Ipozumax
Kapsułki twarde
Podmiot odpowiedzialny: +pharma arzneimittel gmbh
Ipozumax
Opakowania i refundacja
Dawka 100 mg
MRPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| Dostępność w aptekach 4 kaps. | Pełna odpłatność |
| Dostępność w aptekach 28 kaps. | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 224,31 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka twarda. Twarde kapsułki żelatynowe nr 0, nieprzezroczyste zielone wieczko i korpus zawierający żółtawobe żowe kuliste mikrogranulki.
- Kandydoza pochwy i sromu.
- Łupież pstry.
- Dermatofitozy wywołane przez organizmy wrażliwe na itrakonazol.
- Kandydoza jamy ustnej.
- Grzybicze zakażenie rogówki.
- Grzybice układowe
- Grzybica paznokci.
Dawkowanie Schematy leczenia dla poszczególnych wskazań u dorosłych są następujące:
| Grzybica powierzch- niowa | Dawka | Czas trwania leczenia |
|---|---|---|
| - Kandydoza sromu i pochwy | 200 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz na dobę | 1 dzień lub 3 dni |
| - Łupież pstry | 200 mg raz na dobę | 7 dni |
| - Dermatofitozy wy- wołane przez orga nizmy wrażliwe na itrakonazol | 100 mg raz na dobę lub 200 mg raz na dobę | 15 dni lub 7 dni |
| - Grzybica stóp, grzy- bica rąk | 100 mg raz na dobę lub 200 mg dwa razy na dobę | 30 dni lub 7 dni |
| - Kandydoza jamy ustnej | 100 mg raz na dobę | 15 dni |
| U niektórych pacjentów z obniżoną odpornością, np. z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu na rządów, biodostępność itrakonazolu może być obniżona. Wskazane może być podwojenie dawki. |
| - Grzybicze zapalenia rogówki | 200 mg raz na dobę | 21 dni Czas trwania leczenia należy do stosować do odpowiedzi klinicz nej. | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grzybica paznokci wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki | |||||||||||
| Leczenie cykliczne | Dawka i czas trwania leczenia | ||||||||||
| Leczenie cykliczne obejmuje następujący schemat dawkowania: 2 kap sułki twarde 2 razy na dobę przez tydzień (co odpowiada 400 mg itrakonazolu na dobę). Leczenie cykliczne jest zawsze przerywane 3-tygodniową przerwą w przyj mowaniu leku (patrz załączona tabela). Odpowiedź kliniczna będzie zauwa żalna, gdy paznokieć odrośnie po zakończeniu leczenia. | |||||||||||
| Lokalizacja grzybicy pa- znokci | Tydzień 1. | Tydzień 2. | Tydzień 3. | Tydzień 4. | Tydzień 5. | Tydzień 6. | Tydzień 7. | Tydzień 8. | Tydzień 9. | ||
| Paznokcie stóp lub wraz z paznok ciami rąk | Cykl 1. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 2. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 3. | ||||||
| Wyłącznie paznokcie rąk | Cykl 1. | Tygodnie bez podawania itrakonazolu | Cykl 2. | ||||||||
| Leczenie ciągłe | Dawka | Czas trwania leczenia | |||||||||
| Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk | 200 mg raz na dobę | 3 miesiące |
Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne rezultaty miko logiczne i kliniczne uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia grzybicy powierzch niowej i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci.
| Grzybica ogólnoustro jowa | Dawka* | Mediana czasu trwania leczenia | UWAGI |
|---|---|---|---|
| Leczenie aspergilozy | 200 mg raz na dobę. | 2 - 5 miesięcy | U pacjentów z chorobą inwa zyjną lub rozsianą dawkę na leży zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. |
| Leczenie kandydozy | 100 200 mg raz na dobę | 3 tygodnie - 7 mie sięcy | W przypadku choroby inwa zeżyejwuękrozsianej2dawy ęa al yjn z l i b szyć do raz kn n dobę (rano i wieczorem) po 2 kapsułki twarde (co odpo wiada 400 mg itrakonazolu na dobę). |
| Leczenie kryptokokozy bez zapalenia opon mó zgowo-rdzeniowych | 200 mg raz na dobę | 2 miesiące - 1 rok | |
| Leczenie kryptokoko wego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych | 200 mg dwa razy na dobę | 2 miesiące - 1 rok | Leczenie podtrzymujące, patrz punkt 4.4. |
| Histoplazmoza | 200 mg raz na dobę 200 mg dwa razy na dobę | 8 miesięcy | |
| Sporotrychoza limfa tyczna i skórna | 100 mg lub 200 mg raz na | 3 - 6 miesięcy | |
| dobę (zmiany miejscowe) albo 200 mg dwa razy na dobę (zmiany rozle głe) | |||
| Sporotrychoza poza skórna | 200 mg dwa razy na dobę | 12 miesięcy | |
| Leczenie parakokcydioidomikozy | 100 mg raz na dobę | 6 miesięcy | Brak dostępnych danych doty czących skuteczności stosowa nia itrakonazolu w postaci kapsułek we wskazanych daw kach w leczeniu parakokcy dioidomykozy u pacjentów z AIDS. |
| Leczenie chromomikozy | 100 - 200 mg raz na dobę | 6 miesięcy | |
| Blastomikoza | 100 mg raz na dobę - 200 mg dwa razy na dobę | 6 miesięcy |
- Czas trwania leczenia grzybic ogólnoustrojowych należy dostosować na podstawie odpowiedzi kli nicznej.
Specjalne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba, że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych pacjentów tylko, jeśli stwierdzono, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Zasadniczo zaleca się. by podczas wyboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość wystę powania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca a także chorób współistniejących lub stosowa nie innych leków (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czynności wą troby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, gdy lek ten jest podawany tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czyn ności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawki.
Sposób podawania Itrakonazol w postaci kapsułek jest przeznaczony do podawania doustnego i w celu uzyskania maksy malnego wchłaniania musi być przyjmowany bezpośrednio po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
Ipozumax, 100 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwo ścią na itrakonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy podawać pacjentom z objawami zaburzenia czynności ko mór, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) lub z CHF stwier dzonym w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu lub ciężkich zakażeń. (Patrz punkt 4.4).
Stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek jest przeciwwskazane w okresie ciąży (z wyjątkiem przy padków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące itrakonazol w postaci kapsułek powinny stosować antykon cepcję. Skuteczną antykoncepcję należy kontynuować do wystąpienia miesiączki po zakończeniu tera pii itrakonazolem w postaci kapsułek.
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie wielu substratów cytochromu CYP3A4 z itrakonazolem w postaci kapsułek (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substratów w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia działania obu terapii, a także do nasilenia działań niepożądanych, co może prowadzić do wystąpienia potencjalnie ciężkiego stanu. Na przykład, zwiększone stężenie niektórych z tych leków w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i tachyarytmii komorowych, w tym występowanie torsades de pointes – arytmii mogącej prowadzić do zgonu. Szczegółowe przykłady po dano w punkcie 4.5.
Obejmują one:
| Leki przeciwbólowe; leki znieczulające | ||
|---|---|---|
| Alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | ||
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnou strojowego; leki przeciwprątkowe; leki przeciw grzybicze do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Izawukonazol | ||
| Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe | ||
| Halofantryna | ||
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnou strojowego | ||
| Astemizol | Mizolastyna | Terfenadyna |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Irynotekan | Wenetoklaks (w przypadku pa cjentów z przewle kłą białaczką limfo cytową w momen cie rozpoczęcia dawkowania i w fa zie dostosowywa nia dawki wenetoklaksu) | |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| Dabigatran | Tikagrelor | |
| Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustro jowego | ||
| Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir (z dazabuwirem albo bez niego) | ||
| Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna; leki obniżające ciśnie nie krwi; leki blokujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki mo czopędne) | ||
| Aliskiren | Eplerenon | Chinidyna |
| Bepridil | Finerenon | Ranolazyna |
| Dyzopiramid | Iwabradyna | Sildenafil (nadci śnienie płucne) |
| Dofetylid | Lerkanidypina | |
| Dronedaron | Nisoldypina | |
| Leki oddziałujące na układ pokarmowy, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciw zapalne/przeciwzakaźne; leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; leki na zaparcia; leki stoso wane w czynnościowych zaburzeniach żołądka i jelit | ||
| Cyzapryd | Domperidon | Naloksegol |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Woklosporyna | ||
| Leki modyfikujące stężenie lipidów | ||
| Lowastatyna | Lomitapid | Symwastatyna |
| Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe i leki nasenne) | ||
| Lurazydon | Pimozyd | Sertindol |
| Midazolam (doustnie) | Kwetiapina | Triazolam |
| Leki urologiczne | ||
| Awanafil | Daryfenacyna | Solifenacyna (w przypadku pa cjentów z cięż kimi zaburze niami czynności nerek albo zabu rzeniami czynno ści wątroby o na sileniu od umiar kowanego do ciężkiego) |
| Dapoksetyna | Fezoterodyna (w przypadku pa cjentów z zaburze ninmilalnyo nomcarbyneaasi czbiuwąśioo rek e n u tri kowanym albo ciężkim). | Wardenafil (w przypadku pa cjentów w wieku powyżej 75 lat). |
| Różne leki i inne substancje | ||
| Kolchicyna (w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby) | Eliglustat (w przy padku pacjentów ze słabym metaboli zmem CYP2D6, z umiarkowanym metabolizmem (IMs) albo szybkim metabolizmem |
| (EMs) CYP2D6 przyjmujących silny albo umiarko wany inhibitor CYP2D6). |
|---|
Nadwrażliwość krzyżowa Nie ma danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki prze ciwgrzybiczne z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazol w postaci kapsułek pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.
Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dożylnie itrakonazol, obserwowano przemijające bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ustępowało ono przed ko lejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych wyników w odniesieniu do podawania doustnego jest nieznane.
Wykazano, że itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, a w związku z podawaniem 100 mg itrakonazolu notowano zastoinową niewydolność serca. Niewydolność serca w raportach spontanicz nych częściej zgłaszano podczas podawania całkowitej dawki dobowej 400 mg niż mniejszych dawek dobowych, co sugeruje, że ryzyko niewydolności serca może się zwiększać wraz ze wzrostem całko witej dawki dobowej itrakonazolu.
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową nie wydolnością serca w wywiadzie, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przeważają ryzyko. Oce niając, indywidualnie dla każdego pacjenta, stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę ta kie czynniki, jak: stopień ciężkości choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat daw kowania (np. całkowita dawka dobowa) oraz występowanie poszczególnych czynników ryzyka zastoi nowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedo krwienna serca, choroba zastawek serca, znacząca choroba płuc, taka jak przewlekła obturacyjna cho roba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby mogące powodować obrzęki. Pacjenta należy wówczas poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach zastoinowej niewydolności serca. Leczenie tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. Podczas leczenia należy obserwować szczególnie wnikliwie, czy nie występują u pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoino wej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie itrakona zolu.
Antagoniści wapnia mogą działać inotropowo ujemnie; działanie to może się sumować z inotro powo-ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i anta gonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.5).
Wpływ na wątrobę Podczas leczenia itrakonazolem w postaci kapsułek bardzo rzadko występowała ciężka hepatotoksycz ność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. W większości przypadków dotyczyło to pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic ukła dowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotok syczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem w postaci kapsułek należy rozważyć mo nitorowanie czynności wątroby. Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgło sić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli u pacjenta wystą pią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pa cjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłu żony okresu półtrwania eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycz nego działania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu w postaci kapsułek, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2).
Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwasowość soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego), zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkt 4.5
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności itrakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba że możliwe korzyści przeważają ryzyko.
Pacjenci w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów itrakonazol można podawać tylko wtedy, gdy potencjalne ko rzyści przewyższają ryzyko. Ogólnie, podczas wyboru dawki u pacjenta w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zwiększoną częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek oraz serca, jak również choroby współistniejące oraz leczenie innymi lekami.
Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na itrako nazol może być mniejsza. Obserwowano duże różnice międzyosobnicze u tych pacjentów przyjmują cych itrakonazol w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów i należy rozważyć konieczność dostosowania dawki.
Utrata słuchu U pacjentów leczonych itrakonazolem notowano przemijające lub trwałe uszkodzenie słuchu. Kilku z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie chinidynę, co jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia, ale może utrzymywać się u niektó rych pacjentów.
Pacjenci z osłabioną odpornością U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepie niu narządów) może zmniejszyć się biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie.
Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z uwagi na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), itrakonazolu w postaci kapsułek nie za leca się w początkowym leczeniu zagrażających życiu grzybic układowych.
Pacjenci chorzy na AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej (jak sporotrychoza, blastomykoza, histoplazmoza lub kryptokokoza - postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu grzybicy, należy brać pod uwagę konieczność zastosowania leczenia podtrzymują cego.
