Invitaxon

1 tabletka powlekana zawiera: benfotiaminę (witamina B1) 150 mg pirydoksyny chlorowodorek (witamina B6) 50 mg cyjanokobalaminę (witamina B12) 0,20 mg

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: mannitol, sorbitol.

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg mannitolu oraz 15 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana. Czerwona lub czerwonawa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o średnicy 12 mm.

Leczenie wspomagające w schorzeniach nerwów obwodowych różnego pochodzenia, takich jak polineuropatia, nerwoból (neuralgia) i zapalenie nerwów obwodowych.

Dawkowanie 1 tabletka powlekana na dobę. W indywidualnych przypadkach, dawka może zostać zwiększona do 1 tabletki powlekanej trzy razy na dobę.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Invitaxon u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować po posiłku, połykać popijając niewielką ilością wody.

Okres stosowania Lekarz zdecyduje o odpowiedniej długości okresu stosowania. Najpóźniej po 4 tygodniach stosowania należy podjąć decyzję o możliwości zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy stosować produktu leczniczego Invitaxon u dzieci i młodzieży z uwagi na wysokie dawki substancji czynnych zawartych w tym produkcie.

Jeśli rozwiną się objawy i oznaki neuropatii czuciowej (parestezja), należy zweryfikować dawkowanie i jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu leczniczego. Obserwowano neuropatie podczas długotrwałego stosowania (w ciągu 6 do 12 miesięcy) dobowych dawek przekraczających 50 mg witaminy B6 oraz podczas krótkiego stosowania (w ciągu 2 miesięcy) dobowych dawek przekraczających 1 g witaminy B6.

Preparaty witaminy B mogą ukrywać kliniczny obraz i wyniki badań laboratoryjnych dotyczących 12 powrózkowego zwyrodnienia rdzenia kręgowego oraz niedokrwistości złośliwej.

Ten produkt leczniczy zawiera mannitol Produkt leczniczy może mieć lekkie działanie przeczyszczające.

Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol Produkt leczniczy zawiera 15 mg sorbitolu w każdej tabletce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

Tiamina (witamina B1) jest inaktywowana przez 5-fluorouracyl, ponieważ kompetycyjnie hamuje on fosforylację tiaminy do pirofosforanu tiaminy.

Leki neutralizujące, alkohol i herbata mogą hamować wchłanianie tiaminy.

Poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego z kanalików, diuretyki pętlowe (np. furosemid) podczas długotrwałego leczenia mogą powodować zwiększone wydalanie tiaminy i, co za tym idzie, obniżenie poziomu tiaminy.

Jednoczesne podawanie witaminy B6 może zmniejszać skuteczność L-dopy.

Jednoczesne podawanie antagonistów pirydoksyny (np. izoniazydu (INH), hydralazyny, penicylaminy czy cykloseryny) może zmniejszać skuteczność witaminy B6. Napoje zawierające siarczyny (np. wino) nasilają degradację tiaminy.

Pirydoksyna zmniejszała neurotoksyczność związaną z altretaminą, jak również zmniejszała jej skuteczność. Prawdopodobnie należy unikać stosowania pirydoksyny u pacjentów otrzymujących altretaminę.

Wchłanianie witaminy B12 może być upośledzone przez inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), antagonistów receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna), kwas aminosalicylowy, kolchicynę i neomycynę. Stężenia witaminy B12 w surowicy mogą być obniżane przez metforminę.

Ciąża Możliwe ryzyko u ludzi nie jest znane. Lekarz prowadzący powinien zdecydować o zastosowaniu tego produktu leczniczego w okresie ciąży po wnikliwym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią Witaminy B1, B6 i B12 wydzielane są do mleka ludzkiego, jednak ryzyko przedawkowania dla niemowląt nie jest znane. Bardzo duże stężenie witaminy B6 może zahamować wydzielanie mleka. Należy rozważyć korzyści dla dziecka płynące z karmienia piersią i terapeutyczne korzyści dla matki w celu podjęcia decyzji o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Invitaxon.

Produkt leczniczy Invitaxon nie ma wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

zostały sklasyfikowane według częstotliwości występowania oraz klasyfikacji narządów. Kategorie częstotliwości są definiowane przy użyciu następującej konwencji:

Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 10000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Układy i narządy	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Reakcja nadwrażliwości np. pocenie się, tachykardia oraz reakcje skórne jak świąd i pokrzywka
Zaburzenia układu nerwowego	Częstość nieznana	Długotrwałe przyjmowanie (w okresie od 6 do 12 miesięcy) dobowej dawki witaminy B6 przekraczającej 50 mg może powodować neuropatię obwodową (w tym neuropatię czuciową)
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rzadko	Ból głowy

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Witamina B1 Tiamina ma szeroki zakres terapeutyczny. Bardzo wysokie dawki (ponad 10 g) mają działanie blokujące zwoje nerwowe, podobne do kurary i tłumią przewodzenie impulsów nerwowych.

