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejᶠ |
Bardzo często | Często | |
| Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejᶠ |
Bardzo często | Często | |
| Zwiększenie stężenia bilirubinyᶠ |
Bardzo często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta)ⁿ |
Niezbyt częstoⁿ | Nie dotyczyᵒ |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Gorączka | Bardzo często | Często |
a Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej powodowanej przez lek opiera się na konwencji CIOMS III
b Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą: ropień odbytu, zakażenie odbytu i odbytnicy, bakteriemia, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie wirusem opryszczki o kandydozazakażenie skóry, zakażenie wirusem Varicella zoster
c Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą: posocznica, wstrząs septyczny, drożdżyca ogólnoustrojowa, pepsa
d Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą: bakteriomocz, zapalenie pęcherza moczowegozakażenie układu moczowego
e W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bakteryjnego zapalenia zatok, jednak zapalenie zatok (nieokreślony mikroorganizm) obserwowano w badaniach klinicznych z użyciem dożylnej postaci decytabiny z częstością występowania „często”
f Na podstawie wartości laboratoryjnych
g Małopłytkowość może prowadzić do krwawienia i reakcji krwotocznych, które mogą być śmiertelne
h Pancytopenia, w tym zdarzenia śmiertelne, nie była obserwowana w badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi, jednak była obserwowana w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny podawanej dożylnie z częstością występowania „niezbyt często”
i W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zespołu różnicowania ani śródmiąższowej choroby płuc, jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z użyciem decytabiny w postaci dożylnej
j W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano kardiomiopatii, jednak obserwowaną ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często”
k Najczęściej obserwowane obejmują wrzód aftowy, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka
l W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano biegunki ani wymiotów stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często”
m W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zapalenia kątnicy (w tym zdarzeń śmiertelnych), jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z zastosowaniem decytabiny w postaci dożylnej
n W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej, jednak obserwowano ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej (wszystkie stopnie) z częstością występowania „niezbyt często”
- Nie dotyczy (stopnia 3-4): nie zaobserwowano reakcji niepożądanej leku w przypadku produktu leczniczego Inaqovi ani decytabiny w postaci dożylnej ani w badaniach klinicznych, ani po wprowadzeniu do obrotu
CTCAE= Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych
Omówienie wybranych działań niepożądanych
Hematologiczne działania niepożądane leku
Najczęściej zgłaszane hematologiczne działania niepożądane związane z lekiem obejmowały leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Te działania niepożądane leku są objawami zahamowania czynności szpiku kostnego i mogą występować jako pancytopenia.
U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z krwawieniem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i krwotok mózgowy w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Krwawienie może również wystąpić w obrębie oczu, skóry i błon śluzowych (jama ustna i odbytnica).
W przypadku hematologicznych działań niepożądanych leku należy prowadzić rutynowe monitorowanie morfologii krwi i, jeśli jest to wymagane, wdrożyć wczesne podawanie leczenia wspomagającego.
W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF), a w przypadku niedokrwistości lub małopłytkowości – przetoczenia krwi zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Sytuacje, w których podanie leku należy opóźnić – patrz punkt 4.2.
Działania niepożądane leku obejmujące zakażenia i zarażenia pasożytnicze
U pacjentów otrzymujących leczenie zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze).
Zaburzenia żołądka i jelit
Podczas leczenia zgłaszano występowanie zapalenia jelit, w tym neutropenicznego zapalenia jelita grubego. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań septycznych i mogą prowadzić do zgonu.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej.
Zespół różnicowania
U pacjentów otrzymujących decytabinę dożylnie zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może prowadzić do zgonu, a objawy i wyniki kliniczne obejmują zaburzenia oddechowe, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z towarzyszącą mu leukocytozą lub bez niej. Może również wystąpić zespół wycieku kapilarnego i koagulopatia (patrz punkt 4.4).
Inne populacje specjalne
Pacjenci w podeszłym wieku
Wśród pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy i I/II fazy, którzy otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi, 39% i 28% było w wieku poniżej 75 lat, a 61% i 72% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi a młodszymi pacjentami.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
Przedawkowanie może powodować zwiększone zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia związane z neutropenią, takie jak zapalenie płuc i posocznica.