Neuropatia Leczenie itrakonazolem postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku.
Mukowiscydoza U pacjentów z mukowiscydozą zaobserwowano zróżnicowanie stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym w przypadku podawania itrakonazolu w postaci roztworu doustnego w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia w stanie stacjonarnym wynoszące >250 ng/mL uzyskano u około 50% uczestników w wieku powyżej 16 lat, ale u żadnego z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeżeli u pacjenta nie występuje odpowiedź na itrakonazol w postaci kapsułek, należy rozważyć zmianę metody leczenia na inną.
Oporność krzyżowa Jeśli układowa kandydoza jest przypuszczalnie wywołana szczepem Candida opornym na flukonazol, nie można zakładać, że szczep ten będzie wrażliwy na itrakonazol, a jego wrażliwość należy określić przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem.
Wymienność Nie zaleca się wymiennego stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek i itrakonazolu w postaci roz tworu doustnego. Ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego jest większa niż w postaci kapsułek, nawet jeśli podawana dawka leku jest taka sama.
Możliwe interakcje Jednoczesne stosowanie określonych leków z itrakonazolem może powodować zmiany w skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku. Przykładowo, stosowanie itrakonazolu jednocze śnie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do subterapeutycznych stężeń itrakonazolu w osoczu, a tym samym do niepowodzenia leczenia. Ponadto stosowanie itrakonazolu jednocześnie z niektórymi substratami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężeń tych leków w osoczu i do ciężkich lub potencjalnie zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT i tachya rytmie komorowe, w tym wystąpienie częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes – zaburze nia rytmu serca potencjalnie prowadzącego do zgonu. Osoba przepisująca powinna zapoznać się z charakterystyką podawanego jednocześnie produktu leczniczego w celu uzyskania dodatkowych in formacji dotyczących ciężkich albo zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadkach zwiększonego stężenia tego leku w osoczu. Leki przeciwwskazane, niezalecane albo zalecane do stosowania z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i punkcie 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne ro dzaje interakcji.
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, związa nymi z nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glu kozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają aktywność CYP3A4, mogą wpływać na far makokinetykę itrakonazolu. Podobnie, itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności lekowej w raku piersi (ang. breast cancer resistance Protein, BCRP).
Itrakonazol może modyfikować farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych za pośrednic twem tego szlaku metabolicznego albo ścieżek transportu białek.
Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu przedstawiono poniżej we dług klasy leków w Tabeli 1. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leków wchodzących w interakcje. Aby uzyskać więcej informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą leku wchodzącego w interakcje.
Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako „przeciwwskazane”, „niezalecane” albo „stosować ostrożnie” w przypadku jednoczesnego podawania z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (aby uzyskać wię cej informacji, patrz punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki itrakonazolu u ludzi lub badań farmakokinetyki innych silnych inhi bitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) u ludzi bądź danych uzyskanych w warunkach in vitro:
- „Przeciwwskazane”: W żadnym wypadku nie należy podawać leku jednocześnie z itrakonazolem oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu leczenia z zastosowaniem itrakonazolu.
- „Niezalecane”: Należy unikać stosowania leku w trakcie oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu le czenia z zastosowaniem itrakonazolu, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ry zyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli uniknięcie jednoczesnego podawania nie jest możliwe, zaleca się monitorowanie kliniczne pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych nasilo nego albo wydłużonego działania bądź działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz w razie konieczności zmniejszenie albo przerwanie podawania dawki. W stosownych przypadkach za leca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu.
- „Stosować ostrożnie”: W przypadku podawania leku jednocześnie z itrakonazolem zaleca się ścisłe monitorowanie. W przypadku jednoczesnego podawania zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych zwiększonego albo wydłużonego działania bądź dzia łań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz w razie potrzeby zmniejszenie dawki. W sto sownych przypadkach zaleca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu.
Interakcje wymienione w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanych dawek itrakonazolu. Jednakże zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. W przypadku wyższej dawki albo krótszych odstępów między dawkami może wystąpić silniejsza interakcja. Należy zachować ostrożność w przypadku ekstrapolacji wyników z in nymi schematami dawkowania albo innymi lekami.
Po przerwaniu leczenia stężenia itrakonazolu w osoczu zmniejszają się do niemal niewykrywalnego stężenia w ciągu siedmiu do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. W przypadku pa cjentów z marskością wątroby albo uczestników przyjmujących inhibitory CYP3A4 spadek stężenia w osoczu może wykazywać jeszcze bardziej stopniowy charakter. Jest to szczególnie istotne w przy padku rozpoczynaniu leczenia z zastosowaniem leków, na których metabolizm wpływa itrakonazol. (Patrz punkt 5.2).
Tabela 1: Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków
| Przykłady produktów leczni czych (pojedyncza dawka poda wana doustnie, o ile nie wska zano inaczej) w danej klasie | Przewidywany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu (↑ = zwiększenie; ↔ = bez zmian; ↓ = zmniejszenie) | Komentarz kli nncormadjedatatowei if zny (co pk rz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.4) |
|---|---|---|
| Leki przeciwbakteryjne do stoso wania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe | ||
| Izoniazyd | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, istnieje prawdopodo bieństwo, że izoniazyd zmniejsza stę żenie itrakonazolu. | Niezalecane |
| Ryfampicyna 600 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: AUC ↓ | Niezalecane |
| Ryfabutyna 300 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Niezalecane |
| Cyprofloksacyna 500 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Stosować ostrożnie |
| Erytromycyna 1 g | Itrakonazol: Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Stosować ostrożnie |
| Klarytromycyna 500 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| Karbamazepina, fenobarbital | Choć nie przeprowadzono bezpo średntwh ,bżeań,leskiniemnpejawajopoę-obieńsic o ad te i t z je i r sz dą std żenie itrakonazolu. | Niezalecane |
| Fenytoina 300 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%; Hydroksyitrakonazol: Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Niezalecane |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Idelalizyb | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, istnieje prawdopodo bieństwo, że idelalizyb zwiększa stę żenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do stoso wania ogólnoustrojowego | ||
| Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir (z dazabuwirem albo bez niego) | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, przewiduje się, że te leki zwiększają stężenie itrakonazolu. | Przeciwwskazane |
| Efawirenz 600 mg | Itrakonazol: Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Hydroksyitrakonazol: Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% | Niezalecane |
| Newirapina 200 mg doustnie raz na dobę | Itrakonazol: Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Niezalecane |
| Kobicystat, darunawir (wzmoc niony), elwitegrawir (wzmocniony (ytzmawniemy,rfytsanmwreemwirrwon ocir on ) oo ap irna ), rytonawir, sakwinawir (wzmocniony rytonawirem) | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, przewiduje się, że te leki zwiększają stężenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Indinawir 800 mg doustnie trzy razy na dobę | Itrakonazol: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Blokery kanału wapniowego | ||
| Diltiazem | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, istnieje prawdopodo bieństwo, że diltiazem zwiększa stę żenie itrakonazolu. | Stosować ostrożnie |
| Leki stosowane w zaburzeniach związanych z kwasem żołądko wym | ||
| Leki zobojętniające kwasy żołądkowe (glin, wapń, magnez albo wodorowęglan sodu), antagonisty receptora H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory pompy protonowej (np. lanzoprazol, omeprazol, rabeprazol) | Itrakonazol: Cmax ↓, AUC ↓ | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ odde chowy | ||
| Lumakaftor/iwakaftor 200/250 mg doustnie dwa razy na dobę | Itrakonazol: stężenie ↓ | Niezalecane |
| Różne | ||
| Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) | Choć nie przeprowadzono bezpo średnich badań, istnieje prawdopodo bieństwo, że dziurawiec zwyczajny zmniejsza stężenie itrakonazolu*. | Niezalecane |
Tabela 2: Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawione według klasy leków
| Produkty lecznicze (pojedyncza dawka podawana doustnie, o ile nie wskazano inaczej) w danej klasie | Przewidywany/potencjalny wpływ na stężenia leków (↑ = zwiększenie; ↔ = bez zmian; ↓ = zmniejsze- nie) | Komentarz kliniczny (dodatkowe informacje – patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.4) |
|---|---|---|
| Leki przeciwbólowe; Środki znieczulające | ||
| Alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Eletryptan, fentanyl | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków | Niezalecane |
| Alfentanyl, buprenorfina (dożylnie i podjęzykowo), kannabinoidy, metadon, sufentanyl | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków | Stosować ostrożnie |
| Oksykodon 10 mg doustnie | Oksykodon doustnie: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Oksykodon 0,1 mg/kg dożylnie | Oksykodon dożylnie: AUC ↑ 51% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe; leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Izawukonazol | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że | Przeciwwskazane |
| itrakonazol zwiększa stężenie izawukonazolu. | ||
| Bedakilina | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie bedakiliny. | Niezalecane |
| Ryfabutyna 300 mg, doustnie raz na dobę | Ryfabutyna: stężenie ↑ (zakres nieznany) | Niezalecane |
| Klarytromycyna 500 mg, doustnie dwa razy na dobę | Klarytromycyna: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Delamanid | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie delamanidu. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| Karbamazepina | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie karbamazepiny. | Niezalecane |
| Leki przeciwzapalne i przeciw reumatyczne | ||
| Meloksykam 15 mg | Meloksykam: Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe | ||
| Halofantryna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie halofantryny. | Przeciwwskazane |
| Artemeter-lumefantryna, prazykwantel | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Chinina 300 mg | Chinina: Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| Astemizol, mizolastyna, terfenadyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków*. | Przeciwwskazane |
| Ebastyna 20 mg | Ebastyna: Cmax ↑ 2,5-krotnie, AUC ↑ 6,2-krotnie Karabastyna: Cmax ↔, AUC ↑ 3,1-krotnie | Niezalecane |
| Bilastyna, rupatadyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Irynotekan | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia irynotekanu i jego aktywnego metabolitu. | Przeciwwskazane |
| Wenetoklaks | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw- dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie wenetoklaksu. | Przeciwwskazane w przy padku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w mo mencie rozpoczęcia dawko wania i w fazie dostosowywa nia dawki wenetoklaksu. W pozostałych przypadkach: niezalecane, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka. Należy zapoznać się z Charaktery styką produktu leczniczego dotyczącą wenetoklaksu. |
| Aksytynib, bosutynib, kabazytaksel, kabozantynib, cerytynib, kryzotynib, dabrafenib, dasatynib, docetaksel, ewerolimus, glasdegib, ibrutynib, lapatynib, nilotynib, pazopanib, regorafenib, sunitynib, temsyrolimus, trabektedyna, trastuzumabemtanzyna, alkaloidy barwinka różowego (np. winflunina, winorelbina) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków z wyjątkiem kabazytakselu i regorafenibu. Brak statystycznie istotnej zmiany w zakresie eks pozycji na kabazytaksel, zaobser wowano jednak wysokie zróżni cowanie wyników. Przewiduje się spadek AUC regorafenibu (na podstawie oszacowania aktywnej grupy funkcyjnej). | Niezalecane |
| Kobimetynib 10 mg | Kobimetynib: Cmax ↑ 3,2-krot nie, AUC ↑ 6,7-krotnie | Niezalecane |
| Entrektynib | Entrektynib: Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 krotnie | Niezalecane |
| Olaparyb 100 mg | Olaparyb: Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7-krotnie | Niezalecane |
| Talazoparib | Talazoparib: Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% | Niezalecane |
| Alitretynoina (doustnie), bortezomib, brentuksymab, vedotin, erlotynib, idelalizyb, imatynib, nintedanib, panobinostat, ponatynib, ruksolitynib, sonidegib, tretynoina (doustnie) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Busulfan 1 mg/kg co sześć go dzin | Busulfan: Cmax ↑, AUC ↑ | Stosować ostrożnie |
| Gefitynib 250 mg | Gefitynib 250 mg: C max ↑, AUC ↑ 78% | Stosować ostrożnie |