Witamina B 6 Toksyczny potencjał witaminy B może być uznany za bardzo niski. Leczenie długoterminowe (przez więcej 6 niż 6-12 miesięcy) z dzienną dawką przekraczającą 50 mg witaminy B6 może jednak powodować neuropatię obwodową. Ciągłe przyjmowanie witaminy B6 w dawce większej niż 1 g na dobę przez więcej niż dwa miesiące może mieć działanie neurotoksyczne.

Po przyjęciu dawki większej niż 2 g na dobę, opisywano neuropatię z ataksją i zaburzeniami czucia, drgawki ze zmianami w zapisie EEG i w pojedynczych przypadkach niedokrwistość niedobarwliwą i łojotokowe zapalenie skóry.

Witamina B12 Po pozajelitowym podaniu dużych dawek (w rzadkich przypadkach również po podaniu doustnym) obserwowano alergiczne reakcje, wypryskowe zmiany skórne oraz łagodną postać trądziku.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty witaminy B1 w połączeniu z witaminami B6 i (lub) B12 Kod ATC: A11DB

Witaminy z grupy B nie są wytwarzane w organizmie człowieka, dlatego tak ważne jest ich regularne dostarczanie wraz z pożywieniem lub odpowiednią suplementacją.

Tiamina (witamina B1)

Benfotiamina jest prolekiem, który ulega biotransformacji do postaci aktywnej – witaminy B1 (tiaminy). Jest lipofilowym analogiem tiaminy, przekształcanym w organizmie w aktywny biologicznie koenzym.

Efektywną formą witaminy B1 jest pirofosforan tiaminy (TPP), który pełni rolę koenzymu dla wielu enzymów (m.in. dehydrogenazy pirogronianowej i transketolazy). W związku z tym witamina B1 bierze udział głównie w metabolizmie węglowodanów; jednak uczestniczy również w syntezie lipidów i aminokwasów. Komórki nerwowe pokrywają swoje zapotrzebowanie na energię wyłącznie poprzez enzymatyczne utlenianie i dekarboksylację glukozy, dlatego też odpowiednia podaż witaminy B1 ma kluczowe znaczenie. Tiamina bierze również udział w przewodzeniu impulsów nerwowych.

Modele stosowane w badaniach na zwierzętach wykazały działanie przeciwbólowe witaminy B1.

Objawy niedoboru witaminy B1 są bardzo wielopłaszczyznowe i mogą dotyczyć ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, skóry i innych układów organizmu. Specyficzne objawy mogą obejmować polineuropatię z parestezjami (mrowienie, pieczenie, drętwienie), hiperestezję (zwiększoną wrażliwość), osłabienie mięśni, zmienioną wrażliwość na temperaturę, obrzęk i inne.

Pirydoksyna (witamina B6) Fosforan pirydoksalu, biologicznie aktywna forma pirydoksyny, jest decydującym koenzymem w metabolizmie aminokwasów. Bierze udział w tworzeniu fizjologicznie czynnych amin (m.in. serotoniny, histaminy, adrenaliny) poprzez procesy dekarboksylacji oraz w procesach anabolicznych i katabolicznych poprzez transaminację.

Fosforan pirydoksalu odgrywa istotną rolę w układzie nerwowym, zwłaszcza w kontrolowanym enzymatycznie metabolizmie neuroprzekaźników. Jako katalizator pierwszych etapów biosyntezy sfingozyny, fosforan pirydoksalu odgrywa również kluczową rolę w metabolizmie sfingolipidów. Sfingolipidy są niezbędnymi składnikami osłonek mielinowych komórek nerwowych. Eksperymentalne modele na zwierzętach wykazały, że witamina B6 ma działanie przeciwbólowe.

Niedobór witaminy B6 może wiązać się z zapaleniem i neuropatią nerwów obwodowych, parestezjami, pieczeniem, bolesnymi zaburzeniami czucia, zaburzeniami metabolizmu szczawianu, obniżeniem odpowiedzi immunologicznej, niedokrwistością, uszkodzeniami błon śluzowych i innymi objawami.

Kobalamina (witamina B12) Witamina B12 w postaci koenzymów (5-deoksyadenozylokobalaminy i metylokobalaminy) bierze udział w katalizowanych enzymatycznie wewnątrzcząsteczkowych transferach wodoru oraz wewnątrzcząsteczkowych transferach grup metylowych. Witamina B12 bierze również udział w syntezie metioniny (ściśle związanej z syntezą kwasów nukleinowych) oraz w metabolizmie lipidów poprzez przemianę kwasu propionowego w kwas bursztynowy. Witamina B12 bierze udział w metylacji podstawowego białka mieliny, składnika osłonek mielinowych układu nerwowego. Metylacja zwiększa właściwości lipofilowe podstawowego białka mieliny, co sprzyja zwiększonej integracji w osłonkach mielinowych.

Niedobór witaminy B12 może powodować objawy neurologiczne, takie jak parestezje, drętwienie, zaburzenia chodu, zaburzenia czucia wibracji, zapalenie wielonerwowe (szczególnie czuciowe, w dystalnych kończynach), ataksję i inne. Kolejnymi objawami mogą być anemia, zanik nerwu wzrokowego, zaburzenia psychiczne i inne.

Połączenie witamin B1, B6 i B12 Neurotropowe witaminy B , B i B pojedynczo oraz w połączeniu w wyniku synergii biochemicznej mają 1 6 12 szczególne znaczenie dla metabolizmu układu nerwowego, co uzasadnia ich łączne stosowanie.

Ponadto, w większości grup pacjentów, takich jak osoby starsze, pacjenci z cukrzycą i inni, występuje niedobór wszystkich trzech witamin neurotropowych.

Badania na zwierzętach wykazały, że ta kombinacja neurotropowych witamin z grupy B przyspiesza procesy regeneracyjne w uszkodzonych włóknach nerwowych, co ostatecznie prowadzi do przywrócenia funkcji i lepszego unerwienia mięśni. W modelu eksperymentalnej cukrzycy u szczurów, podawanie witamin z grupy B zapobiegało lub osłabiało charakterystyczne uszkodzenie nerwów, dzięki czemu przeciwdziałało pogorszeniu właściwości funkcjonalnych (działanie przeciwneuropatyczne).

Ponadto udowodniono, że stosowanie razem w leczeniu bólu, witamin B1, B6 i B12 powoduje działanie synergistyczne w połączeniu z NLPZ.

5.2 Farmakokinetyka

Tiamina (witamina B1)

Wchłanianie: Benfotiamina jest wchłaniana poprzez bierną dyfuzję przez błonę śluzową jelita, w sposób zależny do podanej dawki. Benfotiamina wchłania się znacznie lepiej niż rozpuszczalne w wodzie sole tiaminy. Maksymalne stężenie tiaminy w osoczu są około 5 razy wyższe po podaniu benfotiaminy, a biodostępność jest około 3,6 razy większa niż chlorowodorku tiaminy i wyższa niż innych lipofilowych pochodnych tiaminy. Po podaniu doustnym, pod wpływem fosfataz zachodzi w jelitach defosforylacja benfotiaminy do S-benzoilotiaminy (SBT).

Dystrybucja: Dzięki dobrej rozpuszczalności w tłuszczach, S-benzoilotiamina powstająca z benfotiaminy w ścianie jelita przenika zależnie do dawki w sposób bierny do krwiobiegu i do komórek organów docelowych. Tiamina jest szeroko dystrybuowana większości tkanek ciała. Najwyższe stężenie jest osiągane w mięśniu sercowym, nerkach, wątrobie i mózgu. W rdzeniu kręgowym i mózgu poziom tiaminy jest około dwukrotnie wyższy niż w nerwach obwodowych. Zawartość tiaminy w pełnej krwi waha się od 5 do 12 μg na 100 ml, z czego 90% znajduje się w krwinkach czerwonych i leukocytach. Cześć pozostała w osoczu wiąże się z białkami, głównie z albuminami.

Metabolizm: W organizmie tiamina i jej rozpuszczalne w tłuszczach pochodne ulegają przekształceniu w pirofosforan tiaminy (TPP), czyli biologicznie aktywny metabolit. Podczas enzymatycznej przemiany benfotiaminy w tiaminę tworzy się kwas benzoesowy oraz hipurowy. Powstała tiamina może być metabolizowana do octanu tiaminy, siarczku tiaminy, kwasu pirymidynokarboksylowego, octanu tiazolu, 2 metylo-4-amino-5-formyloaminometylopirymidyny, tiochromu i innych związków.

Eliminacja: W przypadku spożywania małych ilości benfotiaminy lub tiaminy, w moczu tiamina wydalana jest niezmieniona lub zmieniona w niewielkim stopniu. Jednakże, nadmiar tiaminy, który przekracza możliwości magazynowania w tkankach i zapotrzebowanie na koenzymy, zostaje szybko usunięty przez nerki i wydalony z moczem w postaci niezmienionej, wolnej lub fosforylowanej, albo w postaci metabolitów, zawierających grupy pirymidynowe i tiazolowe, niewielkiej ilości difosforanu tiaminy, tiochromu i dwusiarczku tiaminy.

Biologiczny okres półtrwania tiaminy wynosi około 10 – 20 dni. W przypadku niedoboru tiaminy, jest ona na ogół nieobecna w moczu. Ludzki organizm może magazynować ok. 30 mg tiaminy.

Pirydoksyna (witamina B6)

Wchłanianie: Po podaniu doustnym witamina B6 jest łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego. Wchłanianie witaminy B6 w jelitach obejmuje enzymatyczną hydrolizę za pośrednictwem fosfatazy i transport formy niefosforylowanej do komórkek błony śluzowej w procesie dyfuzji biernej. Pirydoksyna jest wchłaniana głównie w jelicie czczym. Cmax pirydoksyny osiąga się w ciągu 5,5 godziny.

Dystrybucja: Witamina B6 ulega fosforylacji głównie w wątrobie, tworząc aktywny biologicznie fosforan pirydoksalu, którego większość znajduje się w mięśniach, związany z fosforylazą. Pirydoksal jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg. Jest silnie związany z białkami, głównie z albuminami.

Metabolizm: Wchłonięta pirydoksyna jest transportowana do wątroby, gdzie jest fosforylowana przez kinazę pirydoksalu. Fosforan pirydoksyny jest następnie przekształcany w fosforan pirydoksalu, który ponownie wchodzi do krążenia wiążąc się z lizyną. Fosforan pirydoksalu może być hydrolizowany do aktywnego kofaktora i dostarczany do tkanek.

Eliminacja: Wykazano, że okres półtrwania pirydoksyny w fazie eliminacji jest krótki – około 1–2 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki. Witamina B6 ulega utlenieniu do kwasu 4 pirydoksynowego, który stanowi około 50% produktów wydalania oraz innych nieaktywnych metabolitów wydalanych z moczem. Witamina B6 przenika do mleka matki. Biologiczny okres półtrwania fosforanu pirydoksalu wynosi około 15 - 20 dni. Zawartość pirydoksyny w organizmie człowieka wynosi od 16 do 25 mg.

Kobalamina (witamina B12)

Wchłanianie: Witamina B12 jest wchłaniana z przewodu pokarmowego za pomocą dwóch mechanizmów:

• Aktywne wchłanianie w jelicie cienkim poprzez czynnik wewnętrzny (IF). Transport witaminy B do 12 tkanek następuje przez wiązanie z transkobalaminami, które wchodzą w skład beta-globulin.
• Niezależnie od czynnika wewnętrznego, witamina może również przenikać do krwiobiegu poprzez bierną dyfuzję przez układ żołądkowo-jelitowy lub błony śluzowe. Około 1-3% doustnie podanej dawki przenika do krwi liniowo. Z tego powodu, po podaniu dużych dawek doustnych (~ 1000 μg na dobę) zapewnione jest odpowiednie wchłanianie nawet u pacjentów z niedoborem czynnika wewnętrznego.

Dystrybucja: Witamina B12 ulega dystrybucji do wątroby, szpiku kostnego i innych tkanek, łącznie z łożyskiem a także przenika do mleka kobiecego. Aż do 90% zasobów znajduje się w wątrobie, gdzie witamina przechowywana jest w postaci aktywnego koenzymu i prawdopodobnie w tej postaci jest magazynowana w tkankach. U zdrowych dorosłych pozostających na dobrze zbilansowanej diecie, całkowita zawartość witaminy B12 w organizmie wynosi średnio 5 mg. Witamina B12 wiąże się z białkami surowicy: transkobalaminą I – III.

Metabolizm: Cyjanokobalamina ulega decyjanacji w wątrobie, w wyniku czego powstaje jej aktywna postać

• kobalamina. Kobalamina po wchłonięciu do komórek jest uwalniana z kompleksu z jej transporterem - transkobalaminą II - do cytozolu, gdzie jest włączana do odpowiednich grup prostetycznych enzymów.

Eliminacja: Witamina B12 wydalana jest głównie przez pęcherzyk żółciowy i około 1 μg jest wchłaniany ponownie poprzez krążenie wewnątrzwątrobowe. Jeśli zdolność organizmu do przechowywania witaminy B12 jest przekroczona w wyniku podawania dużych dawek, szczególnie w konsekwencji podawania pozajelitowego, część niewchłonięta wydalana jest z moczem. Okres półtrwania wynosi około 6 dni (400 dni w wątrobie). Magazynowanie witaminy B w organizmie jest zależne od dawki. 12

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na fizjologiczne występowanie witamin wchodzących w skład produktu leczniczego Invitaxon oraz dostępne wyniki badań nieklinicznych, brak jest zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna typ 101 Sorbitol Powidon K-30 Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Krospowidon typ A Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka: Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Wapnia węglan Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

21 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30, 45, 60, 90, 100, 105 lub 120 tabletek powlekanych

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: