Inluriyo

Każda tabletka powlekana zawiera tosylan imlunestrantu w ilości odpowiadającej 200 mg imlunestrantu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 14,0 x 7,5 mm, z wytłoczonym napisem „LILLY” po jednej stronie oraz napisem „1717” i symbolem wydłużonej czteroramiennej gwiazdy po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Inluriyo jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego (ER+) i ujemną ekspresją receptora HER-2 (HER2-) oraz z aktywującą mutacją ESR1, u których nastąpiła progresja choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej (wybór pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkerów, patrz punkt 4.2).

U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn produkt leczniczy Inluriyo należy podawać łącznie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Wybór pacjentów

Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi powinni być wybierani do leczenia na podstawie obecności aktywującej mutacji ESR1 w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza, wykrywanej za pomocą testu do diagnostyki in vitro (IVD) posiadającego certyfikat CE przewidziany do tego zastosowania. Jeśli test do diagnostyki in vitro z certyfikatem CE nie jest dostępny, obecność aktywującej mutacji ESR1 należy oceniać za pomocą jego zatwierdzonego zamiennika.

Dawkowanie

Zalecana dawka imlunestrantu to 400 mg podawane doustnie (dwie tabletki powlekane po 200 mg) raz na dobę.

Zaleca się kontynuowanie leczenia dopóki terapia przynosi pacjentowi korzyść kliniczną lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki można ją przyjąć nie później niż 6 godzin po zwykłej porze przyjmowania produktu. Jeśli upłynie ponad 6 godzin, należy pominąć dawkę, która miała być przyjęta w tym dniu. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Wymioty

Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze.

Modyfikacje dawki

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, należy ją zmniejszyć o 200 mg. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabelach 1 i 2. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 200 mg raz na dobę, leczenie należy przerwać.

Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku zwiększenia aktywności ALT i AST

Należy monitorować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) podczas leczenia oraz zależnie od wskazań klinicznych.

Objawy toksycznościᵃ	Modyfikacja dawki
Utrzymujący się lub nawracający wzrost aktywności AST lub ALT stopnia 2., jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa.	Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do wartości wyjściowej lub do stopnia 1., jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa. Zmniejszenie dawki nie jest wymagane.
Wzrost aktywności AST lub ALT stopnia 3., jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa lub Wzrost aktywności AST lub ALT stopnia 2. lub wyższego, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa lub Aktywność AST lub ALT >8 × GGN (w zależności od tego, która wartość progowa jest niższa)	Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do wartości wyjściowej lub do stopnia 1., jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa. Wznowić podawanie w dawce 200 mg lub zakończyć podawanie, jeśli pacjent otrzymuje dawkę 200 mg na dobę.
Wzrost aktywności AST lub ALT stopnia 4., jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa.	Zakończyć podawanie
Aktywność AST lub ALT ≥3 × GGN równocześnie ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa i nie stwierdzono cholestazy lub Aktywność AST lub ALT ≥2 × wartość wyjściowa równocześnie ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa i nie stwierdzono cholestazy.	Zakończyć podawanie

ᵃNCI CTCAE w wersji 5.0

GGN: górna granica normy

Tabela 2: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności ALT i AST)

Objawy toksycznościᵃ	Modyfikacje dawki
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które mimo zastosowania maksymalnych środków wspomagających nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni.	Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do wartości wyjściowej lub do stopnia ≤1. Zmniejszenie dawki nie jest wymagane.
Stopnia 3. (z wyjątkiem bezobjawowych zmian wyników badań laboratoryjnych niezwiązanych z wątrobą).	Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do wartości wyjściowej lub do stopnia ≤1. Wznowić podawanie od następnej niższej dawki lub zakończyć podawanie, jeśli pacjent otrzymuje dawkę 200 mg na dobę.
Stopnia 4. (z wyjątkiem bezobjawowych zmian wyników badań laboratoryjnych niezwiązanych z wątrobą).	Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do wartości wyjściowej lub do stopnia ≤1. Wznowić podawanie od następnej niższej dawki lub zakończyć podawanie, jeśli pacjent otrzymuje dawkę 200 mg na dobę. Po wznowieniu leczenia prowadzić ścisłą obserwację.

ᵃ NCI CTCAE w wersji 5.0

Silne induktory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych induktorów CYP3A, należy zwiększyć dawkę imlunestrantu o 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Silne inhibitory CYP3A

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A, należy zmniejszyć dawkę imlunestrantu o 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A wg klasyfikacji Child-Pugh).