| Pemigatynib | Pemigatynib: Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| Dabigatran, tikagrelor | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Apiksaban, edoksaban, rywaroksaban, worapaksar | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Cylostazol, kumaryny (np. warfaryna) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do sto sowania ogólnoustrojowego | ||
| Ombitaswir / parytaprewir / rytonawir (z dazabuwirem albo bez niego) | Itrakonazol może zwiększać stę- żenie parytaprewiru | Przeciwwskazane |
| Elbaswir / grazoprewir, fumaran alafenamidu tenofowiru (tenofovir alefenamide fumarate, TAF), fumaran dizoproksylu tenofowiru (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Kobicystat, elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), glekaprewir / pibrentaswir, marawirok, rytonawir, sakwinawir | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Indinawir 800 mg, doustnie trzy razy na dobę | Indinawir: Cmax ↔, AUC ↑ | Stosować ostrożnie |
| Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ re nina-angiotensyna; leki obni żające ciśnienie krwi; leki blo kujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kar diologiczne; leki moczopędne) | ||
| Bepridil, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, eplerenon, finerenon, iwabradyna, lerkanidypina, nisoldypina, ranolazyna, sildenafil (nadciśnie nie płucne) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren: Cmax ↑ 5,8-krotnie, AUC ↑ 6,5-krotnie | Przeciwwskazane |
| Chinidyna 100 mg | Chinidyna: Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4-krotnie | Przeciwwskazane |
| Felodypina 5 mg | Felodypina: Cmax ↑ 7,8-krotnie, AUC ↑ 6,3-krotnie | Niezalecane |
| Riocyguat, tadalafil (nadciśnie- nie płucne) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Bozentan, diltiazem, guanfa cyna, inne dihydropirydyny (np. amlodypina, isradypina, nifedypina, nimodypina), werapamil | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Digoksyna 0,5 mg | Digoksyna: Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Stosować ostrożnie |
| Nadolol 30 mg | Nadolol Cmax ↑ 4,7-krotnie, AUC ↑ 2,2-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Kortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego; leki stoso wane w leczeniu obturacyj nych chorób dróg oddecho wych | ||
| Cyklezonid, salmeterol | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia salmeterolu i aktywnych metabolitów cyklezonidu. | Niezalecane |
| Budezonid 1 mg wziewnie, dawka pojedyncza | Budezonid wziewnie: Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2-krotnie; Budezonid (inne postacie): stęże nie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Deksametazon 5 mg dożylnie Deksametazon 4,5 mg doustnie | Deksametazon dożylnie: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3-krotnie; Deksametazon doustnie: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Flutykazon 1 mg, wziewnie dwa razy na dobę | Flutykazon wziewnie: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Metyloprednizolon 16 mg | Metyloprednizolon doustnie: Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9-krotnie; Metyloprednizolon dożylnie: AUC ↑ 2,6-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Flutykazon donosowo | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie flutykazonu podawanego donosowo. | Stosować ostrożnie |
| Leki stosowane w leczeniu cu krzycy | ||
| Repaglinid 0,25 mg | Repaglinid: Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Stosować ostrożnie |
| Saksagliptyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie saksagliptyny. | Stosować ostrożnie |
| Leki oddziałujące na układ po karmowy, w tym leki przeciw biegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwza kaźne; leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; leki na zaparcia; leki stosowane w | ||
| czynnościowych zaburzeniach żołądka i jelit | ||
| Cyzapryd, naloksegol | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Domperidon 20 mg | Domperidon: Cmax ↑ 2,7-krotnie, AUC ↑ 3,2-krotnie | Przeciwwskazane |
| Aprepitant, loperamid, netupitant | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Woklosporyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie woklosporyny. | Przeciwwskazane |
| Syrolimus (rapamycyna) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie syrolimusu. | Niezalecane |
| Cyklosporyna, takrolimus | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Takrolimus 0,03 mg/kg, dożyl nie raz na dobę | Takrolimus dożylnie: stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Leki modyfikujące stężenie li pidów | ||
| Lomitapid | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie lomitapidu. | Przeciwwskazane |
| Lowastatyna 40 mg | Lowastatyna: Cmax ↑ 14,5–>20- krotnie, AUC ↑ >14,8–>20-krot nie; Kwas lowastatyny: Cmax ↑ 11,5– 13-krotnie, AUC ↑ 15,4–20-krot nie | Przeciwwskazane |
| Simwastatyna 40 mg | Kwas simwastatyny: Cmax ↑ 17- krotnie, AUC ↑ 19-krotnie | Przeciwwskazane |
| Atorwastatyna | Kwas atorwastatyny: Cmax ↔ do ↑ 2,5-krotnie, AUC ↑ 40% do 3-krotnie | Niezalecane |
| Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki prze ciwpsychotyczne, leki przeciw lękowe i leki nasenne) | ||
| Lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków | Przeciwwskazane |
| Midazolam (doustnie) 7,5 mg | Midazolam (doustnie): Cmax ↑ 2,5 do 3,4-krotnie, AUC ↑ 6,6 do 10,8-krotnie | Przeciwwskazane |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam: Cmax ↑, AUC ↑ | Przeciwwskazane |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,8- krotnie | Stosować ostrożnie |
| Arypiprazol 3 mg | Arypiprazol: Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Stosować ostrożnie |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,6- krotnie | Stosować ostrożnie |
| Buspiron 10 mg | Buspiron: Cmax ↑ 13,4-krotnie, AUC ↑ 19,2-krotnie | Stosować ostrożnie |
| Midazolam (dożylnie) 7,5 mg | Midazolam (dożylnie) 7,5 mg: stężenie ↑; choć nie przeprowa dzono bezpośrednich badań, ist nieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie midazolamu po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej. | Stosować ostrożnie |
| Rysperydon 2–8 mg/dobę | Rysperydon i aktywny metabolit stężenie ↑ | Stosować ostrożnie |
| Zopiklon 7,5 mg | Zopiklon: Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Stosować ostrożnie |
| Kariprazyna, galantamina, haloperidol, reboksetyna, wenlafaksyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ odde chowy | ||
| Lumakaftor / iwakaftor 200/250 mg doustnie dwa razy na dobę | Iwakaftor: Cmax ↑ 3,6-krotnie, AUC ↑ 4,3-krotnie; Lumakaftor: Cmax ↔, AUC ↔ | Niezalecane |
| Iwakaftor | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie iwakaftoru. | Stosować ostrożnie |
| Hormony płciowe i modula tory układu rozrodczego; inne leki ginekologiczne | ||
| Kabergolina, dienogest, uliprystal | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Leki urologiczne | ||
| Awanafil, dapoksetyna, daryfenacyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Przeciwwskazane |
| Fezoterodyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw- dopodobieństwo, że itrakonazol | Zaburzenia czynności nerek albo wątroby o nasileniu |
| zwiększa stężenia aktywnych metabolitów 5-hydroksymetylo- tolterodyny. | umiarkowanym albo ciężkim: przeciwwskazane. Łagodne zaburzenia czynno ści nerek albo wątroby: należy unikać jednoczesnego poda wania. Prawidłowa czynność nerek albo wątroby: stosować ostrożnie; maksymalna dawka fezoterodyny to 4 mg. | |
| Solifenacyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw- dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie solifenacyny. | Ciężkie zaburzenia czynności nerek: przeciwwskazane. Zaburzenia czynności wą troby o nasileniu umiarkowa nym albo ciężkim: przeciw wskazane. Stosować ostrożnie w przy padku wszystkich innych pa cjentów; maksymalna dawka solifenacyny to 5 mg. |
| Wardenafil | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw- dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie wardenafilu. | Przeciwwskazane w przy padku pacjentów w wieku po wyżej 75 lat; w pozostałych przypadkach: niezalecane. |
| Alfuzosyna, sylodosyna, tadalafil (zaburzenia wzwodu i łagodny rozrost gruczołu kroko wego), tamsulosyna, tolterodyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Niezalecane |
| Dutasteryd, imidafenacyna, sildenafil (zaburzenia wzwodu) | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. | Stosować ostrożnie |
| Oksybutynina 5 mg | Oksybutynina: Cmax ↑ 2-krotnie, AUC ↑ 2-krotnie; N-dietylooksybutynina: Cmax ↔, AUC ↔ Po podaniu przezskórnym: choć nie przeprowadzono bezpośred nich badań, istnieje prawdopodo bieństwo, że itrakonazol zwięk sza stężenia oksybutyniny po po daniu przezskórnym. | Stosować ostrożnie |
| Różne leki i inne substancje | ||
| Kolchicyna | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw- dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie kolchicyny. | Przeciwwskazane w przy padku pacjentów z zaburze niami czynności nerek albo wątroby. Niezalecane w przy padku pozostałych pacjentów. |
| Eliglustat | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, przewiduje się, że itrakonazol zwiększa stę żenie eliglustatu. | Przeciwwskazane w przy padku osób ze słabym meta bolizmem (poor metaboliser, PM) CYP2D6. Przeciwwskazane w przy padku osób z umiarkowanym metabolizmem (intermediate metaboliser, IM) albo z szyb kim metabolizmem (exten sive metaboliser, EM) CYP2D6 przyjmujących silny albo umiarkowany inhibitor CYP2D6. Stosować ostrożnie w przy padku osób z umiarkowanym i szybkim metabolizmem CYP2D6. W przypadku osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 z łagodnym zabu rzeniem czynności wątroby należy rozważyć dawkę eliglustatu wynoszącą 84 mg/dobę. |
| Cynakalcet | Choć nie przeprowadzono bez pośrednich badań, istnieje praw dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie cynakalcetu. | Stosować ostrożnie |
Ciąża Itrakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).
Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowa dzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one defor macje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy po między wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.
Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w pierwszym trymestrze ciąży – głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu – nie wykazały zwiększo nego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej nienarażonymi na działa nie znanych substancji teratogennych.
Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta wieku rozrodczym przyjmuje itrakonazol w postaci kapsułek, powinna stosować anty koncepcję. Skuteczną antykoncepcję należy stosować do czasu wystąpienia miesiączki po zakończe niu leczenia itrakonazolem.
Karmienie piersią Bardzo mała ilości itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy roz ważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.
Płodność U szczurów, itrakonazol nie wpływał na płodność u samców ani samic w przypadku podawania dawek powodujących wystąpienie objawów przedmiotowych toksyczności ogólnej (patrz punkt 5.3). Działa nie u ludzi nie jest znane.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwa nia maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możli wość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słu chu (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, zidentyfiko wane podczas badań klinicznych i (lub) zgłoszeń spontanicznych były to ból głowy, ból brzucha oraz nudności. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydol ność serca i (lub) zastoinowa niewydolność serca i (lub) obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepato toksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem) i ciężkie reakcje skórne. Częstość występowania oraz inne zaobserwowane działania niepożądane – patrz tabe laryczne zestawienie poniżej. Dodatkowe informacje dotyczące innych ciężkich działań niepożąda nych – patrz punkt 4.4.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podane w tabeli poniżej odnoszą się do otwartych badań klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą, w których stosowano itrakonazol w postaci kapsułek u 8499 pacjentów le czonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci. W tabeli podano także działania niepożą dane zgłaszane spontanicznie.
W tabeli poniżej zamieszczono działania niepożądane leku według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdego układu i narządu objawy niepożądane leku są przedstawione według częstości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Działania niepożądane | |
|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Niezbyt często | Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Rzadko | Leukopenia |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Niezbyt często | Nadwrażliwość* |
| Rzadko | Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, objawy choroby posurowiczej |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Rzadko | Hipertriglycerydemia |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często | Ból głowy |
| Rzadko | Niedoczulica, parestezje, zaburzenia smaku |
| Zaburzenia oka | |
| Rzadko | Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widze nie) |
| Zaburzenia ucha i błędnika | |
| Rzadko | Przemijająca lub całkowita utrata słuchu*, szumy uszne |
| Zaburzenia serca | |
| Rzadko | Zastoinowa niewydolność serca* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Rzadko | Duszność |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często | Ból brzucha, nudności |
| Niezbyt często | Wymioty, biegunka, zaparcie, niestrawność, wzdęcia |
| Rzadko | Zapalenie trzustki |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Niezbyt często | Zaburzenia czynności wątroby |
| Rzadko | Ciężka hepatotoksyczność (w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem)*, hiperbilirubinemia |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Niezbyt często | Świąd, wysypka, pokrzywka |
| Rzadko | Toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exhanthematous pustulosis, AGEP), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, , nadwrażliwość na światło, łysienie |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Rzadko | Częstomocz |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| Niezbyt często | Zaburzenia miesiączkowania |
| Rzadko | Zaburzenia erekcji |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Rzadko | Obrzęk |
| Badania laboratoryjne | |
| Rzadko | Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej |
*patrz punkt 4.4
Opis wybranych działań niepożądanych
Poniżej podana lista działań niepożądanych związanych z itrakonazolem obejmuje przypadki zgłoszone podczas badań klinicznych itrakonazolu w postaci roztworu doustnego i itrakonazolu podawanego dożyl nie, poza działaniem „Zakażenie w miejscu podania leku”, które jest swoiste dla drogi podania winiekcji.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, małopłytkowość;
Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja rzekomoanafilaktyczna;
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia;
Zaburzenia psychiczne: dezorientacja;
Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4.), zawroty głowy, senność;
Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa, tachykardia;
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze;
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, bezgłos, kaszel;
Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4.), zapalenie wątroby, żółtaczka;
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie się;
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów;
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu;
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersio wej, gorączka, ból, uczucie zmęczenia, dreszcze;
Badania laboratoryjne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stęże nia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenia Gamma glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazoluw postaci kapsułek w lecze niu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stoso wania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożąda nych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występo wania u dzieci i młodzieży jest większa.
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Oprócz działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i wymienionych powyżej, w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono również poniższe działania niepożądane. W każdej tabeli częstość występowania sklasyfikowano w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)
Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze zgłoszenia. Poniżej przedstawiono działania niepożądane według częstości występowania w oparciu o współczyn nik zgłoszeń spontanicznych.
Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: choroba posurowicza, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna
Choroby endokrynologiczne Bardzo rzadko: pseudoaldosteronizm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko: hipertrójglicerydemia
Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko: drżenie
Zaburzenia oka: Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i niewyraźne widzenie)
Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko: przemijająca albo trwała utrata słuchu
Zaburzenia serca: zastoinowa niewydolność serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie na czyń, nadwrażliwość na światło, łysienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożą danymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8).
Leczenie W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią.
Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe.
Nie ma swoistego antidotum.
Zaleca się kontakt z ośrodkiem kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących po stępowania w przypadku przedawkowania.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C02
Mechanizm działania Itrakonazol hamuje 14α-demetylazę grzyba, co wywołuje niedobór ergosterolu i zaburzenia syntezy ściany komórkowej grzyba.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, a także ogólnie − triazoli, jest słabo poznany i złożony z powodu niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybi czych.
Mechanizmy oporności Wydaje się, że oporność grzybów na azole rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji ge netycznych. Do opisanych mechanizmów należą:
- nadmierna ekspresja ERG11, genu, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy)
- mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zwiększonego powinowactwa 14-alfa-demety lazy do itrakonazolu
- nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj. usunięcie itrakonazolu z docelowego miejsca jego działania)
- oporność krzyżowa. Oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, lecz oporność jednej substancji z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole.
Wartości graniczne
Wartości graniczne w przypadku itrakonazolu zostały określone w ramach wartości granicznych dla leków przeciwgrzybiczych ustalonych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0 obowiązu jąca od 4 lutego 2020 r.
| Gatunki z rodzaju Candida i Aspergillus | Wartość graniczna MIC (mg/L) | |
|---|---|---|
| ≤S (Wrażliwość) | >R (Oporność) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Obecnie brak wystarczających dowodów, aby określić kliniczne wartości graniczne w przypadku Can dida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans oraz wartości graniczne nie związane z gatunkiem w przypadku Candida. Obecnie brak wystarczających dowodów, aby określić kliniczne wartości graniczne w przypadku Aspergillus niger4,5 oraz wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem w przypadku Aspergillus spp5.
1 Zaleca się monitorowanie stężenia minimalnego azolu u pacjentów leczonych z powodu zakażenia
grzybiczego. 2Obszar niepewności technicznej (ang. area of technical uncertainty, ATU) wynosi 2 mg/L. Zgłoszenie jako R z następującym komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (nieinwazyjne postaci za każeń) można stosować itrakonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.
3 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ang. epidemiological cut-off values, ECOFF) w przypadku tych
gatunków są co do zasady wyższe niż w przypadku C. albicans.
4 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ang. epidemiological cut-off values, ECOFF) w przypadku tych
gatunków są co do zasady jedno-dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż w przypadku A.fumigatus.
5 Wartości minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) w przy
padku izolatów A. niger i A. versicolor są co do zasady wyższe niż w przypadku A. fumigatus. Nie wiadomo, czy przekłada się to na słabszą odpowiedź kliniczną.
Nie określono interpretacyjnych wartości granicznych dotyczących itrakonazolu w przypadku gatun ków Candida i grzybów strzępkowych na podstawie dokumentu M60 Standardy wydajności oznacza nia lekowrażliwości drożdżaków (ang. performance standards antifungal susceptibility testing of ye asts) Instytutu Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (ang. Clinical and Laboratory Standards In stitute, CLSI), wydanie drugie, 2020 r.
Częstość występowanie nabytej oporności niektórych gatunków może być różna w zależności od re jonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli to konieczne, należy poradzić się eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności przydatność leku co najmniej w nie których zakażeniach może budzić wątpliwość.
Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów i rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itra konazolu może być znacznie zróżnicowane. Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC 90 <1 mg itrakonazolu/L. Nie ma korelacji pomiędzy wrażliwością in vitro a skuteczno ścią kliniczną.
| Gatunki zwykle wrażliwe |
|---|
| Aspergillus spp. 2 |
| Blastomyces dermatitidis 1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
Coccidioides immitis 1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. (włączając H. capsulatum) Malassezia (dawniej Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis 1 Penicillium marneffei 1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Gatunki, w których może wystąpić problemem oporności nabytej Candida glabrata 3 Candida krusei Candida tropicalis 3 Gatunki o oporności naturalnej Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.
1 Te organizmy mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę.
2 Opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
3 Naturalna pośrednia wrażliwość.
5.2 Farmakokinetyka
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokine tyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około15 dni, z wartościami C max wynoszącymi 0,5 μg/mL, 1,1 μg/mL i 2,0 μg/mL po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34 - 42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 mL/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobo wego.
Wchłanianie Itrakonazol szybko się wchłania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienio nego leku występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu dawki doustnej. Obserwowana bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi około 55%. Biodostępność po podaniu doustnym jest maksymalna, gdy kapsułki podaje się bezpośrednio po pełnym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w postaci kapsułek jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśno ścią soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwa śnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol podawano w pojedyn czej dawce 200 mg, na czczo, z napojem typu „cola” niedietetyczna, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego itrakonazolu. (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na itrakonazol w postaci kapsułki jest mniejsza niż ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki (patrz punkt 4.4).
Dystrybucja Większość (99,8%) itrakonazolu w osoczu jest związana z białkami, głównie z albuminą jako główny składnik wiążący (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje również znaczące powinowactwo do lipi dów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci niezwiązanej. Pozorna objętość dystry bucji itrakonazolu w organizmie jest wysoka (>700 L), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, śledzionie i mięśniach były dwa do trzech razy większe niż stężenie w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy niż przez osocze. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze, ale wykazano skuteczność itrakonazolu w przypadku zakażeń płynu mózgowo-rdzenio wego.
Metabolizm Itrakonazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Badania in vitro wy kazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metaboli zmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwu krotnie większe niż stężenie itrakonazolu.
Eliminacja Itrakonazol jest wydalany w postaci nieczynnych metabolitów: z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu
- hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
Jako że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych wydaje się być pomijalna, eliminacja itra konazolu z tych tkanek ma związek z regeneracją naskórka. W przeciwieństwie do osocza, stężenie w skórze utrzymuje się przez dwa do czterech tygodni po przerwaniu czterotygodniowego leczenia, a w keratynie w paznokciach – gdzie itrakonazol można wykryć już po tygodniu od rozpoczęcia lecze nia – przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu trzymiesięcznego okresu leczenia.
Niewydolność wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (jedna kapsułka 100 mg) przeprowadzono u 6 zdro wych osób i 12 osób z marskością wątroby. Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości C max (47%) i dwukrotne zwiększenie okresu półtrwania (37 ± 17 w porównaniu z 16 ± 5 godzin) itra konazolu obserwowano u osób z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych na temat długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby. (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Niewydolność nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrako nazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjen tów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 mL/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z pra widłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu he modializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (T max, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyo sobnicze we wszystkich trzech grupach.
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 mL/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 mL/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20mL/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakona zolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów z zabu rzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, okre ślone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czyn ności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością ne rek.
Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburze niami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itra konazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz także punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 mie sięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu do ustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową, poda wano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po poda niu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odnie sieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, C i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakona max zolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Itrakonazol: itrakonazol został zbadany w ramach standardowego zestawu nieklinicznych badań dotyczących bez pieczeństwa.
Badania toksyczności ostrej z zastosowaniem itrakonazolu u myszy, szczurów, świnek morskich i psów wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa (trzykrotność do 16-krotności maksymalnej zale canej dawki do stosowania u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] w oparciu o mg/m2). Badania toksyczności podprzewlekłej po podaniu doustnym u szczurów i psów wykazały szereg narządów albo tkanek docelowych: kora nadnerczy, wątroba i układ fagocytów jednojądrza stych, a także zaburzenia metabolizmu lipidów objawiające się komórkami kępek żółtych w różnych narządach. Itrakonazol nie jest głównym czynnikiem rakotwórczym u szczurów ani myszy w dawce odpowiednio do 20 i 80 mg/kg. Dane niekliniczne dotyczące itrakonazolu nie wykazały żadnych oznak toksyczno ści ogólnej, rakotwórczości pierwotnej ani zaburzenia płodności. W przypadku wysokich dawek wy noszących 40 i 80 mg/kg/dobę u szczurów (jednokrotność i dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi w oparciu o mg/m2) zaobserwowano działanie w korze nadnerczy, wątro bie i układzie fagocytów jednojądrzastych, ale jego istotność dla proponowanego zastosowania kli nicznego wydawała się niewielka. Wykazano, że itrakonazol w wysokich dawkach powoduje zwią zany z dawką wzrost działania toksycznego u matek, 29 embriotoksyczności i teratogenności u szczu rów i myszy. U młodych psów po długotrwałym podawaniu itrakonazolu zaobserwowano ogólną ob- niżoną gęstość mineralną kości (nie zaobserwowano toksycznego wpływu w dawce do 20 mg/kg sta nowiącej dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi w oparciu o mg/m2), zaś u szczurów zaobserwowano zmniejszoną aktywność płytek kostnych, rozrzedzenie warstwy zbitej du żych kości oraz zwiększoną kruchość kości.
W przypadku wysokich dawek badania histologiczne kory nadnerczy wykazały odwracalny obrzęk z przerostem komórkowym warstwy siatkowatej i pasmowatej, co było czasami związane z rozrzedze niem warstwy kłębkowatej. W przypadku wysokich dawek odnotowano odwracalne zmiany w wątro bie. Zaobserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz wakuolizację hepatocytów; to drugie wskazuje na zaburzenia czynności komórek, ale bez widocznych oznak zapalenia wątroby albo martwicy wątroby. Zmiany histologiczne układu fagocytów jednojądrzastych charakteryzowały się głównie makrofagami ze zwiększoną ilością materiału białkopodobnego w różnych tkankach miąższo wych. Nie ma oznak mutagennego działania itrakonazolu. Itrakonazol nie jest głównym czynnikiem rakotwórczym u szczurów ani myszy. Jednakże u samców szczurów częstość występowania mięsaka tkanek miękkich była większa, co przypisuje się zwiększe niu częstości występowania innych niż nowotworowe przewlekłych reakcji zapalnych tkanki łącznej na skutek podwyższonego stężenia cholesterolu i cholesterolozy w tkance łącznej.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Wykazano, że itrakonazol powoduje związany z dawką wzrost działania toksycznego u matek, em briotoksyczności i teratogenności u szczurów i myszy w dawkach wynoszących 40, 80 i 160 mg/kg (półkrotność, jednokrotność i czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi w oparciu o mg/m2). W przypadku szczurów teratogenność obejmowała ciężkie wady szkieletowe; w przypadku myszy obejmowała przepuklinę mózgową i makroglosję. Nie zaobserwowano żadnych działań teratogennych u królików w przypadku dawki do 80 mg/kg (czterokrotność maksymalnej zale canej dawki do stosowania u ludzi w oparciu o mg/m2).
Nie ma dowodów na pierwotny wpływ na płodność w trakcie leczenia z zastosowaniem itrakonazolu. Wykazano, że itrakonazol w wysokich dawkach powoduje związany z dawką wzrost działania tok sycznego u matek, embriotoksyczności i teratogenności u szczurów i myszy. W przypadku szczurów teratogenność obejmowała ciężkie wady szkieletowe; w przypadku myszy obejmowała przepuklinę mózgową i makroglosję.
W modelu szczurzym wykazano, że itrakonazol przenika przez łożysko.
U młodych psów po długotrwałym podawaniu itrakonazolu zaobserwowano ogólną obniżoną gęstość mineralną kości.
W trzech badaniach toksykologicznych z wykorzystaniem szczurów itrakonazol powodował wady kości. Wady obejmowały zmniejszoną aktywność płytek kostnych, rozrzedzenie warstwy zbitej dużych kości oraz zwiększoną kruchość kości.
6.1 Substancje pomocnicze
Zawartość kapsułki Kulki cukrowe (skrobia kukurydziana i sacharoza) Poloksamer 188 Hypromeloza 6 cP Otoczka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E 132) Żółcień chinolinowa (E 104) Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Opakowania po 4, 6, 7, 14, 15 16, 18, 28, 30, 32, 60 i 100 kapsułek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lo kalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
+pharma arzneimittel gmbh Hafnerstraße 211
8054 Graz
Austria
8. Numer pozwolenia
21956
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.06.2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03.12.2014
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
18.07.2025 r.