Podmiot odpowiedzialny: Janssen-cilag international n.v.

Intelence

Tabletki

Opakowania i refundacja

Dawka 25 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 25 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 120 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 120 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 60 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Dawkowanie

Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2).

Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat

Masa ciała	Dawka	Tabletki
≥ 10 do < 20 kg	100 mg dwa razy na dobę	52iktelbatyretzc bulębodanyzarawdgm
		001aktelbatandej ębodanyzarawdgm
≥ <od02 25 gk	125 awdgm anyzar dobę	52ketelbatćęip bulębodanyzarawdgm 001aktelbatandej 52aktelbatandejigm awdgm ębodanyzar
≥ <od52 30 gk	150 anyzarawdgm dobę	52ketelbatćśezs bulębodanyzarawdgm 001aktelbatandej 52iktelbateiwdigm awdgm danyzar obę
≥ 30 gk	200 anyzarawdgm dobę	52ketelbatmeiso bulębodanyzarawdgm 001iktelbateiwd ębodanyzarawdgm
		002aktelbatandejbul dzmwaragynadobę

ikwadeicęinimoP yżelanatnejcaP utkudorpikwadjendejaicęinimopdoilśejeż,ćawomrofniop ołęnyłpuECNELETNI 6żinjecęiwein otkaj,okbyzskatukłisopopikwadjenasipezrpeicęjyzrptsejenzceinok,nizdog om ąnjelokćąjyzrpyżelaneinpętsana,ewilż ołęnyłpuilśeJ.utamehcsogewosazchcytodgułdewękwad 6żinjecęiw awomjyzrpyżelanein,nizdog ćawounytnokneiniwoptnejcapa,ikwadjetęinimopć .utamehcsogewosazchcytodgułdeweinawokwad

Jeśli u tnejcap ąipątsywa ytoimyw ukelaicęjyzrpdonizdog4ugąicw otkajokbyzskatyżelan, om ąndejezczsejćąjyzrpewilż ękwad ogezcinzcelutkudorp CNELETNI E iokppsłuo . Je śli u tnejcap a ytoimywąipątsyw jendejezczsejainawomjyzrpybezrtopamein,ukelaicęjyzrpdohcanizdog4op ikwad , usazcodża aicęjyzrp jenawonalpazjenpętsan .ikwad

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej. Brak danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Sposób podawania

Podanie doustne. Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody (patrz punkt 4.4).

Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1).

U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności.

Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.

Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości

Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących etrawirynę. W badaniach klinicznych występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE.

Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych u pacjentów ze skórnymi reakcjami, związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek.

Podczas stosowania etrawiryny odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami.

Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości.

Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE.

Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu. U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE.

Wysypka

Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania etrawiryny. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

W przypadku dzieci, które nie mogą połykać tabletek w całości, tabletka (tabletki) może być rozproszona w płynie. Należy to wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że dziecko zażyje całą dawkę tabletki (tabletek) w płynie (patrz punkty 4.2 i 6.6). Należy zwrócić uwagę dziecku i jego opiekunowi, że istotne znaczenie ma przyjęcie całej dawki, aby uniknąć za małej ekspozycji i braku odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, czy dziecko przyjmie całą dawkę tabletki (tabletek) rozproszonych w płynie, należy rozważyć leczenie innym produktem przeciwretrowirusowym.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych 3 fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz 53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano etrawirynę. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych produktów leczniczych lub występują u nich choroby współistniejące, mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Etrawiryna nie została przebadana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby, wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART). Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się.

Interakcje z produktami leczniczymi

Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem, ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę.

Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5).

Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy

INTELENCE 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

INTELENCE 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę

Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu. Podawanie etrawiryny w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi.

Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna

Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19 lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 2. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych.

Tabela interakcji

W tabeli 2 zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).

Tabela 2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Wpływ na stężenia leków Stosunek średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%; 1,00 = Brak wpływu)	Zaleceniadotyczącejednoczesnego stosowania
RLKPIE WICEZ AKAZ NŹ E
Przeciwretrowirusowe
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	dydanozyna AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin ND Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) etrawiryna AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Cmax ↔1,16(1,02 - 1,32)	Brakistotnegow pływunaparametry farmakokinetycznedydanozynyi etraw iryny.INTELENCEidydanozynę om żnastosowaćbezzmianydawki .
T enofow irdizoproksyl b 245 mgraznadobę	tenofowir AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) etrawiryna AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81(0,75 - 0,88)	Brakistotnegow pływunaparametry farmakokinetyczne tenofowirui etraw iryny.INTELENCEitenofowir om gąbyćstosowanebezzmianydawki.
InneNRTI	Niebadano,alenieoczekujesię interakcjiuwzględniającgłównie nerkową drogęeli minacjiinnych leków zgrupyNRTI(np.abakaw iru, em try cytabiny,lamiwudyny, stawudynyizydowudyny).	ProduktINTELENCE om ż an stosowa ć z tymilekamiz grupyNRTIbez zm iany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
zneriwafE Newirapina Ry lpiwiryna	Niewykazanokorzyścizastosow ania dw óchNNRTI.Jednoczesne zastosowanie etrawiryny zefawirenzem lubnewirapinąmożespow odować istotnezmniejszeniestężenia etraw irynywosoczuiutratędziałania terapeutycznego etrawiryny . Jednoczesnezastosowanie etraw iryny z rylpiwirynąmożespowodow ać zm niejszeniestężeniarylpiwirynyw osoczuiutratęjejdziałania terapeutycznego.	Niezalecasiępodaw aniaproduktu INTELENCErazemzinnymilekamiz grupyNNRTI.
Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)
anydnI riw	Jednoczesnezastosowanie etraw iryny z indynawiremmożespowodować istotnezmniejszeniestężenia indynawiruw osoczuiutratęjego działaniaterapeutycznego.	Niezalecasiępodaw aniaproduktu INTEL ENCErazemzindynawirem.
Inhibitory proteazy HIV – ze	wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)
Atazanawirz rytonawirem 300 001+gm zargm nadobę	atazanawir CUA ↓0,86(0,79 - 0,93) C min ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) etrawiryna AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30(1,17 - 1,44)	INTELENCEiatazanawir z rytonawiremmożnastosowaćbez zm iany dawko aw .ain
Darunawir z rytonawirem 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) etrawiryna AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68(0,57 - 0,82)	INTELENCEidarunawirz rytonawirem om żnastosowaćbezzmiany dawkow ania(patrztakżepunkt5.1).
Fosamprena zriw rytonawirem 700 001+gm dgm aw razynadobę	am prenawir CUA ↑1,69(1,53 - 1,86) C min ↑ 1,77 (1,39-2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a C ↔a xam	Może być konieczne zmniejszenie dawek amprenawiru z rytonawirem oraz fosamprenawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE. W celu zmniejszenia dawki można rozważyć zastosowanie roztworów do podawania doustnego.
Lopinawir z rytonawirem (tabletka) 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę	lopinawir AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) etrawiryna AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓0,70(0,64 - 0,78)	INTELENCEilopinawirz ry tonawirem om żnastosowaćbezzmiany dawkow ania.
Sakwinawirz rytonawirem 1 000 mg+100 gm dw arazynadobę	wakasinriw CUA ↔0,95(0,64 - 1,42) C min ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) etrawiryna AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63(0,53 - 0,75)	INTELENCEisakwinawir z rytonawirem możnastosowaćbez zm iany dawko aw .ain
Ty pranawirz rytonawirem 500 002+gm dgm aw razynadobę	ty pranawir CUA ↑1,18(1,03 - 1,36) C min ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) etrawiryna AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29(0,22 - 0,40)	Niezalecasięjednoczesnegopodaw ania ty pranawiruz ry tonawiremiproduktu INTELENCE(patrzpunkt4.4).
Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem
Atazanawir/kobicystat Darunawir/kobicystat	Niebadano.Jednoczesnepodawanie etraw iryny z atazanawirem/kobicystatemlub darunawirem/kobicystatemmoże zm niejszaćstężeniainhibitoraproteazy i(lub)kobicystatuwosoczu,comoże spow odow aćutratęjegodziałania terapeutycznegoirozw ójoporności.	Niezalecasięjednoczesnegopodaw ania atazan aw iru/kobicystatulub darunawiru/kobicystatuzproduktem INTELENCE .
Antagoniści CCR5
Marawirok 300 mg dwa razy na dobę Marawirok z darunawirem i rytonawirem 150 mg + 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	marawirok AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) etrawiryna AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) marawirok* AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60) * w porównaniu do marawiroku 150 dgm warazyna dobę	Zalecanadawkamarawirokuw skojarzeniuzproduktemINTELENCE i inhibitoremproteazy wynosi150 gm dw arazynadobęz jyw ątkiem fosamprenawiruzrytonawirem ,których niezalecasiępodaw aćz iaaomrwrk iem . Niejestkoniecznazmianadawki produktuINTEL ENCE. Patrztakżepunkt4.4.
Inhibitory fuzji
Enfuwirtyd 90 mgdw arazyna dobę	etraw iryna * a CUA ↔ * C0h ↔a Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie oczekuje się wpływu. * na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej	Nieoczekujesięinterakcjiproduktu INTELENCEz enfuwirtydempodczas jednoczesnegopodaw .aina
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir 50 gm raznadobę Dolutegrawir +darunawir/rytonawir 50 gm raznadobę + 600/100 gm dw arazyna dobę Dolutegrawir + lopinaw ir/rytonawir 50 gm raznadobę + 400/100 gm dw arazyna dobę	dolutegrawir CUA ↓0,29(0,26 - 0,34) C min ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegrawir AUC↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegrawir AUC↔ 1,11(1,02-1,20) Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45) Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a C ↔a xam	Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu zmniejszał się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem i oczekuje się takiego działania podczas podawania atazanawiru z rytonawirem. Produkt INTELENCE należy stosować z dolutegrawirem tylko wtedy, gdy jednocześnie podawany jest atazanawir z rytonawirem, darunawir z rytonawirem lub lopinawir z rytonawirem. To skojarzenie można stosować bez zmiany dawkowania.
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę	raltegrawir AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) etrawiryna AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)	INTELENCEiraltegrawir om anż stosowaćbez zm iany dawkowania.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza	digoksyna AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin ND Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)	INTELENCE i digoksynę można stosować bez zmiany dawkowania. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas jednoczesnego stosowania z produktemINTELENCE.
Amiodaron Beprydyl Dy zopiramid aFdenklii Lidokaina(ogólnie) Meksyletyna Propafenon yiCainhdn	Niebadano.Oczekujesię,że INTELENCEzmniejszystężenialeków przeciw ary tmicznychwosoczu.	Koniecznajestostrożnośći w miarę om żliwościmonitorow aniestężeń terapeutycznychpodczasjednoc ogensez stosowanialekówprzeciw arytmicznych z produktemINTELENCE.
ANTYBIOTYKI
Azytromycyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się interakcji pomiędzy azytromycyną i INTELENCE.	INTELENCEi azy tromycynę om żna stosowaćbe zzm ianydawkowania.
Klarytromycyna 500 dgm warazyna dobę	klarytromycyna CUA ↓0,61(0,53 - 0,69) C min ↓ 0,47 (0,38-0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-klarytromycyna AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) etrawiryna AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ↑ 1,46(1,38 - 1,56)	rEwta irynazmniejszastopieńnarażenia naklarytromycynę,jednakżestężenia aktywnegometabolitu, 14 - OH - klarytromycyny,zwiększająsię. Poniew aż 14 - OH - klarytromycynasłabiej Mycobacterium działanakompleks avium (MAC), całkowite działanie na ten patogen może ulec zmianie; dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leku alternatywnego dla klarytromycyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny razem z produktemINTELENCE.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.	Jednoczesnestosowanieniejest zalecane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol 200 mg raz na dobę rano	flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) etrawiryna AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75(1,60 - 1,91)	INTELENCEiflukonazolmożna stosowaćbezzmianydawkowania.
Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol	Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny w osoczu. Itrakonazol i ketokonazol są silnymi inhibitorami, jak również i substratami CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie itrakonazolu lub ketokonazolu z etrawiryną może spowodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie, stężenia itrakonazolu lub ketokonazolu w osoczu mogą być obniżane przez etrawirynę .	INTELENCEi wyszczególnioneleki przeciw grzybiczemożnastosowaćbez zm iany dawko aw .ain
Wory konazol 200 dgm warazyna dobę	worykonazol CUA ↑1,14(0,88 - 1,47) C min ↑ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) etrawiryna AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26(1,16 - 1,38)	INTELENCEiw orykonazolmożna stosowaćbezzmianydawkowania.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60	artemeter AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) dihydroartemizynina AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) lumefantryna AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) etrawiryna AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔1,11(1,06 - 1,17)	Zalecasięuważnemonitorowanie odpow iedziprzeciwmalarycznejpodczas jednoczesnegopodaw a niaproduktu INTELENCEiartemeteru/lumefantryny. Stwierdzonoznaczącezmniejszenie ekspozycjinaartemeteri(lub)jego czy nnymetabolit,dihydroartemizyninę, comożeskutkowaćzmniejszeniem skutecznościprzeciwmalarycznej.Nie jestkoniecznamodyfikacja ikwad produktuINTELENCE.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu. Produkt INTELENCE należy stosować w skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna jest przeciwwskazana w połączeniu ze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.	Połączenieniezalecane.
Ryfabutyna 300 mg raz na dobę	W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI): Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych danych oczekuje się, że może zmniejszyć się narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje się, że może zwiększyć się narażenie na działanie ryfabutyny, szczególnie 25-O-deacetylo-ryfabutyny. Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami dla etrawiryny) ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03) 25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00) etrawiryna AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ↓ 0,63(0,53 - 0,74)	ProduktINTELENCEzewzmocnionym inhibitoremproteazy(PI)razem z ryfabutynąnależystosow aćostrożnie zew zględunaryzykozmniejszenia stopnianarażenianaetrawirynęi okyzyr zw iększonegonarażenianadziałan ie ryfabutynyi 25 - O - deacetylo - ryfabutyny. Zalecasięuważnemonitorowanie odpow iedziwirusologicznejorazdziałań niepożądanychryfabutyny. Należyzapoznaćsięz informacjąoleku , dotyczącąwzmacnianychinhibitorów proteazy(PI),gdzieznajdująsię zalec aine , doty czącedostosowaniadawki ryfabutynywleczeniuskojarzonym.