U pacjentów z umiarkowanymi (klasy B wg klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (klasy C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć do 200 mg raz na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane wskazują na to, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek lub u pacjentów dializowanych ekspozycja ustrojowa na imlunestrant może być zwiększona (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle obserwować pacjentów pod kątem występowania objawów toksyczności.

Dzieci i młodzież

Stosowanie imlunestrantu z powodu miejscowo zaawansowanego raka piersi nie ma uzasadnienia u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Inluriyo jest przeznaczony do podawania doustnego.

Pacjenci powinni przyjmować dawkę mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Tabletki należy przyjmować na pusty żołądek, co najmniej 2 godziny przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni dzielić, kruszyć ani żuć tabletek przed połknięciem). Nie badano, jakie skutki może mieć dzielenie, kruszenie lub żucie tabletek, jednak takie postępowanie może wpływać na bezpieczeństwo stosowania, skuteczność lub stabilność produktu. Narażenie na kontakt z substancją czynną może być szkodliwe dla opiekunów pacjentów.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wpływ pokarmu

Nie wiadomo, jaka jest ekspozycja na imlunestrant w obecności posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dawkę należy przyjmować na czczo, ponieważ po spożyciu pokarmu ekspozycja ustrojowa może być większa.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Imlunestrant jest metabolizowany w reakcji siarczanowania, utleniania przy udziale CYP3A4 i bezpośredniej glukuronidacji.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na imlunestrant

Silne induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie imlunestrantu z karbamazepiną (silny induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ₎ imlunestrantu odpowiednio o 42% i 29%. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych induktorów CYP3A, należy zwiększyć dawkę imlunestrantu o 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Silne inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie imlunestrantu z itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A) powodowało odpowiednio 2,11-krotne i 1,87-krotne zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ imlunestrantu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A, należy zmniejszyć dawkę imlunestrantu o 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Jednoczesne podawanie imlunestrantu z omeprazolem (inhibitor pompy protonowej) nie miało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę imlunestrantu.

Możliwy wpływ imlunestrantu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP2D6

Imlunestrant zwiększał wartość AUC i Cₘₐₓ dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) odpowiednio 1,33-krotnie i 1,43-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania imlunestrantu z substratami CYP2D6, jeśli niewielki wzrost ich stężenia prowadzi do wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)

Imlunestrant zwiększał wartość AUC i Cₘₐₓ digoksyny (substrat P-gp) odpowiednio 1,39-krotnie i 1,60-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania imlunestrantu z substratami P-gp jeśli niewielki wzrost ich stężenia prowadzi do wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych.

Substraty BCRP

Imlunestrant zwiększał wartość AUC i Cₘₐₓ rozuwastatyny (substrat BCRP) odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania imlunestrantu z substratami BCRP, jeśli niewielki wzrost ich stężenia prowadzi do wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży.

Kobietom i mężczyznom zdolnym do spłodzenia potomstwa należy zalecić stosowanie antykoncepcji o wysokiej skuteczności w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania imlunestrantu u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania imlunestrantu oraz wyników badań toksycznego wpływu na zarodek i płód u zwierząt zakłada się, że imlunestrant podawany kobietom w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować imlunestrantu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ewentualnym ryzyku poronienia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy imlunestrant lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Na podstawie wyników badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) i danych dotyczących mechanizmu działania zakłada się, że imlunestrant może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i mężczyzn zdolnych do spłodzenia potomstwa.

Imlunestrant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak ze względu na to, że podczas stosowania imlunestrantu zgłaszano występowanie zmęczenia i osłabienia, pacjenci, u których wystąpiły te działania niepożądane, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi i znaczącymi klinicznie działaniami niepożądanymi były: wzrost aktywności ALT (34,3%), wzrost aktywności AST (33,2%), zmęczenie (25,7%), biegunka (22,5%), nudności (20,1%) oraz wymioty (9,0%).

Do działań niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia występujących u więcej niż 1 pacjenta należał tylko wzrost aktywności ALT (0,8%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawione niżej częstości występowania działań niepożądanych określono w oparciu o zbiorcze dane 378 pacjentów leczonych imlunestrantem podawanym w dawce 400 mg raz na dobę pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (EMBER-3) oraz wieloośrodkowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania fazy Ia/Ib dotyczącego zwiększania dawki i rozszerzonej oceny dawki (EMBER).

W tabelach poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste ≥(1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących imlunestrant

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo częste	Częste
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia (apetytu)ᵃ
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaᵃ Uderzenia gorącaᵃ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszelᵃ
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności	Wymioty Zaparcie Ból brzuchaᵃ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów i bóle kostno-mięśnioweᵇ Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenieᵃ
Badania diagnostyczneᵇ	Zwiększenie aktywności ALT Zwiększenie aktywności AST Zwiększone stężenie trójglicerydów

ᵃ Zbiorczy termin złożony z podobnych określeń preferowanych.

ᵇ Zbiorczy termin złożony z określeń preferowanych: ból stawów, ból mięśni, dolegliwości mięśniowo-szkieletowe, ból kostno-mięśniowy klatki piersiowej, bóle kostno-mięśniowe, ból kończyny, ból szyi.

ᶜ Na podstawie ocen parametrów laboratoryjnych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie określono objawów przedawkowania. Działania niepożądane zgłaszane w związku z podawaniem dawek wyższych niż dawka zalecana były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku podawania wyższych dawek były biegunka, nudności, zmęczenie i bóle stawów. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania imlunestrantu. Należy ściśle obserwować pacjentów i zastosować leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przypisana, kod ATC: jeszcze nie przydzielony.

Mechanizm działania

Imlunestrant jest antagonistą oraz degradatorem receptora estrogenowego α (ERα) typu dzikiego i zmutowanego. Powoduje zahamowanie transkrypcji genów zależnej od receptora estrogenowego w komórkach raka piersi ER-dodatnich i proliferacji komórek.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

Wpływ stosowania imlunestrantu w monoterapii na odstęp QTc oceniano u 79 pacjentów ze zgodnymi parametrami farmakokinetycznymi i próbkami QTcF z badania EMBER. Wyniki wykazały brak wpływu imlunestrantu w stężeniach osiąganych po podaniu dawek mieszczących się w zakresie od 200 mg do 1200 mg na odstęp QTc, z górną granicą 90% CI średniej wartości delta QTc poniżej 10 ms przy Cₘₐₓ dla dawki 400 mg (zmiana względem wartości wyjściowej o 1,72 ms); 90% CI: -0,43; 3,87).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imlunestrantu oceniano w badaniu EMBER 3, czyli randomizowanym badaniu III fazy o zasięgu globalnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym (niepoddającym się radykalnemu leczeniu chirurgicznemu) lub przerzutowym rakiem piersi ER-dodatnim, HER2-ujemnym, którzy byli leczeni inhibitorem aromatazy (AI) podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6.

Do tego badania kwalifikowali się następujący pacjenci: kobiety w okresie przed-, około- i pomanopauzalnym lub mężczyźni (w wieku ≥18 lat) z zaawansowanym rakiem piersi ER-dodatnim, HER2-ujemnym, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor aromatazy stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 w leczeniu adjuwantowym lub z powodu choroby w stadium przerzutów. U pacjentów doszło do nawrotu choroby w trakcie leczenia adjuwantowego inhibitorem aromatazy stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 z powodu wczesnego raka piersi albo w okresie 12 miesięcy po jego ukończeniu; doszło do nawrotu choroby >12 miesięcy po ukończeniu leczenia adjuwantowego, a następnie nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po leczeniu inhibitorem aromatazy stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6; albo rozpoznano chorobę w stadium przerzutów de novo i nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po leczeniu inhibitorem aromatazy stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6. W przypadku wszystkich pacjentów wymaganymi kryteriami były: wynik oceny sprawności wynoszący 0 lub 1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), odpowiednia funkcja narządów oraz obecność możliwych do oceny zmian zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) w wersji 1.1, tj. mierzalnych zmian chorobowych lub możliwych do oceny zmian tylko w kościach. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano leki należące do grupy agonistów LHRH. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z objawowymi przerzutami w narządach miąższowych i pacjentów ze współistniejącymi chorobami serca.