Leczenie
Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki przeciwmetaboliczne, analogi pirymidyny; inhibitor deaminazy cytydyny; kod ATC: L01BC58.
Mechanizm działania
Decytabina jest nukleozydowym inhibitorem metabolicznym. Uważa się, że wywiera ona działanie przeciwnowotworowe po fosforylacji i bezpośrednim włączeniu do DNA i hamowaniu metylotransferazy DNA, powodując hipometylację DNA i różnicowanie komórek i (lub) ich apoptozę. Indukowana przez decytabinę hipometylacja w komórkach nowotworowych może przywrócić normalne funkcjonowanie genów, które mają kluczowe znaczenie dla kontroli różnicowania i proliferacji komórek. W komórkach ulegających szybkiemu podziałowi działanie cytotoksyczne decytabiny można również przypisać tworzeniu się adduktów kowalencyjnych między metylotransferazą DNA a decytabiną włączoną do DNA.
Deaminaza cytydyny (ang. cytidine deaminase, CDA) jest enzymem odpowiedzialnym za rozkład nukleozydów cytydynowych, w tym analogu cytydyny - decytabiny. Wysokie stężenie CDA w przewodzie pokarmowym i wątrobie powoduje szybki rozkład tych nukleozydów i uniemożliwia lub ogranicza ich biodostępność po podaniu doustnym. Cedazurydyna hamuje aktywność CDA. Doustne podawanie cedazurydyny z decytabiną zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na decytabinę poprzez hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia decytabiny w jelitach i wątrobie przez enzym CDA.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Stosowanie w monoterapii
Produkt leczniczy Inaqovi oceniano w otwartym, randomizowanym, prowadzonym w dwóch cyklach, z dwiema sekwencjami zmiany grupy leczenia („crossover”) badaniu III fazy (ASTX727-02-EU, NCT03306264), w którym uczestniczyli dorośli pacjenci z de novo lub wtórną AML zdefiniowaną według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikowali się do standardowej chemioterapii indukcyjnej. Łącznie 89 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Inaqovi (35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny) doustnie w cyklu 1 i decytabinę (20 mg/m²) dożylnie w cyklu 2 (n = 44) lub w odwrotnej kolejności (n = 45). Zarówno produkt leczniczy Inaqovi, jak i decytabina w postaci dożylnej były podawane raz na dobę w dniach od 1 do 5 28-dniowego cyklu. Począwszy od cyklu 3 wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby, zgonu lub objawów ciężkiej toksyczności. Dwóch pacjentów spośród objętych randomizacją nie otrzymało żadnego leczenia w badaniu, a 15 pacjentów otrzymało leczenie tylko w cyklu 1: 8 pacjentów otrzymało produkt leczniczy Inaqovi, a 7 pacjentów otrzymało decytabinę w postaci dożylnej.
Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 5 miesięcy (zakres od 0 do 18 miesięcy).
Charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby pacjentów przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby (III faza)
| Charakterystyka | III faza Inaqovi (N = 89) |
|---|---|
| Wiek (lata) | |
| Mediana (min., maks.) | 78 (61, 92) |
| Płeć (%) | |
| Mężczyźni | 54 (60,7) |
| Kobiety | 35 (39,3) |
| Stan pacjenta według klasyfikacji ECOG (%) | |
| 0 | 36 (40,4) |
| 1 | 53 (59,6) |
| Kategoria choroby (%) | |
| de novo AML | 57 (64,0) |
| Wtórna AML | 32 (36,0) |
| MDS | 18 (20,2) |
| Inne wcześniejsze zaburzenia hematologiczne |
7 (7,9) |
| AML związana z leczeniem | 7 (7,9) |
| Wcześniejsza terapia HMA(%) | |
| Wcześniejsze leczenie azacytydyną | 2 (2,2) |
| Uzależnienie od przetoczeńᵃ (%) | |
| Uzależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych |
37 (41,6) |
| Uzależnienie od przetoczeń płytek krwi | 14 (15,7) |
a Zdefiniowana jako dokumentacja ≥ 2 jednostek przetoczeń w ciągu 56 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania.
AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = lek hipometylacyjny; MDS = zespół mielodysplastyczny; RBC = krwinki czerwone.
