Incresync

Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie.

Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie.

Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:

• jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;
• w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu.

Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia.

Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta.

W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu.

W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy.

W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas.

Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu.

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
• Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).
• Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
• Cukrzycowa kwasica ketonowa.
• Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
• Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

Ogólne

Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne.

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.

Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Zwiększenia masy ciała

W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%).

Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia

W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).

Niebadane terapie skojarzone

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania.

Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Reakcje nadwrażliwości

W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Pemfigoid pęcherzowy skórny

U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny.

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%).

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8).

Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6).

Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

Interakcje z pioglitazonem

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę

Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia.

Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze

Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2, OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P.

W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio, INR).

Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży.

Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10).

Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach.

Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbyt często	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w
tym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
NGMŚKGF.2ŚJey	E4śIZJey nieznana
NGMŚKGF.2ŚJey 2 KSGWEnS G.SKO2E4NS		E4śIZJey nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
a2ŁJO.2WSP2G	E4śIZJ		E4śIZJ
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często		często
niedoczulica		często
bezsenność		niezbyt często
Zaburzenia oka
4G1sK4SN2G Ś2M4SN2G		E4śIZJ
J1K4śW Ł.GPW2 FjdZSn		E4śIZJey nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
1j. 1K4sEaG	E4śIZJ		E4śIZJ
EaJKJ1G KSż.SWIJŚG ŁK4SdCWs	E4śIZJ
12SOsNWG	E4śIZJ
sZKGZG GŁSZCZs			E4śIZJ
NsMNJeE2			E4śIZJ
JIZKS 4GŁG.SN4s2ISZZWK2	E4śIZJey nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
sŁJe.SM4SN2S E4CNNJeE2 ŚwZKJ1CT Ś ZCP	E4śIZJey nieznana
niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
eŚ2wM	E4śIZJ		E4śIZJ
ŚCICŁWG	E4śIZJ
4dsI4E4GnwES EaJKJ1CTIŚWZjCKPC4SIŁjd	E4śIZJey nieznana
stevensa-johnsona
KsP2S: Ś2S.JŁJIZGE2JŚC	E4śIZJey nieznana
J1K4śW NGE4CN2JKsEaJŚC	E4śIZJey nieznana
ŁJWK4CŚWG	E4śIZJey nieznana
ŁSPż2OJ2M ŁśEaSK4JŚC	E4śIZJey nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
bóle mięśni			często
złamania kości		często
th„ZA.śjPh 6≥7:jś P uThjć ą UPśóu”Z 86łhjPh
obrzęk obwodowy			często
wzrost masy ciała			często
th„ZA.śjPh jśAś) P łA7≥ U 6”.6ąć”J
śródmiąższowe zapalenie nerek	częstość nieznana
Badania
Ś4KJIZPGIC E2GdG		E4śIZJ
4Ś2śWI4SN2S GWZCŚNJeE2 GP2NJZKGNIżS	KG4C	E4śIZJey nieznana
alaninowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4).

W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync.

Alogliptyna

Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg).

Pioglitazon

W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów.

Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta.

Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące.

Kod ATC: A10BD09

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.

Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy.

Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności. Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności.

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach.

Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.

W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego.

Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach.

Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl.

Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC od pomiaru (0-8) początkowego w porównaniu do placebo.

Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem.

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny.

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004).

Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.). Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%)		w stosunku do wartości wyjściowej w grupie
otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości	Średnia, skorygowana
		HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (dwustronny, 95% przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą
placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem ± metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. F		ull analysis setf
LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward) †Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych * p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego
Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia	HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie
otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonu i metforminy Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (nieskończoność, -0,35) -0,42* (nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol setf
* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość †Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Kliniczne bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe
(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
	Alogliptyna 25 mg	Placebo
	N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt	305 (11,3)	316 (11,8)
końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała
153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14].

W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną. W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie.

W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca.

Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana. Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego.

Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach.

Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów.

Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

Alogliptyna

Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%.

Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T ) po podaniu. max

Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku.

Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych). Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%).

Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach.

Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza.

Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu.

Po doustnym podaniu alogliptyny [14C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2.

Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych.

Eliminacja Średni okres półtrwania (T ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. 1/2

Po doustnym podaniu dawki [14C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki.

Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do (0-inf) narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC ) po 6 dniach (0-24) dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu.

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha).

Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

Pioglitazon

Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%.

Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów.

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza.

Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji. Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5).

Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

Incresync

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync.

Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych.

Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności.

Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji.

Alogliptyna

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level, NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg.

Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny.

Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko.

Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała.

Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka.

Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

Pioglitazon

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu.

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów.

U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane.

Ocena ryzyka dla środowiska

Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna

Otoczka tabletki

12,5 mg/30 mg tabletki	25	mg/30 mg tabletki	25	mg/45 mg tabletki
powlekane	powlekane		powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza		Hypromeloza
Talk	Talk		Talk
Tytanu dwutlenek	Tytanu dwutlenek		Tytanu dwutlenek
(E171)	(E171)		(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000		Makrogol 8000
Żelaza tlenek czerwony (E172)	Żelaza tlenek czerwony (E172)		Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty	Żelaza tlenek żółty
(E172)	(E172)

Tusz drukarski:

12,5 mg/30 mg tabletki	25 mg/30 mg tabletki	25 mg/45 mg
powlekane	powlekane	tabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony	Żelaza tlenek czarny	Żelaza tlenek czarny
(E172)	(E172)	(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Takeda Pharma A/S Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/842/001 EU/1/13/842/002 EU/1/13/842/003 EU/1/13/842/004 EU/1/13/842/005 EU/1/13/842/006 EU/1/13/842/007 EU/1/13/842/008 EU/1/13/842/009 EU/1/13/842/019 EU/1/13/842/020 EU/1/13/842/021 EU/1/13/842/022 EU/1/13/842/023 EU/1/13/842/024 EU/1/13/842/025 EU/1/13/842/026 EU/1/13/842/027 EU/1/13/842/028

EU/1/13/842/029 EU/1/13/842/030 EU/1/13/842/031 EU/1/13/842/032 EU/1/13/842/033 EU/1/13/842/034 EU/1/13/842/035 EU/1/13/842/036

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 maja 2018

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.