Do badania włączano pacjentów niezależnie od statusu mutacji ESR1. Status mutacji ESR1 określono na podstawie oznaczeń krążącego we krwi kwasu deoksyrybonukleinowego z komórek nowotworowych (ctDNA) przy użyciu testu Guardant360 CDx. Wynik był uznawany za ESR1-dodatni, jeśli wykryto co najmniej jeden z 34 wcześniej zdefiniowanych wariantów ESR1: E380A, E380D, E380K, E380Q, E380V, M421_V422delinsl, V422_E423del, V422del, S463F, S463P, L469V, L536F, L536G, L536H, L536I, L536K, L536N, L536P, L536Q, L536R, L536V, Y537C, Y537D, Y537G, Y537H, Y537N, Y537P, Y537Q, Y537S, D538E, D538G, D538H, D538N, D538V. Zidentyfikowano 17 spośród tych wariantów w populacji uczestników badania EMBER-3: E380K, E380Q, V422del, S463P, L469V, L536H, L536K, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538E, D538G, D538N.

874 pacjentów łącznie przydzielono drogą randomizacji w stosunku 1:1:1 do 3 grup terapeutycznych: grupy otrzymującej produkt Inluriyo podawany doustnie w dawce 400 mg na dobę (grupa A), grupy otrzymującej leczenie standardowe wybrane przez badacza (fulwestrant lub eksemestan) (grupa B) lub grupy otrzymującej produkt Inluriyo podawany doustnie w dawce 400 mg na dobę w skojarzeniu z abemacyklibem (grupa C). Spośród 330 pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy otrzymującej wybraną przez badaczy terapię hormonalną (grupa B), 292 podawano fulwestrant (90%), a 32 podawano eksemestan (10%). Randomizację rozwarstwiono na podstawie stosowania wcześniej leczenia inhibitorem CDK4/6 (tak lub nie), obecności przerzutów w narządach miąższowych (tak lub nie) i regionu (Azja Wschodnia lub Ameryka Północna/Europa Zachodnia lub inny region). Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy choroby były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach terapeutycznych. Wyjściowe dane demograficzne w całej populacji uczestników badania były następujące: mediana wieku wynosiła 61 lat (przedział: 27-89 lat), 13% stanowiły osoby w wieku ≥75 lat, 99% stanowiły kobiety, 56% stanowiły osoby rasy białej, 30% stanowiły osoby rasy żółtej (Azjaci), 3% stanowiły osoby rasy czarnej, a 11% stanowiły osoby innej rasy lub osoby, u których brakowało informacji na ten temat. Większość pacjentów otrzymywała leczenie drugiej linii z powodu zaawansowanej choroby (67%) w porównaniu z osobami otrzymującymi leczenie pierwszej linii (33%), przy czym większość osób otrzymywała wcześniej inhibitor CDK4/6 (60%), 37% otrzymywało palbocyklib, 15% rybocyklib a 3% abemacyklib. Wyjściowy wynik oceny sprawności w skali ECOG wynosił 0 (65%) lub 1 (35%). Dane demograficzne pacjentów z nowotworami z mutacją ESR1 były zasadniczo reprezentatywne dla szerszej populacji uczestników badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, progression-free survival) oceniany przez badacza. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu EMBER-3 był całkowity czas przeżycia (OS, overall survival).

EMBER 3: Produkt Inluriyo stosowany w monoterapii u pacjentów z mutacją ESR1

W czasie analizy pierwszorzędowej (punkt odcięcia 24 czerwca 2024 r.) w subpopulacji z mutacją ESR1 zaobserwowano statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Inluriyo w monoterapii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie standardowe. W populacji ITT porównanie produktu Inluriyo stosowanego w monoterapii z leczeniem standardowym nie było statystycznie istotne. Wyniki dotyczące skuteczności w subpopulacji z mutacją ESR1 przedstawiono w tabeli 4 i na rycinie 1.

Tabela 4: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z mutacją ESR1 leczonych produktem Inluriyo stosowanym w monoterapii w badaniu EMBER-3

	Inluriyo N = 138	Terapia standardowa N = 118
Czas przeżycia bez progresji choroby
Liczba zdarzeń, n (%)	109 (79,0)	102 (86,4)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)*	5,5 3,9 (7,4)	3,8 3,7 (5,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)**	0,617 (0,464; 0,821)
Wartość p (w teście dwustronnym)**	0,0008

CI (confidence interval) = przedział ufności; ESR1 = receptor estrogenowy typu 1.