Pierwszorzędowym kryterium oceny w badaniu III fazy była różnica skumulowanej wartości AUC decytabiny po 5 dniach leczenia między grupą otrzymującą produkt leczniczy Inaqovi a grupą otrzymującą decytabinę dożylnie. Ekspozycja produktu leczniczego Inaqovi osiągnęła wartość AUC₀₋₂₄ h odpowiadającą decytabinie w dawce 20 mg/m² pc. podanej w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2).
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odpowiedź całkowitą (CR) i współczynnik konwersji z uzależnienia od przetoczeń do uniezależnienia od przetoczeń. Opisowe podsumowanie oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z AML z badania ASTX727-02-EU AML (III faza)
| Punkty końcowe oceny skuteczności | Inaqovi (N = 89) |
|---|---|
| Całkowita odpowiedź (%) [95% CI] | 21 [13,4, 31,3] |
| Mediana czasu trwania CR* – miesiące [95% CI] | 5,8 [3,3, NE] |
| Mediana czasu do CR – miesiące [zakres] | 3,0 [1,8, 7,4] |
| Ogólna odpowiedź† (%) [95% CI] | 32 [22,0, 42,2] |
- Od rozpoczęcia CR aż do nawrotu lub zgonu
† OR obejmowała pacjentów z najlepszą odpowiedzią CR, CRi i PR
CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NE = odpowiedź nienadająca się do oceny; OR = odpowiedź ogólna; PR = odpowiedź częściowa.
Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń krwi, jeśli po zakończeniu leczenia nie otrzymywał przetoczeń krwinek czerwonych ani przetoczeń płytek krwi przez ≥ 56 kolejnych dni. Wśród 41 pacjentów (spośród 87 leczonych pacjentów), którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i (lub) przetoczeń płytek krwi na początku badania, 14 (34%) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w dowolnym 56-dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Spośród 46 pacjentów, którzy uniezależnili się zarówno od przetoczeń czerwonych krwinek, jak i od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 12 (26%) pozostawało niezależnych od przetoczeń w dowolnym 56-dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu.
Stosowanie w skojarzeniu z wenetoklaksem
Produkt leczniczy Inaqovi w skojarzeniu z wenetoklaksem oceniano w badaniu ASTX727-07 fazy II, Części B, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie, badaniu interwencyjnym obejmującym 101 leczonych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną AML, którzy byli w wieku 75 lub więcej lat lub cierpieli na choroby współistniejące, które wykluczały stosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej w oparciu o co najmniej jedno z następujących kryteriów: ocena stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 2–3, ciężkie zaburzenia serca lub choroby współistniejące płuc, umiarkowane upośledzenie czynności wątroby, CLcr ≥ 30 ml/min do < 45 ml/min lub inne choroby współistniejące.
Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi doustnie raz na dobę w Dniach od 1 do 5 każdego cyklu i wenetoklaks raz na dobę w następujący sposób: 100 mg w Dniu 1 Cyklu 1, 200 mg w Dniu 2 Cyklu 1, 400 mg w Dniach od 3 do 28 Cyklu 1 i 400 mg w Cyklu 2 i kolejnych od Dnia 1 do 28 w każdym 28-dniowym cyklu do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Oceny szpiku kostnego zostały przeprowadzone, z minimalnymi wyjątkami, w 7-dniowym przedziale czasowym przed Dniem 1 i obejmującym Dzień 1 cyklu leczenia w celu określenia odpowiedzi na leczenie i podjęcia decyzji dotyczących dawkowania badanego leku. W przypadku tych pacjentów, u których stwierdzono remisję, opóźnienie dawki i⁄lub zmniejszenie dawki było dozwolone w przypadku neutropenii stopnia 4 lub małopłytkowości, jak również w przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4.
Wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6: Charakterystyka demograficzna i wyjściowa charakterystyka choroby dla badania ASTX727-07 Część B
| Charakterystyka | INAQOVI+VEN N = 101 |
|---|---|
| Wiek (lata) | |
| Mediana (min., maks.) | 78 (63, 88) |
| Płeć (%) | |
| Mężczyźni | 60 |
| Kobiety | 40 |
| Stan pacjenta według klasyfikacji ECOG (%) | |
| 0–1 | 78 |
| 2 | 19 |
| 3 | 3 |
| Rozpoznanie, n (%) | |
| AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi | 14 (13,9) |
| AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją | 57 (56,4) |
| AML, związana z leczeniem | 7 (6,9) |
| AML, nieokreślona inaczej | 23 (22,8) |
Pierwszorzędowy punkt końcowy w fazie II, część B, oceniany przez badacza, stanowiła CR. Mediana czasu obserwacji wynosiła 11,2 miesiąca (zakres: 0,3 do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania leczenia produktem leczniczym Inaqovi wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0,2 do 17,2 miesiąca) i mediana czasu trwania leczenia wenetoklaksem wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0,2 do 17,2 miesiąca).
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z AML (badanie ASTX727-07 część B)
| Punkty końcowe oceny skuteczności | INAQOVI+VEN (N = 101) |
|---|---|
| Wskaźnik odpowiedzi CR, n (%) (95% CI)* |
47 (46,5) (36,5, 56,7) |
| Czas trwania odpowiedzi†‡ Mediana DoR (CR) (miesiące) (95% CI) |
NR (NR, NR) |
| Czas do wystąpienia odpowiedzi według oceny badaczy (wszyscy pacjenci wykazujący odpowiedź) Czas do odpowiedzi (miesiące) Mediana Min., maks. |
CR (n = 47) 2,37 0,7; 15,3 |
Skróty: CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DoR = czas trwania odpowiedzi; NR = nie osiągnięto CR oceniono na podstawie kryteriów European LeukemiaNet (ELN) z 2017 r. (Döhner i in. 2017)
- Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona
† Definiowany jako czas od pierwszej CR do progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej
‡ Oszacowano metodą Kaplana-Meiera
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inaqovi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu leczenia AML. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
5.2 Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne (PK) decytabiny i cedazurydyny badano po podaniu produktu leczniczego Inaqovi w zalecanej dawce u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome, MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) i AML.
Po podawaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Inaqovi przez 5 kolejnych dni uzyskano wartość AUC przedstawiającą ekspozycję na decytabinę odpowiadającą ekspozycji osiągniętej po podaniu infuzji dożylnej decytabiny w dawce 20 mg/m². Współczynnik średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) 5-dniowej całkowitej wartości AUC₀₋₂₄ decytabiny dla produktu leczniczego Inaqovi i dla h decytabiny podawanej dożylnie wynosił 99% w przypadku pacjentów z MDS/CMML i 100% w przypadku pacjentów z AML (90% przedział ufności [CI] wynosił odpowiednio dla MDS/CMML i AML 93% i 106% oraz 91% i 109%).
W stanie stacjonarnym (osiąganym po podaniu drugiej dawki) stężenia krążące w osoczu stanowiły zazwyczaj 1,8-krotność i 1,1-krotność stężeń w osoczu odpowiednio decytabiny i cedazurydyny w dniu 1.
W populacji MDS (największa dostępna liczba pacjentów; dane od pacjentów z AML były podobne) wartość AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym średniej ekspozycji na decytabinę (% współczynnik zmienności [CV]) wynosiła odpowiednio 189 (55%) ng×h/ml, a wartość Cₘₐₓ 145 (55%) ng/ml. Średnia wartość AUC₀₋₂₄
h ekspozycji na cedazurydynę w stanie stacjonarnym (dzień 2) wynosiła 3 290 (45%) ng×h/ml, a wartość Cₘₐₓ wynosiła (49%) ng/ml.
Ekspozycja na decytabinę, gdy produkt leczniczy Inaqovi był podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem (badanie ASTX727-07) była porównywalna ze stosowaniem produktu leczniczego Inaqovi w monoterapii.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym produktu leczniczego Inaqovi mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tₘₐₓ) w stanie stacjonarnym wynosiła 3 godziny (zakres: od 0,5 do 7,9 ) dla cedazurydyny i 1 godzina (zakres: od 0,3 do 3) dla decytabiny. Jednoczesne podawanie z cedazurydyną zwiększało względną biodostępność decytabiny po podaniu doustnym w celu uzyskania wartości AUC ogólnoustrojowej ekspozycji obserwowanej po dożylnym podaniu decytabiny. Biodostępność cedazurydyny wynosiła 20,7% (zakres: od 12,7% do 25,6%).
Spożycie posiłków nie miało istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na cedazurydynę. Posiłki wysokokaloryczne / o dużej zawartości tłuszczu zmniejszały AUC₀₋₂₄ decytabiny o 50% i Cₘₐₓ o 70%; niskokaloryczne/niskotłuszczowe posiłki zmniejszały AUC₀₋₂₄ o 40% i Cₘₐₓ o 45%. W związku z tym produkt leczniczy Inaqovi należy podawać na czczo, na pusty żołądek, bez spożywania pokarmów 2 godziny przed i po podaniu tabletki Inaqovi (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Decytabina
W badaniu in vitro decytabina wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 5%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 417 l (54%).
Cedazurydyna
W badaniu in vitro cedazurydyna wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 35%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji cedazurydyny w stanie stacjonarnym wynosi 296 l (51%).
Metabolizm
Decytabina
Decytabina jest metabolizowana głównie przez deaminazę cytydyny, a także przez rozkład fizjologicznochemiczny w warunkach fizjologicznych.
Cedazurydyna
Głównym szlakiem metabolicznym cedazurydyny jest konwersja do jej epimeru przez fizjologicznochemiczną konwersję przed wchłanianiem w przewodzie pokarmowym.
Eliminacja
Decytabina
Po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) końcowy okres półtrwania (t₁/₂) decytabiny wynosił 1,2 godziny (23%). Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 197 l/h w stanie stacjonarnym. Główną drogą eliminacji decytabiny jest metabolizm/rozpad. Metabolity i produkty rozpadu są wydalane głównie przez nerki.
Cedazurydyna
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) t₁/₂ cedazurydyny wynosił 6,3 (18%) godziny. Średni (CV%) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 25,6 (159%) l/h w stanie stacjonarnym.
Dwie główne drogi eliminacji cedazurydyny to eliminacja przez nerki w postaci leku macierzystego i konwersja do epimeru (który jest następnie wydalany przez nerki). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg cedazurydyny znakowanej radiologicznie odzyskano 46% (17,1% w postaci niezmienionej) podanej dawki w moczu i 51% w kale.
Liniowość lub nieliniowość
Obserwowano w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost stężeń szczytowych (Cₘₐₓ) i wartości AUC w okresie dawkowania dla decytabiny w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg w skojarzeniu z cedazurydyną w dawce 100 mg.
Ekspozycja na cedazurydynę w zakresie dawek ocenianych od 40 mg do 100 mg raz na dobę była proporcjonalna do dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć, masa ciała i powierzchnia ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne decytabiny lub cedazurydyny po podaniu produktu leczniczego Inaqovi.
Zaburzenia czynności nerek
Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Do badań klinicznych włączono pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 65) oraz z łagodnymi (N = 129) i umiarkowanymi (N = 103) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek zwiększają ekspozycję na cedazurydynę (ponieważ eliminacja leku macierzystego przez nerki jest główną drogą eliminacji), a potencjalnie również zwiększają ekspozycję na decytabinę (z powodu hamowania metabolizmu decytabiny spowodowanego zwiększoną ekspozycją na cedazurydynę). Decytabina jest głównie metabolizowana i nie jest wydalona przez nerki w postaci niezmienionej produktu leczniczego. Do badań włączono tylko trzech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie włączono pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Patrz także punkty 4.2 i 4.4.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do badań klinicznych włączono bardzo nielicznych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się dużego wpływu zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na decytabinę lub cedazurydynę, ponieważ cedazurydyna nie jest metabolizowana w wątrobie, a decytabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny, która jest obecna w kilku tkankach.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z użyciem decytabiny, cedazurydyny ani z ich stosowaniem w skojarzeniu.
Decytabina wykazywała działanie mutagenne w badaniach in vitro i in vivo. Decytabina zwiększała częstość mutacji w komórkach chłoniaka myszy L5178Y i mutacje powstawały w transgenicznych lac-I Escherichia coli w DNA okrężnicy myszy otrzymujących decytabinę. Decytabina powodowała zmiany chromosomowe w larwach muszki owocowej.
Cedazurydyna wykazywała działanie mutagenne w teście odwróconej mutacji bakteryjnej (test Amesa) i genotoksyczne w badaniu aberracji chromosomowej in vitro z użyciem ludzkich limfocytów. Ocena genotoksyczności cedazurydyny była ujemna w trzech badaniach in vivo, w tym w badaniu mikrojąderkowym na myszach, teście kometkowym i teście Pig-A.
Badania wpływu na płodność i toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały niekorzystny wpływ na funkcje rozrodcze i płodność.
U samców myszy, którym podawano dootrzewnowe wstrzyknięcia 0,15, 0,3 lub 0,45 mg/m² pc. decytabiny (około 0,3% do 1% zalecanej dawki klinicznej) 3 razy w tygodniu przez 7 tygodni, masa jąder była zmniejszona, obserwowano nieprawidłową histologię i stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby plemników w grupie zwierząt otrzymującej dawki ≥ 0,3 mg/m². U samic po kryciu przez samców, którym podawano dawkę decytabiny ≥ 0,3 mg/m² pc., częstość ciąż była zmniejszona, a utrata zarodków przed implantacją znacznie wzrosła.
Decytabinę podawano doustnie samcom szczurów w dawce 0,75, 2,5 lub 7,5 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 5 dni / przerwa w podawaniu przez 23 dni, łącznie przez 90 dni. Po podawaniu dawek ≥ 0,75 mg/kg mc. (w przybliżeniu stanowiących ≥ 3-krotność ekspozycji u pacjentów po podaniu zalecanej dawki klinicznej na podstawie wartości AUC) obserwowano niską masę jąder i najądrzy, nieprawidłową histologię i zmniejszoną liczbę plemników.
Cedazurydynę podawano doustnie samcom i samicom szczurów w dawce 100, 300 lub 1 000 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 7 dni / przerwa w podawaniu przez 21 dni, łącznie przez 91 dni. Działania niepożądane, w tym nieprawidłową histologię w jądrach, najądrzach i jajnikach, a także zmniejszoną liczbę plemników obserwowano po podaniu dawki 1 000 mg/kg mc. (około 108-krotność ekspozycji u pacjentów otrzymujących klinicznie zalecaną dawkę). Wyniki te wykazały odwracalność objawów po 3 tygodniach przerwania podawania dawki.
Działania teratogenne
Doniesienia zamieszczone w piśmiennictwie wskazują na możliwość działania rakotwórczego decytabiny. Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczających dowodów na możliwe istotne działanie genotoksyczne decytabiny. Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują również na niepożądany wpływ decytabiny na wszystkie aspekty cyklu reprodukcji, w tym na płodność, rozwój zarodka-płodu i rozwój pourodzeniowy. Badanie toksyczności po wielokrotnym podaniu obejmujące kilka cykli prowadzone na szczurach i królikach wskazuje przede wszystkim na toksyczność obejmującą zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym działanie na szpik kostny, które jest odwracalne po odstawieniu leku. Ponadto obserwowano toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, która nie ustąpiła po planowanych okresach rekonwalescencji.
Podawanie decytabiny noworodkom szczurów/młodym szczurom wykazało porównywalny ogólny profil toksyczności, jak u starszych szczurów. Rozwój neurobehawioralny i zdolność rozrodcza nie uległy zmianie, gdy noworodki szczurów/młode szczury otrzymywały dawki indukujące zahamowanie czynności szpiku kostnego.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Hypromeloza (E464)
Kroskarmeloza sodowa (E466)
Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu
Magnezu stearynian (E572)
Powłoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy (E1203)
Tytanu dwutlenek (E171)
Glikol polietylenowy (E1521)
Talk (E553b)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
5 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
5 tabletek powlekanych w blistrach PVC/aluminium (3-warstwowa, formowana na zimno folia aluminium-tworzywo sztuczne).
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bezpieczne obchodzenie się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane
Postępowanie z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi, zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami.
O ile zewnętrzna powłoka tabletki jest nienaruszona, nie ma ryzyka podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane.
Produkt Inaqovi tabletki powlekane nie może być kruszony ani dzielony.
Usuwanie
Niewykorzystany produkt leczniczy należy zniszczyć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.
7. Podmiot odpowiedzialny
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT Amsterdam
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/23/1756/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023 r.