BENZODIAZEPINY
Diazepam	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie diazepamu w osoczu.	Należyrozw ażyćstosow anieinnych lekówniżdiazepamu.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Stosowanie ogólne deksametazonu powinno być ostrożne lub należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie podczas długotrwałego stosowania.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN		Y
Etynyloestradiol 0,035 mg raz na dobę Noretyndron 1 mg raz na dobę	etynyloestradiol AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) noretyndron AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a C ↔a xam	Środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny i (lub) progesteron można podawać razem z produktem INTELENCE bez zmiany dawki.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Rybawiryna	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze względu na nerkową drogę eliminacji rybawiryny.	TNoduktINPELErCEi ry bawiry ęn om żnarazemstosowaćbez ynaimz dawki.
Daklataswir	Niebadano.Jednoczesnepodawanie etraw iryny zdaklataswiremmoże zm niejszaćstężeniedaklataswiru.	Niezalecasięjednoczesnegopodaw ania produktuINTELENCEidaklataswiru .
Elbaswir/grazoprewir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z elbaswirem/grazoprewirem może zmniejszać stężenie elbaswiru i grazoprewiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego elbaswiru i grazoprewiru.	Jednoczesnepodaw aniejest przeciwwskazane(patrzpunkt 4.3).
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Połączenieniezalecane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna 40 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin ND Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorwastatyna AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) Cmin ND Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) etrawiryna AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔0,97(0,93 - 1,02)	INTELENCEmożnastosować z atorw astatynąbezzmianydawki, jednakmożebyćkoniecznazmiana dawki atorw astatynywzależnościod odpow iedziklinicznej.
Fluwastatyna oL wastatyna Praw astatyna Rozuwastatyna Symwastatyna	Niebadano.Nieoczekujesięinterakcji pom iędzy prawastatyną a etrawiryną . oL aastwtyna , rozuwastatyna i symwastatyna sąsubstratamiCYP3A4i ichjednoczesnepodaw aniez etraw iryną możespow odować zm niejszeniestężeniainhibitorów reduktazyHMG oC - A wosoczu. Fluwastatyna i rozuw astatyna ąs metabolizow aneprzezCYP2C9iich jednoczesnepodaw aniez etrawiryną om żespow odo aw ć zw iększenie stężeniaosoczowegoinhibitora reduktazyHMG oC - .A	Możebyćniezbędnedostosowanie dawkiinhibitorów reduktazyHMG oC - A
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	etrawiryna AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin ND Cmax ↓0,94(0,75 - 1,17)	INTELENCEmożnastosować jednocześniez antagonistamireceptora H 2 bez konieczności zmiany dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu.	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z układowymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ stężenie cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu może być zaburzone podczas jednoczesnego podawania z INTELENCE.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon, dawkowanie indywidualne w zakresie od 60 mg do 130 mg raz na dobę	R(-) metadon AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) metadon AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a C ↔a xam	Podczas lub po zakończeniu jednoczesnego podawania z produktem INTELENCE nie była konieczna zmiana dawkowania metadonu na podstawie stanu klinicznego.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil 50 mg, dawka pojedyncza Tadalafil Wardenafil	syldenafil AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Cmin ND Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-demetylo-syldenafil AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin ND Cmax ↓ 0,75(0,59 - 0,96)	Podczasjednoczesnegostosowania inhibitorów PDE - 5zproduktem INTELENCEmożebyćkonieczne dostosow aniedawkiinhibitora PDE - 5 w celuuzyskaniapożądanego działaniaklinicznego.
INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI
Klopidogrel	Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma właściwości hamowania CYP2C19. Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna może hamować metabolizm klopidogrelu do jego czynnego metabolitu, poprzez hamowanie CYP2C19 w warunkach in vivo. Nie wykazano znaczenia klinicznego tej int erakcji.	Zalecanejestzachowanieostrożnościi niestosowanieetrawirynyrazem z klopidogrelem.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 40 mg raz na dobę	etrawiryna AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin ND Cmax ↑1,17(0,96 - 1,43)	INTELENCEmożnastosować jednocześniez inhibitoramipompy protonow ejbezzm iany dawki.
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)
Paroksetyna 20 mg raz na dobę	paroksetyna AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20) etrawiryna AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔1,05(0,96 - 1,15)	INTELENCE om żnastosować jednocześniez paroksetynąbez zm iany dawki.

a Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej. b Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10%) spośród wszystkich zgłaszanych podczas stosowania etrawiryny należały: wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. W badaniach 3 fazy u 7,2% pacjentów otrzymujących etrawirynę przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, powodującym przerwanie leczenia, była wysypka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3. zestawiono działania niepożądane, występujące u pacjentów stosujących etrawirynę. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania etrawiryny w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofil i
	tybzein często	zm niejszonaliczbabiałychkrwinek
Zaburzeniaukładu	często	n adw rażliw ośćnalek
immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL), hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt
Zuynaeezainizrsbchcp	często	ezćśonnesob,jónikpe , zaburzeniasnu
	niezbytczęsto	nats splątania,dezorientacja,koszmary senne,nerwowość,niez wykłesny
Zaburzeniaukładunerwowego	bardzoczęsto	bólgłowy
	często	neuropatiaobw odow a,parestezje, niedoczulica,amnezja,senność
	niezbytczęsto	drgawki,omdlenie,drżenie,nadmierna senność,zaburzeniakoncentracji
Zaburzeniaoka	często	niewyraźnewidzenie
ubdeiaZrihłiauznacabęnk	niezbytczęsto	zaw roty głowy
Zaburzeniaserca	często	zaw ałserca
	niezbytczęsto	migotanieprzedsionków ,dusznica bolesna
Zaburzenianaczyniowe	często	nadciśnienietętnicze
	rzadko	a udarkrw otoczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	dusznośćwysiłkow a
	niezbytczęsto	skurczoskrzeli
Zaburzeniażołądkaijelit	bardzoczęsto	biegunka,nudności
	często	refluksżołądkowo - przełykowy,wymioty, bólbrzucha,w zdęcie brzucha ,gazy, zapaleniebłonyśluzowejżołądka, zaparcia,suchośćbłonyśluzowejjamy ustnej,zapaleniebłonyśluzowejjamy ustnej,zw iększenieaktywnościlipazy, zw iększenieaktywnościamylazyw ekrwi
	niezbytczęsto	zapalenietrzustki,wymiotykrwawe, odruchywymiotne
Zaburzeniawątrobyidróg żółciowych	często	zw iększenieaktywności am inotransferazyalaninowej(AlAT), zw iększenieaktywności am inotransferazyasparaginianow ej (AspAT)
	tybzein często	zapaleniewątroby,stłuszczeniew ątroby, cy tolitycznezapaleniewątroby, pow iększeniewątroby
Zaburzeniaskóryitkanki podskórnej	bardzoczęsto	akpysyw
	często	nocnepoty,suchośćskóry,świerzbiączka
	niezbytczęsto	a, obrzęk twarzy, obrzęknaczynioruchowy nadmierne pocenie się
	rzadko	a, rumień zespółStevens a - Johnsona wielopostaciowya
	bardzo rzadko	martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, zespół DRESSb
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	niewydolnośćnerek,zwiększenie aineżęts nytyernkai iwrkew
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi	niezbytczęsto	ginekomastia
Zaburzeniaogólneistany w miejscupodania	często	zm ęczenie
	niezbytczęsto	spow olnienie

a Te działania niepożądane stwierdzono w innych badaniach klinicznych niż DUET-1 i DUET-2. b Te działania niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu etrawiryny do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej etrawirynę była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2. zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; przerwanie leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała wpływu na nasilenie wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat)

Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na dwóch jednoramiennych badaniach. PIANO (TMC125-C213) jest badaniem fazy 2., w którym 101 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z zakażeniem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, w którym 26 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090, częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. W badaniu PIANO wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii.

W przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, retrospektywnym badaniu kohortowym, którego podstawowym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania etrawiryny u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, otrzymujących etrawirynę z innymi przeciwretrowirusowymi lekami przeciw wirusowi HIV-1 (N = 182), częściej zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (1%) niż było to stwierdzane w badaniach klinicznych u osób dorosłych (< 0,1%).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych etrawiryną niż u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04.

Mechanizm działania

Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC50) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O, z wartościami EC50 w zakresie, odpowiednio, od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM. Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2, z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC 50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych, szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Oporność

Skuteczność etrawiryny, w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI, analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem, w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych. Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy.

W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.

Oporność krzyżowa

Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe Dowody skuteczności leczenia etrawiryną oparte są na danych zebranych po 48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych 3 fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki skuteczności etrawiryny. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań.

Charakterystyka badania

Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo.
Leczenie: etrawiryna w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków (BR), zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz, opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).
Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:
miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml
1 lub kilka rodzajów mutacji, związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych (tj. udokumentowana oporność)
w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI
stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni.
Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa.
Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml).

Podsumowanie wyników badań skuteczności

Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień
	Etrawiryna+ BR N=599	Placebo + BR N=604	Różnice w leczeniu )IC%59(
Charakterystyka początkow	a
Mediana miana RNA HIV - uzcosow1	4,8 log 10 kopii/ml	4,8 log 10 kopii/ml
Średnia liczba komórek 4DC	6 99 × 01 l/kerómok	6 109×10 l/kerómok
Wyniki

ćśotrawanozdreiwtoP jeżinopasuriwanaim icśonlawyrkywugorp 05iipok<( ANR a n (%) HI V - 1/m l) 20,9% Ogółem 363 (60,6%) 240 (39,7%) (15,3%; 26,4%)d 12,8% de novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%) (2,3%; 23,2%)f 23,9% Nie de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%) (17,6%; 30,3%) f

<400 kopii RNA HIV-1/mla n (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1% (18,7%; 29,5%)d
Średnia zmiana log10 RNA HIV-1 w stosunku do początku badania (log10 )lm/iipok b	-2,25	-1,49	-0,6 (-0,8; -0,5)c
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do początku badania ( × 10 6/l)b	+98,2	+72,9	24,4 (10,4; 38,5)c
Jakakolwiek choroba definiowana jako AIDS i (lub) zgon n (%)	53 )%8,5(	59 )%8,9(	- ,%39 e ( - 6,9%; - 0,9%)

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia. c Różnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie, wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM - Least Square Means) wg modelu ANCOVA, zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4. d Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji. e Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408. f Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 de novo de novo dla 1000,0<i dlanie .

Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie etrawiryny było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199) czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 4.

Znacząco mniej pacjentów przyjmujących etrawirynę osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408).

W tabeli 5 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania, w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).

Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2
Podgrupy	Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml
	Etrawiryna + BR N=599	Placebo + BR N=604
Początkowa wartość RNA HIV-1 <30 000 kopii/ml ≥30 000 i <100 000 kopii/ml ≥100 000 lm/iipok	75,8% 61,2% 49,1%	55,7% 38,5% 28,1%
kerómokabzcilawoktązcoP 6/l) 01×(4DC <50 ≥50 i <200 ≥200 i <350 ≥350	1%4,5 5%4,6 7%,39 7%2,4	5%,12 67%4, 025,% 0%5,8

Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej)

Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na etrawirynę), wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie etrawiryny (patrz tabela 6.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami, związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI. Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C.

Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.

Tabela 6. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2, dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym, z wykluczeniem populacji, u której nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne
Liczba mutacji, związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym*	Grupa etrawiryny N=549
	Pacjenci ponownie leczeni/nieleczeni ENF	de novo FNEinezcelicnejcaP
Wszystkie zakresy	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Grupa placebo N=569
Wszystkie zakresy	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

ewtacjezwiązanezosłabienzemodpoMiedzinaleciunie ąnyriwarte =V90I,A98G,L100I,K101E/P,V106I, V179D/F,Y181C/I/V,G190A/S dhagawókelwats:wszyscynacjenciEoorącyudUiałwbabypiacaDUzwitrzTmywalipodstawowyze , ęisycąjadałks z tyrzuriwanurad aeawirem,lekuzgrupyNRTIwybronegoprznzbadaczaorazopcjonalnieenfuwirtydu.

Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na etrawirynę. Ponadto, występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej etrawirynę. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI.

Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13. Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów, uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na etrawirynę.

Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227) Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etrawiryny w schemacie leczenia aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 etrawiryna (N=59) była podawana w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, wybranymi przez badacza (tj. bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził, wybrany przez badacza, lek z grupy inhibitorów proteazy, skojarzony z dwoma lekami z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność.

W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą 10 leczoną etrawiryną (-1,4 log10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna.

Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że etrawiryna nie jest zalecana do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.