*Estymacja Kaplana-Meiera; 95% CI obliczony metodą Brookmeyera-Crowleya.

**Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa oraz stratyfikowanego testu log-rank z rozwarstwieniem według stosowania wcześniej leczenia inhibitorem CDK4/6 (tak lub nie) i obecności przerzutów w narządach miąższowych (tak lub nie).

Data odcięcia danych: 24 czerwca 2024 r.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby dla pacjentów z mutacją ESR1 leczonych produktem Inluriyo stosowanym w monoterapii w badaniu EMBER-3

W podgrupie osób nieleczonych wcześniej inhibitorem CDK4/6 mediana PFS w grupie otrzymującej produkt Inluriyo wynosiła 11,1 miesiąca (95% CI: 5,5; 16,5) w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 3,8; 7,4) w grupie otrzymującej leczenie standardowe (HR = 0,42; 95% CI: 0,25; 0,72). W podgrupie osób leczonych wcześniej inhibitorem CDK4/6 mediana PFS w grupie otrzymującej produkt Inluriyo wynosiła 3,9 miesiąca (95% CI: 2,0; 6,0) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI: 2,2; 4,6) w grupie otrzymującej leczenie standardowe (HR = 0,72; 95% CI: 0,52; 1,0).

W czasie trzeciej śródokresowej analizy OS (punkt odcięcia 18 sierpnia 2025 r.) zaobserwowano 128 zdarzeń w obydwu grupach terapeutycznych, a wartość HR wynosiła 0,60 (95% CI): 0,43; 0,86).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań imlunestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu „rak piersi” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

W analizie farmakokinetyki populacyjnej średnie (CV%) stężenie maksymalne (Cₘₐₓ) imlunestrantu w stanie stacjonarnym wynosiło 141 ng/ml (45%), a AUC₀₋₂₄ₕ wynosiło 2400 ng*h/ml (46%) po podaniu zalecanej dawki 400 mg raz na dobę. Wartości Cₘₐₓ i AUC imlunestrantu zwiększają się proporcjonalnie w przedziale dawek od 200 mg do 1200 mg raz na dobę (0,5- do 3-krotnie większych niż zatwierdzona dawka zalecana).

Wchłanianie

Średnia (CV%) bezwzględna biodostępność imlunestrantu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 400 mg wynosi 10,5% (32%). Mediana czasu, jaki upływa do momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tₘₐₓ), wynosi około 4 godziny.

Wpływ pokarmu

Podawanie imlunestrantu w dawce 400 mg podczas posiłku o małej zawartości tłuszczu (około 400-500 kalorii, w tym 100-125 kalorii z tłuszczu) powodowało zwiększenie wartości Cₘₐₓ 3,55-krotnie, a wartości AUC(0-∞) 2,04-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo. Nie wiadomo, jaka jest ekspozycja na imlunestrant w obecności posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.

Dystrybucja

W analizie farmakokinetyki populacyjnej średnia (CV%) pozorna centralna objętość dystrybucji imlunestrantu wynosiła 4310 l (69%) u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. Imlunestrant wiąże się z białkami ludzkimi w 99,93% do 99,96% w stężeniach znaczących klinicznie.

Metabolizm

Imlunestrant jest metabolizowany w reakcji siarczanowania, utleniania przy udziale CYP3A4 i bezpośredniej glukuronidacji.

Badania in vitro wskazują na to, że imlunestrant jest substratem P-gp, ale nie jest substratem BCRP, OCT1, OATP1B1 ani OATP1B3.

Jednoczesne podawanie imlunestrantu z chinidyną (inhibitor P-gp) nie miało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę imlunestrantu.

Eliminacja

Okres półtrwania imlunestrantu w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin, a średni (CV%) pozorny klirens wynosi 166 l/h (51%). Po podaniu radioaktywnie znakowanego imlunestrantu w pojedynczej dawce 400 mg zdrowym osobom, 97,3% podanej dawki odzyskano w kale, a 0,278% w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, rasy i masy ciała

W analizie farmakokinetyki populacyjnej wiek (przedział: od 28 lat do 95 lat), rasa i masa ciała (przedział: od 36 kg do 145 kg) nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę imlunestrantu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce imlunestrantu u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A wg klasyfikacji Child-Pugh). Wartość AUC niezwiązanego imlunestrantu zwiększała się 1,82-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B wg klasyfikacji Child-Pugh) i 2,33-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

W analizie farmakokinetyki populacyjnej łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ eGFR < 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) nie miały wpływu na ekspozycję na imlunestrant. Według ograniczonych danych uzyskanych u 2 uczestników badań wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek (15 ml/min ≤ eGFR < 30 ml/min) wskazywał na możliwość zwiększenia ekspozycji. Farmakokinetyka imlunestrantu u pacjentów dializowanych nie jest znana.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania z zastosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i zwierząt z rzędu ssaków naczelnych w celu sporządzenia charakterystyki toksyczności. Działania niepożądane zaobserwowane przy znaczących klinicznie poziomach narażenia obejmowały torbiele jajników i znaczny wzrost masy jajników, zanik endometrium oraz mięśniówki macicy, nabłonka i zrębu szyjki macicy, a także nabłonka pochwy u zwierząt z rzędu ssaków naczelnych. Mało znacząca, nieszkodliwa wakuolizacja makrofagów w węźle chłonnym krezki oraz jelicie krętym zwierząt z rzędu ssaków naczelnych pojawiła się przy narażeniu 0,8-krotnie i 11-krotnie większym niż u ludzi (AUC₀- ₂₄) w przypadku podawania dawki 400 mg. Podobne skutki zaobserwowano u szczurów przy narażeniu 4-krotnie większym niż u ludzi (AUC₀₋₂₄) w przypadku podawania dawki 400 mg. Innymi istotnymi skutkami u szczurów były: hiperplazja nabłonka przejściowego pęcherza moczowego, minimalne lub niewielkie zwyrodnienie cewkowe, minimalne zapalenie miedniczek nerkowych, minimalne lub niewielkie zwyrodnienie włókien soczewki oka, nieszkodliwy przerost części obwodowej przysadki mózgowej u samic, nieszkodliwy spadek masy przysadki mózgowej oraz nieszkodliwy zanik lub przerost kory nadnerczy, które wystąpiły przy narażeniu co najmniej 4-krotnie większym niż u ludzi (AUC₀₋₂₄) w przypadku podawania dawki 400 mg.

Genotoksyczność

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania zakłada się, że imlunestrant może mieć zasadniczo odwracalny wpływ na płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej oraz powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania w czasie ciąży. U szczurów i małp zaobserwowano torbiele jajników oraz zanik pochwy, szyjki macicy lub macicy przy narażeniu odpowiednio 4-krotnie i 0,8-krotnie większym niż u ludzi (AUC₀₋₂₄) w przypadku podawania dawki 400 mg. Dodatkowe spostrzeżenia dotyczące wpływu na rozrodczość, takie jak wstrzymanie cyklu rujowego, zrazikowa hiperplazja lub przerost nabłonka gruczołu sutkowego u samic, zatrzymanie plemników oraz resztki komórkowe w świetle przewodów najądrzy, odnotowano u szczurów przy narażeniu co najmniej 4-krotnie większym niż u ludzi (AUC₀₋₂₄). Podawanie imlunestrantu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy prowadziło do toksycznego wpływu na matkę, przedwczesnego porodu, śmiertelności zarodków i teratogennego działania na płód przy narażeniu matki mniejszym lub równym narażeniu u ludzi w przypadku podawania dawek terapeutycznych.

Rakotwórczość

W trwającym 26-tygodni badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych myszom rasH2 podawano doustnie dawki imlunestrantu wynoszące 5, 375 lub 750 mg/kg, co powodowało zwiększenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów zrębu sznurów płciowych (ziarniszczaków i mieszanokomórkowych) w jajnikach myszy przy wszystkich poziomach dawek. Dawki te odpowiadają 2-, 32- i 41-krotności AUC u ludzi w przypadku podawania zalecanej dawki. Wywołanie rozwoju takich guzów jest zgodne ze związanymi z leczeniem farmakologicznym zmianami hormonalnego sprzężenia zwrotnego stężeń gonadotropin spowodowanymi przez antyestrogen.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Magnezu stearynian (E 470b)

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Otoczka tabletki

Makrogol (E 1521)

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Talk (E 553b)

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / polichlorku winylu (PVC) zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2003/001

EU/1/25/2003/002

EU/1/25/2003/003

EU/1/25/2003/004

EU/1/25/2003/005

EU/1/25/2003/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 stycznia 2026