Dzieci i młodzież

Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat) Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy 2, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność etrawiryny u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na etrawirynę.

Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 106 komórek/l.

Tabela 7. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT - TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F) i
zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu
badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET
				Łącznie badania
Badanie	TMC125-C213	MT C125 - C213	MT C125 - C213	DUET
Wiek w badaniu	6 od < 12 tal	12 d o< 18 tal	6d o< 18 tal	≥ 18 tal
przesiewowym
Liczebność grupy	RTE	RTE	RTE	RTE
	N=41	N=60	N=101	N=599
Parametry wirusologiczne
Wiremia < 50 kopii/ml w tygodniu 24,n (%)
	24(58,5)	28(46,7)	52(51,5)	363(60,6)
Wiremia < 400 lm/iipok w ty godniu 24,n (%)
	28(68,3)	38(63,3)	66(65,3)	445(74,3)
Zmniejszenieo ≥ 1log 10 z
punktu początkowego w	26(63,4)	38(63,3)	64(63,4)	475(79,3)
tygodniu 24,n (%)
Zmianazpunktu początkow ego log 10 wiremii (kopii/ml) w tygodniu 24, średnia (SE) i mediana ( zakres )				- 2,37(0,05) - 2,78( - 4,6;1,4)
	- 1,62(0,21)	- 1,44(0,17)	- 1,51(0,13)
	- 1,68( - 4,3;0,9)	- 1,68( - 4,0;0,7)	- 1,68( - 4,3;0,9)
Parametryi mmunologic enz
Zmianazpunktu początkow ego liczbykomórek 6 komórek/l), CD4(x 10 średnia (SE) i mediana (zakres)	125(33,0) 124( - 410;718)	104(17,5) 81( - 243;472)	112(16,9) 108( - 410;718)	83,5(3,64) 77,5( - 331;517)
Zmianazpunktu początkow ego odsetka kom órek CD4,median a ( zakres )	4% ( - 9;20)	3% ( - 4;14)	4% ( - 9;20)	3% ( - 7;23)

N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji

W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml, zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 106 komórek/l.

Wcześniej leczone dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat)

TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, oceniające właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 20 dzieci z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 2 lat do mniej niż 6 lat (kohorta I) i 6 dzieci z zakażeniem HIV-1, leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat (kohorta II). Nie włączono żadnego pacjenta do kohorty III (wiek ≥ 2 miesiące do < 1 roku). Do badania włączono pacjentów poddawanych nieskutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu przez co najmniej 8 tygodni lub pacjentów, u których przerwano leczenie na co najmniej 4 tygodnie z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego, przy potwierdzonej wiremii RNA HIV-1 w osoczu większej niż 1000 kopii/ml i bez dowodów na fenotypową oporność na etrawirynę podczas badań przesiewowych.

Tabela 8 podsumowuje wyniki odpowiedzi wirusologicznej w badaniu TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Tabela 8: Odpowiedzi wirusologiczne (analiza typu Snapshot ITT-FDA*) w 48. tygodniu badania TMC125-C234/IMPAACT P1090

	KohortaI ≥2do<6 lat (N = 20)	KohortaII ≥1do 2< lat (N = 6)
Wartości początkowe
RNA HIV-1 w osoczu	4,4 log10 kopii/ml	4,4 log10 kopii/ml
Mediana liczby komórek CD4+ Mediana początkowego odsetka komórek CD4+	6 komórek/l 817,5x 10 (27,6%)	1491,5 x 106 komórek/l (26,9%)
Tydzień 48
Od powiedźw irusologiczna (w ri emia<400 kopii/mlRNA HIV - 1 w osoczu )	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
Medianazmiany iimeriw RNA HIV - 1 w osoczu od wartościpoczątkowej do 48 . aindogyt	- 2,31 log 10 kopii/ml	- 0,665 log10 kopii/ml
Mediana zmiany liczby CD4+ w stosunku do wartości początkowej	×106 komórek/l 298,5 (5,15%)	×106 komórek/l 0 ( - 2,2%)

N = liczba osób w grupie terapeutycznej. * aodejściezgodnezPzmiarem leczenia .ADF

Analizy podgrup wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat odpowiedź wirusologiczna [RNA HIV-1 < 400 kopii/ml] wynosiła 100,0% [6/6] u osób, które połykały tabletkę etrawiryny w całości, 100% [4/4] u pacjentów, którzy przyjmowali skojarzenie zarówno etrawiryny rozproszonej w płynie, jak i etrawiryny w postaci całych tabletek i 60% [6/10] u osób, które przyjmowały etrawirynę rozproszoną w płynie. Spośród 4 pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi wirusologicznej i przyjmowali etrawirynę w postaci rozproszonej w płynie, u 3 wykazano niepowodzenie wirusologiczne i były problemy z przestrzeganiem zaleceń, a u jednego pacjenta przerwano leczenie przed tygodniem 48. ze względów bezpieczeństwa.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji, dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ciąża i połóg

Etrawirynę (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu, dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych, klinicznie istotnych kwestii, dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz u dorosłych, dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

Tabela 9. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*
rtemaraP	002anyriwartE ębodanyzarawdgm N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie s ewodradnat	4522 ± 4710
(anaideM z )serka	4380 854( – 59 084)
C 0h )lm/gn(
±anzcyrtemoegainderŚ o einelyhcd s ewodradnat	297 ± 391
(anaideM z )serka	298 (2 – )2584

Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1, włączone do badań klinicznych fazy 3, otrzymywały darunawir/rytonawir * 600/100 mg dwa razy na dobę, jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych, zawarte w tabeli, obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania etrawiryny z darunawirem/rytonawirem. Uwaga: mediana EC50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 .lm/gn

Wchłanianie

Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin. U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.

Wpływ pokarmu na wchłanianie Po podaniu etrawiryny na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku.

Dystrybucja

Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% - 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji.

Eliminacja

Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14C, w moczu i w kale można wykryć, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14C. W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% - 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 122 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych, otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC12h i C0h przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne etrawiryny u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat (TMC125 C234/IMPAACT P1090 [analiza 48 tygodni, intensywna PK] i PIANO [analiza 48 tygodni, populacyjna PK])
Zakres wieku (lata)	≥1 dkor 2<o atal ( K troho a )II	≥2 6<odatal tal (Kohorta I)	6 lat d o < 18 tal
rtemaraP	anyriwartE N = 6	anyriwartE N = 1 5	anyriwartE N = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	3328 ± 3138	3824 ± 3613	3729 ± 4305
Mediana (zakres)	3390(1148 - 9989)	3709(1221 - 12 999)	4560(62 - 28 865)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	193 ± 186	203 ± 280	205 ± 342
Mediana (zakres)	a - 503) 147 0(	180(54 - 908)	287(2 – 2276)

a u jednego pacjenta w kohorcie II stężenia etrawiryny przed podaniem dawki były mniejsze niż granica wykrywalności intensywnej PK sazcdop wizyty .

Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Płeć Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej.

Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.

Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań, dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens (mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla etrawiryny u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek. Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2).

Ciąża i połóg Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 11). Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę. U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości Cmax, AUC12h i Cmin w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.

Tabela 11: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.
Farmakokinetyka etrawiryny Średnia ± SD (mediana)	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w połogu N=10	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze N=13	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w trzecim trymestrze N=10a
Cmin, ng/ml	269 ± 182 ( 284 )	383 ± 201 ( 346 )	349 ± 103 ( 371 )
C max, ng/ml AUC12h, h*ng/ml	569 ± 261 (528) 5004 ± 2521 ( 5246 )	774 ± 003 ( 828 ) 6617 ± 6762 ( 6836 )	785 ± 238 ( 694 ) 6846 ± 1482 ( 6028 )

a n = 9 dla AUC12h

Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości Cmin, Cmax i AUC12h całkowitej etrawiryny były, odpowiednio, 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz, odpowiednio, 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy, jako miejsca docelowe działania leku, wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia.

Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii, powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów, jako narządy docelowe działania leku, wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy, narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę).

W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność. Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach.

Etrawiryna nie działała rakotwórczo u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona. Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach, wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę). Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego etrawiryny.

6.1 Substancje pomocnicze

INTELENCE 25 mg tabletki

Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna

INTELENCE 100 mg tabletki

Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna

INTELENCE 200 mg tabletki

Hypromeloza Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

INTELENCE 25 mg tabletki 2 lata 8 tygodni po otwarciu butelki.

INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata

INTELENCE 200 mg tabletki 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w szczelnie zamkniętej, oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

INTELENCE 25 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

INTELENCE 100 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

INTELENCE 200 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by:

umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek,
dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę,
w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie

należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie),

wypić niezwłocznie,
szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem, które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta.

Tabletki INTELENCE rozproszone w płynie należy przyjmować przed innymi płynami z lekami przeciwretrowirusowymi, które mogą wymagać jednoczesnego przyjmowania.

Pacjenta i jego opiekuna należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie połknąć całej dawki po rozproszeniu w płynie (patrz punkt 4.4).

Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 25 mg

Dawka 100 mg

Dawka 200 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty