Ivemend

Każda fiolka zawiera fosaprepitant dimegluminy, co odpowiada 150 mg fosaprepitantu, co odpowiada 130,5 mg aprepitantu. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg fosaprepitantu (1 mg/ml) (patrz punkt 6.6).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały bezpostaciowy proszek.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych.

IVEMEND 150 mg podawany jest w ramach leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka wynosi 150 mg we wlewie dożylnym podawanym w czasie 20-30 minut w dniu 1. na około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii (patrz punkt 6.6). IVEMEND należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3, zgodnie z tabelami poniżej.

W zapobieganiu wystąpieniu nudności i wymiotów związanych z emetogenną chemioterapią nowotworów zaleca się stosowanie następujących schematów.

Tabela 1: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o wysokim ryzyku wymiotów u dorosłych

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
IVEMEND	150 mg dożylnie	-	-	-
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie dwa razy na dobę	8 mg doustnie dwa razy na dobę
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Patrz materiały informacyjne	-	-	-

Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano w okresie od dnia 2. do dnia 4 należy podać deksametazon. Deksametazon należy także podawać wieczorem w dniu 3. i 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioteriapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych

	Tylko Dzień 1.
IVEMEND	150 mg dożylnie
Deksametazon	12 mg doustnie
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze oraz o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg W tabeli 3 przedstawiono zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego IVEMEND, który należy podawać z antagonistą receptora 5-HT3 z kortykosteroidem lub bez niego, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym stosowaniem schematów chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy) lub o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy). Do 1-dniowych schematów chemioterapii należą te schematy, w których HEC lub MEC są podawane tylko przez jeden dzień. Do wielodniowych schematów chemioterapii należą schematy chemioterapii, w których HEC lub MEC są podawane przez dwa lub więcej dni.

W tabeli 4 przedstawiono alternatywny schemat dawkowania, który można stosować podczas jednodniowego schematu chemioterapii.

Dawkowanie w przypadku jedno- lub wielodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących jedno- lub wielodniowe schematy HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND należy podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1., 2. i 3. Zamiast produktu leczniczego IVEMEND w dniach 2. i 3. można stosować kapsułki EMEND lub proszek do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND, co przedstawiono w tabeli 3. Zalecenia dotyczące dawkowania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) EMEND kapsułki lub EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Tabela 3: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

	Populacja	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lat i starsi	115 mg dożylnie	80 mg dożylnie LUB 80 mg doustnie (EMEND kapsułki)	80 mg dożylnie LUB 80 mg doustnie (EMEND kapsułki)
	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg	3 mg/kg mc. dożylnie Maksymalna dawka 115 mg	2 mg/kg mc. dożylnie LUB 2 mg/kg mc. doustnie (EMEND zawiesina doustna) Maksymalna dawka 80 mg	2 mg/kg mc. dożylnie LUB 2 mg/kg mc. doustnie (EMEND zawiesina doustna) Maksymalna dawka 80 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawki kortykosteroidu w dniach 1-4
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybrane informacje o produkcie.

• W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1.

Alternatywne dawkowanie w przypadku jednodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących 1-dniową HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND można podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1.

Tabela 4: Alternatywne dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z 1-dniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

	Populacja	Dzień 1.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lat i starsi	150 mg dożylnie
	Dzieci w wieku od 2 do poniżej 12 lat	4 mg/kg mc. dożylnie Maksymalna dawka 150 mg
	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 2 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg	5 mg/kg mc. dożylnie Maksymalna dawka 150 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawki kortykosteroidu w dniach 1. i 2.
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybrane informacje o produkcie.

• W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IVEMEND u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Informacje ogólne Dane dotyczące skuteczności działania leku stosowanego w skojarzeniu z innymi glikokortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3 są ograniczone. Dodatkowe informacje na temat jednoczesnego podawania z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych w celu uzyskania informacji o jednocześnie stosowanych produktach leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT3.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania IVEMEND 150 mg należy podawać dożylnie, a nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie. Osobom dorosłym produkt leczniczy najlepiej podawać we wlewie dożylnym trwającym 20-30 minut. Podanie dożylne u dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych zaleca się wykonywać przez centralny cewnik dożylny, oraz prowadzić je u pacjentów w wieku 12 lat i starszych przez 30 minut, zaś u pacjentów w wieku poniżej 12 lat przez 60 minut (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać produktu IVEMEND w dawce uderzeniowej ani w postaci nierozcieńczonego roztworu.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na polisorbat 80, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkt 5.2).

Interakcje z substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Poza tym podczas jednoczesnego stosowania z irynotekanem należy zachować szczególną ostrożność ze względu na to, iż takie skojarzenie może wiązać się ze zwiększoną toksycznością.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wartość Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio) przez 14 dni po zastosowaniu fosaprepitantu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas leczenia fosaprepitantem oraz w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wystąpienia natychmiastowych reakcji nadwrażliwości z zaczerwieniem twarzy, rumieniem, dusznością i anafilaksją/wstrząsem anafilaktycznym podczas podawania fosaprepitantu we wlewie dożylnym lub zaraz po podaniu wlewu dożylnego. Te reakcje nadwrażliwości na ogół ustępowały po przerwaniu podawania wlewu dożylnego i zastosowaniu właściwego leczenia. Nie zaleca się wznawiania wlewu dożylnego u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości.

Reakcje w miejscu podania oraz reakcje na wlew Zgłaszano występowanie reakcji na wlew w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.8). Większość ciężkich reakcji na wlew, w tym zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie naczyń krwionośnych, zgłoszono w związku z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową (np. opartej na antracyklinach), zwłaszcza gdy doszło do wynaczynienia. U niektórych pacjentów otrzymujących jednocześnie chemioterapię wywołującą reakcję pęcherzową zgłaszano również przypadki martwicy. Obserwowano przypadki łagodnej zakrzepicy w miejscu wstrzyknięcia podczas podawania wyższych dawek bez jednoczesnej chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową.

Produktu IVEMEND nie należy podawać w dawce uderzeniowej, ale zawsze należy rozcieńczyć i podawać w długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.2). Produktu IVEMEND nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie (patrz punkt 5.3). W przypadku wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów miejscowego podrażnienia należy przerwać podawanie wlewu lub zastrzyku i wznowić procedurę, zakładając wkłucie do innej żyły.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Po podaniu dożylnym fosaprepitant szybko przekształcany jest w aprepitant.

Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4. Wydaje się, że fosaprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, co wykazano poprzez brak interakcji aprepitantu w postaci doustnej z digoksyną. Przypuszcza się, że fosaprepitant powodowałby indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidację w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż w przypadku podawania aprepitantu w postaci doustnej. Brak danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19.

Po dożylnym podaniu fosaprepitantu możliwe jest wystąpienie interakcji z innymi produktami leczniczymi, które wchodzą w interakcje z aprepitantem w postaci doustnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji podczas wielodniowych schematów z zastosowaniem fosaprepitantu nie powinno być wyższe niż ich prawdopodobieństwo podczas stosowania aprepitantu w postaci doustnej. W związku z tym zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego IVEMEND z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży oparte są na danych dotyczących osób dorosłych pochodzących z badań fosaprepitantu i aprepitantu. Podczas stosowania produktu leczniczego IVEMEND w skojarzeniu z produktem leczniczym EMEND należy zapoznać się z punktem

4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania

zawiesiny doustnej EMEND.

Poniższe informacje uzyskano podczas badań z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej oraz badań prowadzonych z użyciem pojedynczej dożylnej dawki fosaprepitantu podawanej jednocześnie z deksametazonem, midazolamem lub diltiazemem.

Wpływ fosaprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako słaby inhibitor CYP3A4 fosaprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg może spowodować przemijające podwyższenie stężeń osoczowych jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet 2-krotnie w dniu 1. i 2. po jednoczesnym podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg. Nie wolno stosować fosaprepitantu jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem. Zahamowanie aktywności CYP3A4 przez fosaprepitant może spowodować zwiększenie stężeń osoczowych tych substancji czynnych, powodując potencjalnie ciężkie lub zagrażające życiu reakcje (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania fosaprepitantu i substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz substancji czynnych o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy Deksametazon: w przypadku stosowania jednocześnie z fosaprepitantem dawkę deksametazonu podawaną doustnie należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2). W przypadku jednoczesnego stosowania z deksametazonem w jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 8 mg w dniu 1., 2. i 3. fosaprepitant podawany dożylnie w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie pola pod krzywą (AUC 0-24 godz.) dla będącego substratem CYP3A4 deksametazonu o 100% w dniu 1., 86% w dniu 2. i o 18% w dniu 3.

Leki chemioterapeutyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z lekami chemioterapeutycznymi; jednak w oparciu o wyniki badań dotyczących stosowania aprepitantu w postaci doustnej i docetakselu oraz winorelbiny nie należy spodziewać się znaczących klinicznie interakcji produktu IVEMEND 150 mg z docetakselem i winorelbiną podawanymi dożylnie. Nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie lekami chemioterapeutycznymi metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Leki immunosupresyjne Po podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg oczekuje się dwudniowego, przemijającego umiarkowanego zwiększenia, po którym może nastąpić łagodne zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na jedynie krótkotrwałe zwiększenie ekspozycji ustrojowej nie zaleca się zmniejszania dawki leku immunosupresyjnego w oparciu o zasady monitorowania dawki terapeutycznej w dniu podania leku IVEMEND ani w dniu następnym.

Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu doustnie w dawce jednorazowej wynoszącej 2 mg w dniu 1. i 4. fosaprepitant podawany dożylnie w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie wartości pola pod krzywą (AUC 0-∞) midazolamu o 77% w dniu 1., ale nie wpływał na tę wartość w dniu 4. Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. jest słabym inhibitorem CYP3A4, a w dniu 4. nie wykazuje własności hamujących czy indukujących aktywność CYP3A4.

Należy wziąć pod uwagę możliwość podwyższenia stężeń osoczowych midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem IVEMEND.

Diltiazem Nie przeprowadzono badań interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z diltiazemem; jednak w przypadku stosowania produktu IVEMEND 150 mg jednocześnie z diltiazemem należy uwzględnić wyniki poniższego badania prowadzonego z użyciem fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym podanie fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem w dawce 120 mg 3 razy na dobę spowodowało 1,4-krotne zwiększenie AUC diltiazemu i niewielkie, choć znaczące klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego, ale nie wiązało się ze znaczącą klinicznie zmianą częstości akcji serca czy odstępu PR.

Indukcja W badaniu interakcji z midazolamem fosaprepitant podany jednorazowo w dawce 150 mg nie indukował aktywności CYP3A4 w dniu 1. i 4. Przewiduje się, że podanie produktu IVEMEND mogłoby spowodować indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż podawanie aprepitantu w postaci doustnej w schemacie 3-dniowym, kiedy to obserwowano przemijającą indukcję enzymów, przy czym maksymalny efekt stwierdzono po upływie 6-8 dni od podania pierwszej dawki aprepitantu. Stosowanie aprepitantu w postaci doustnej w 3-dniowym schemacie leczenia wiązało się ze zmniejszeniem o około 30-35% wartości AUC substratów CYP2C9 i zmniejszeniem do 64% stężenia minimalnego etynyloestradiolu w przedziale dawkowania. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny czy innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9 jednocześnie z produktem IVEMEND.

Warfaryna U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wskaźnik czas protrombinowy (INR) podczas stosowania produktu IVEMEND i przez 14 dni po zastosowaniu produktu IVEMEND w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (patrz punkt 4.4).

Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas leczenia fosaprepitantem i w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji.

Antagoniści receptora 5-HT3 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i antagonistów receptora 5-HT3 ; jednak w badaniach dotyczących interakcji klinicznych aprepitant w postaci doustnej nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu czy hydrodolasetronu (aktywnego metabolitu dolasetronu). Brak zatem dowodów świadczących o występowaniu interakcji podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg i antagonistów receptora 5-HT3.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu w przypadku podania fosaprepitantu w dawce 150 mg Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz inhibitorami proteazy), ponieważ oczekuje się, że takie skojarzenie może spowodować kilkukrotne podwyższenie stężenia osoczowego aprepitantu (patrz punkt 4.4). Ketokonazol powodował około 3-krotne wydłużenie końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej.

Należy unikać jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem) ze względu na to, że takie skojarzenie może spowodować obniżenie stężenia osoczowego aprepitantu, co może wiązać się ze zmniejszeniem skuteczności leku. Nie zaleca się stosowania fosaprepitantu jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ryfampicyna powodowała skrócenie średniego końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej o 68%.

Diltiazem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i diltiazemu; jednak podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg z diltiazemem należy rozważyć następujące badanie z użyciem fosaprepitantu w dawce 100 mg. Podczas podawania fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem podawanym w dawce wynoszącej 120 mg 3 razy na dobę stwierdzono 1,5-krotne zwiększenie AUC aprepitantu. Wpływ ten nie został uznany za istotny klinicznie.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu fosaprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania fosaprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania fosaprepitantu i aprepitantu w okresie ciąży. Nie scharakteryzowano w pełni toksyczności reprodukcyjnej fosaprepitantu i aprepitantu, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Nie jest znany potencjalny wpływ zmian w układzie regulującym neurokinin na rozrodczość. Nie należy stosować produktu IVEMEND w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka karmiących samic szczurów zarówno po podaniu fosaprepitantu dożylnie, jak i po podaniu aprepitantu doustnie. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu IVEMEND.

Płodność Nie scharakteryzowano w pełni potencjalnego wpływu stosowania fosaprepitantu i aprepitantu na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji ustrojowej na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazywały na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na zdolność krycia, płodność, rozwój zarodka i płodu czy liczebność i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

IVEMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu IVEMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych różne produkty zawierające fosaprepitant podawano ogółem 2687 dorosłym, w tym 371 zdrowym ochotnikom i 2084 pacjentom oraz 299 dzieciom i młodzieży z nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting). Ponieważ fosaprepitant przekształcany jest w aprepitant, należy się spodziewać, że podczas przyjmowania fosaprepitantu mogą wystąpić działania niepożądane związane ze stosowaniem aprepitantu. Profil bezpieczeństwa aprepitantu określono u około 6500 osób dorosłych i 184 dzieci i młodzieży.

Aprepitant w postaci doustnej Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dorosłych pacjentów otrzymujących HEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo należały: czkawka (4,6% w stosunku do 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w stosunku do 1,1%), niestrawność (2,6% w stosunku do 2,0%), zaparcia (2,4% w stosunku do 2,0%), bóle głowy (2,0% w stosunku do 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w stosunku do 0,5%). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym z większą częstością wśród pacjentów otrzymujących MEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo było zmęczenie (1,4% w stosunku do 0,9%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dzieci i młodzieży otrzymujących emetogenną chemioterapię z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo były: czkawka (3,3% w porównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant Wymienione niżej działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie danych z badań prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z zastosowaniem HEC i MEC z częstością większą w grupach leczonych aprepitantem w postaci doustnej niż w grupach leczonych standardowo, lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektórych działań niepożądanych rzadko występujących u osób dorosłych nie zaobserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	kandydoza, zakażenia gronkowcowe	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, gorączka neutropeniczna	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne	częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	często
	nadmierne pragnienie	rzadko
Zaburzenia psychiczne	lęk	niezbyt często
	dezorientacja, nastrój euforyczny	rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	bóle głowy	często
	zawroty głowy, senność	niezbyt często
	zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku	rzadko
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek	rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne	rzadko
Zaburzenia serca	kołatanie serca	niezbyt często
	bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe	rzadko
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	czkawka	często
	bóle jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	często
	odbijanie się treścią żołądkową, nudności*, wymioty*, choroba refluksowa przełyku, bóle brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia	niezbyt często
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
	perforacja wrzodu dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii	rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, trądzik	niezbyt często
	nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka	rzadko
	świąd, pokrzywka	częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	słabość mięśni, kurcze mięśni	rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	zaburzenia w oddawaniu moczu	niezbyt często
	częstomocz	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	często
	osłabienie, złe samopoczucie	niezbyt często
	obrzęki, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, zaburzenia chodu	rzadko
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT	często
	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
	obecność czerwonych krwinek w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, obecność glukozy w moczu, zwiększenie wydalania moczu	rzadko

*Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w okresie pierwszych 5 dni leczenia po chemioterapii i zgłaszane były jako zdarzenia niepożądane, jeśli występowały wkrótce potem.

Opis wybranych działań niepożądanych Profil działań niepożądanych w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem HEC oraz MEC w fazie przedłużenia badania z podaniem wielu cykli leczenia po nie więcej niż 6 dodatkowych cyklach chemioterapii był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w cyklu 1.

W dodatkowym badaniu klinicznym, z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 1169 dorosłych pacjentów przyjmujących aprepitant i otrzymujących HEC, profil działań niepożądanych był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem aprepitantu i chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów.

Badania dotyczące nudności i wymiotów niewywołanych chemioterapią U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem z powodu nudności i wymiotów występujących po zabiegu chirurgicznym (ang. PONV, postoperative nausea and vomiting) obserwowano występowanie dodatkowych działań niepożądanych z częstością większą niż w grupie leczonej ondansetronem: bóle w nadbrzuszu, nieprawidłowe szmery jelitowe, zaparcia*, zaburzenia mowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenic, nudności, zaburzenia czucia, dolegliwości żołądkowe, niedrożność przepuszczająca*, osłabienie ostrości wzroku, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących aprepitant w wyższej dawce.

Fosaprepitant W badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący HEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 1143 pacjentów otrzymujących IVEMEND 150 mg w 1-dniowym schemacie leczenia w porównaniu z grupą 1169 pacjentów otrzymujących aprepitant w 3-dniowym schemacie leczenia. Ponadto, w badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący MEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 504 pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę produktu leczniczego IVEMEND 150 mg w porównaniu do 497 pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne.

Bezpieczeństwo podawania dożylnego w 1-dniowym schemacie potwierdzono w łącznej analizie 3 badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek z udziałem 139 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat), otrzymujących HEC lub MEC i jedną dawkę produktu leczniczego IVEMEND w zalecanym 1-dniowym schemacie dawkowania lub dłuższym.

Bezpieczeństwo podawania dożylnego w 3-dniowym schemacie potwierdzono w jednoramiennym badaniu klinicznym z udziałem 100 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat), otrzymujących HEC lub MEC oraz produkt leczniczy IVEMEND w 3-dniowym schemacie w zalecanej dawce (patrz punkt 4.2). Profil bezpieczeństwa fosaprepitantu podawanego dzieciom i młodzieży dożylnie w schemacie 3-dniowym jest podobny do fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym.

Profil bezpieczeństwa fosaprepitantu u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego w przypadku aprepitantu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u dorosłych pacjentów przyjmujących fosaprepitant w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu, których zgodnie z tym, co opisano powyżej, nie odnotowywano u osób stosujących aprepitant. Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej. Niektórych działań niepożądanych notowanych często u osób dorosłych nie obserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Zgłaszano występowanie reakcji w miejscu wlewu w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienienie twarzy, zakrzepowe zapalenie żył (przeważająco, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu)	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	rumień	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	rumień w miejscu wlewu, ból w miejscu wlewu, świąd w miejscu wlewu	niezbyt często
	stwardnienie w miejscu podania wlewu	rzadko
	natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym zaczerwienienie twarzy, rumień, duszność, reakcje anaf laktyczne/wstrząs anaf laktycznyi i	częstość nieznana
Badania diagnostyczne	zwiększone ciśnienie krwi	niezbyt często

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie fosaprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz monitorować stan pacjenta. Postępowanie polegające na farmakologicznym wywołaniu wymiotów może okazać się nieskuteczne ze względu na działanie przeciwwymiotne aprepitantu.

Aprepitant nie może zostać usunięty z organizmu hemodializą.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D12.

Fosaprepitant jest prekursorem leku aprepitant i po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w aprepitant (patrz punkt 5.2). Nie opisano w pełni mechanizmu, w jaki fosaprepitant przyczynia się do działania przeciwwymiotnego, ale nie można wykluczyć przejściowego udziału tego związku w fazie początkowej. Aprepitant jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych (NK1 ) ludzkiej substancji P cechującym się wysokim powinowactwem do tych receptorów. Efekt działania farmakologicznego fosaprepitantu przypisuje się aprepitantowi.

1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u dorosłych Chemioterapia o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy) W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia produktem IVEMEND 150 mg (N=1147) z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem (N=1175) u dorosłych pacjentów stosujących HEC uwzględniającą cisplatynę (≥ 70 mg/m2). Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w dniu 1. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1., 8 mg w dniu 2. i 8 mg dwa razy na dobę w dniu 3. i 4. Na schemat leczenia aprepitantem składało się stosowanie aprepitantu w dawce 125 mg w dniu 1. i 80 mg/dobę w dniu 2. i 3. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1. i 8 mg na dobę w okresie od dnia 2. do 4. W celu zachowania maskowania próby zastosowano placebo odpowiadające fosaprepitantowi, placebo odpowiadające aprepitantowi i placebo odpowiadające deksametazonowi (wieczorem w dniu 3. i 4.) (patrz punkt 4.2). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Skuteczność oceniano w oparciu o następujące parametry złożone: odpowiedź całkowita, zarówno w całym okresie, jak i w fazie opóźnionej, oraz brak wymiotów w całym okresie. Wykazano równoważność leczenia produktem IVEMEND 150 mg z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podsumowano w Tabeli 7.

Tabela 7: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia – cykl 1

Fosaprepitant Aprepitant Różnice† PUNKTY KOŃCOWE* (N = 1106)** (N = 1134)** (95% CI) % % Odpowiedź całkowita‡ Ogółem§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3) Faza opóźniona§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7) Brak wymiotów

Fosaprepitant Aprepitant Różnice† PUNKTY KOŃCOWE* (N = 1106)** (N = 1134)** (95% CI) % % Ogółem§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

*Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. **N: liczba pacjentów dorosłych włączonych do pierwszoplanowej analizy odpowiedzi całkowitej. †Różnicę oraz przedział ufności (CI) wyliczono metodą zaproponowaną przez Miettinena i Nurminena oraz skorygowano względem płci. ‡Odpowiedź całkowita = brak wymiotów bez stosowania leków ratunkowych. §Ogółem = od 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. §§Faza opóźniona = od 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną.

Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy) W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych produkt leczniczy IVEMEND w dawce 150 mg (n=502) w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem porównano z ondansetronem i deksametazonem w monoterapii (grupa kontrolna) (n=498) u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w 1. dniu w skojarzeniu z ondansetronem podawanym doustnie w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonem podawanym doustnie w dawce 12 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy otrzymującej fosaprepitant otrzymywali placebo odpowiadające ondansetronowi co 12 godzin. Schemat kontrolny składał się z placebo odpowiadającego fosaprepitantowi w dawce 150 mg iv. w 1. dniu w skojarzeniu z doustnie podawanym ondansetronem w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonu podawanego doustnie w dawce 20 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali doustnie ondansetron w dawce 8 mg co 12 godzin. Placebo odpowiadające fosaprepitantowi oraz placebo odpowiadające deksametazonowi (w 1. dniu) stosowano w celu zachowania maskowania próby.

Skuteczność fosaprepitantu oceniano na podstawie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, wymienionych w Tabeli 8. Wykazano, że skuteczność ta była większa w porównaniu do grupy kontrolnej pod względem całkowitej odpowiedzi w fazie opóźnionej i całym okresie.

Tabela 8: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia

PUNKTY KOŃCOWE* Fosaprepitant Grupa Wartość p (N = 502)** kontrolna % (N = 498)** % Odpowiedź całkowita† Faza opóźniona‡ 78,9 68,5 < 0,001 Odpowiedź całkowita† Ogółem§ 77,1 66,9 < 0,001 Faza ostra§§ 93,2 91 0,184

*Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. **N: liczba dorosłych pacjentów włączonych do grupy zakwalifikowanej do badania. †Odpowiedź całkowita = brak wymiotów i konieczności zastosowania leków ratunkowych. ‡Faza opóźniona = 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. §Ogółem = 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. §§Faza ostra = 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Na Rycinie 1 przedstawiono na wykresie Kaplana-Meiera szacunkowy czas, jaki upłynął do wystąpienia wymiotów po raz pierwszy.

Rycina 1: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których w danym czasie nie wystąpiły wymioty

100 80 w ótn 60 ejc a p tn e 40 c or P 20	Fosaprepitant (N=502) Grupa kontrolna (N=498)
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas od rozpoczęcia podawania MEC (w godzinach)

Dzieci i młodzież W 3 badaniach klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, prowadzonych metodą otwartej próby, dzieciom i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat podawano chemioterapię umiarkowanie lub silnie emetogenną i jedną dawkę fosaprepitantu w zalecanym 1-dniowym (139 pacjentów) lub 3-dniowym (199 pacjentów) schemacie dawkowania lub dłuższym, w skojarzeniu z ondansetronem i z deksametazonem lub bez niego.

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 1-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży ekstrapolowano ze skuteczności wykazanej u dorosłych pacjentów otrzymujących fosaprepitant w schemacie 1-dniowym, którą opisano w części „1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u pacjentów dorosłych”.

Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności fosaprepitantu podawanego w tym samym schemacie u pacjentów dorosłych.

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 3-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży oparto na skuteczności wykazanej w tej populacji pacjentów otrzymujących doustnie aprepitant w schemacie 3-dniowym.

Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności aprepitantu podawanego doustnie w tym samym schemacie. Aby uzyskać pełne dane kliniczne dotyczące badań przeprowadzonych z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND.

5.2 Farmakokinetyka

Fosaprepitant, prekursor leku aprepitant, po podaniu dożylnym szybko ulega przekształceniu w aprepitant. Stężenie osoczowe fosaprepitantu jest nieoznaczalne po 30 minutach od zakończenia wlewu.

Aprepitant po podaniu fosaprepitantu Po podaniu zdrowym, dorosłym ochotnikom fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg we wlewie dożylnym trwającym 20 minut średnia wartość AUC 0-∞ aprepitantu wynosiła 35,0 μg•h/ml, a średnia wartość maksymalnego stężenia aprepitantu wynosiła 4,01 μg/ml.

Dystrybucja Aprepitant w wysokim stopniu, średnio w 97%, wiąże się z białkami. Średnia geometryczna objętości dystrybucji aprepitantu w stanie stacjonarnym (Vdss) u ludzi oszacowana po podaniu dożylnym fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg wyniosła około 82 l.

Metabolizm W warunkach in vitro w hodowli komórek wątroby ludzkiej fosaprepitant był szybko przekształcany w aprepitant. Ponadto fosaprepitant był szybko i prawie całkowicie przekształcany w aprepitant w produktach S9 innych tkanek ludzkich, w tym także pobranych z nerki, płuc i jelita cienkiego. Wydaje się zatem, że fosaprepitant może być przekształcany w aprepitant w wielu tkankach. U ludzi fosaprepitant po podaniu dożylnym był szybko przekształcany w aprepitant w ciągu 30 minut od zakończenia wlewu.

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych, młodych osób dorosłych aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po podaniu dożylnie 100 mg [14C] fosaprepitantu, prekursora leku dla aprepitantu, w dawce jednorazowej, co wskazuje na znaczną ilość metabolitów w osoczu. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano 12 metabolitów aprepitantu. Aprepitant metabolizowany jest w znacznej części w mechanizmie oksydacji pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują słabą aktywność. W badaniach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że aprepitant metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 i przypuszczalnie w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19.

Po podaniu dożylnie 100 mg [14C]-fosaprepitantu w moczu, kale i osoczu stwierdzono obecność wszystkich metabolitów obserwowanych także po podaniu doustnym [14C]-aprepitantu. W wyniku przekształcenia 245,3 mg fosaprepitantu dimegluminy (co stanowi równoważność 150 mg fosaprepitantu) w aprepitant uwalnia się 23,9 mg kwasu fosforowego i 95,3 mg megluminy.

Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity związku wydzielane są z żółcią, a następnie wydalane z kałem i z moczem. Po podaniu zdrowym osobom [14C] fosaprepitantu dożylnie w dawce jednorazowej wynoszącej 100 mg, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdza się w moczu, a 45% w kale.

Farmakokinetyka aprepitantu nie jest liniowa w całym zakresie dawek klinicznych. Końcowy okres półtrwania aprepitantu po podaniu fosaprepitantu dożylnie w dawce 150 mg wynosi około 11 godzin. Średnia geometryczna klirensu osoczowego aprepitantu po podaniu dożylnie fosaprepitantu w dawce 150 mg wyniosła około 73 ml/min.

Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: fosaprepitant metabolizowany jest w różnych tkankach poza wątrobą; z tego względu można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie spowodują zmian w procesie przekształcania fosaprepitantu w aprepitant. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Child-Pugh) nie wpływają na farmakokinetykę aprepitantu w stopniu znaczącym klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków w kwestii wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: aprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 240 mg podawano doustnie pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl< 30 ml/min.) i pacjentom z krańcową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end stage renal disease) wymagającym zastosowania hemodializy.

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC dla całej puli 0-∞ aprepitantu (w postaci niezwiązanej i związanej z białkami) uległa zmniejszeniu o 21%, a wartość Cmax. zmniejszyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek wartość AUC 0-∞ dla całej puli aprepitantu zmniejszyła się o 42%, a Cmax. o 32%. Ze względu na umiarkowane osłabienie zdolności aprepitantu do wiązania się z białkami u pacjentów z chorobami nerek, wartość AUC dla aktywnej pod względem farmakologicznym postaci niezwiązanej aprepitantu nie uległa istotnej zmianie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona w okresie 4 lub 48 godzin po podaniu leku nie wpływała w sposób istotny na farmakokinetykę aprepitantu; w dializacie stwierdzano mniej niż 0,2% podanej dawki.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek.

Dzieci i młodzież: w tabeli 9 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w dniu 1. oraz medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących aprepitant w schemacie 3-dniowym iv./iv./iv.

Tabela 9: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży

Populacja	dawka podawana dożylnie przez 3 dni	AUC 0-24 h (ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24 (ng/ml)	C48 (ng/ml)	C72 (ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	115 mg, 80 mg, 80 mg	21172	2475	454	424	417
wiek od 6 do <12 lat	3 mg/kg mc., 2 mg/kg mc., 2 mg/kg mc.	25901	2719	518	438	418
wiek od 2 do <6 lat		20568	2335	336	248	232
wiek od 6 miesięcy do <2 lat		16979	1916	256	179	167

W tabeli 10 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h aprepitantu wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do < 12 lat) oraz obserwowane średnie AUC0-24 h z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), którym dożylnie podawano fosaprepitant w schemacie 1-dniowym.

Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży

Populacja	dawka podawana dożylnie przez 1 dzień	AUC 0-24 h (ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24 (ng/ml)	C48 (ng/ml)	C72 (ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	150 mg	30400	3500	735	NP	NP
wiek od 6 do < 12 lat	4 mg/kg mc.	35766	3637	746	227	69,2
wiek od 2 do < 6 lat		28655	3150	494	108	23,5
wiek od 6 miesięcy do < 2 lat	5 mg/kg mc.	30484	3191	522	112	24,4

NP = Nie podano

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) stwierdzono, że płeć i rasa pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne aprepitantu.

Związek między stężeniem produktu leczniczego a jego działaniem W badaniu obrazowym metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem znacznika wysoce swoistego dla receptora NK1 wykazano, że po podaniu zdrowym młodym mężczyznom dożylnie fosaprepitantu (N=8) w dawce pojedynczej wynoszącej 150 mg w czasie Tmax oraz po 24 godzinach wysycenie receptorów NK1 w mózgu wynosiło ≥ 100%. Po 48 godzinach wysyconych było ≥ 97%, a po 120 godzinach od 41% do 75% receptorów NK1 w mózgu. W tym badaniu, wysycenie receptorów NK1 w mózgu korelowało dobrze w stosunku do stężeń aprepitantu w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności (w tym badań in vitro) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka po podaniu fosaprepitantu dożylnie i aprepitantu doustnie.

Oceniano jedynie potencjał rakotwórczy aprepitantu podawanego doustnie u gryzoni. Należy jednak zauważyć, że wartość badań nad toksycznością, przeprowadzonych u gryzoni, królików i małp, w tym badań nad toksycznością reprodukcyjną, jest ograniczona ze względu na to, że poziom ekspozycji ustrojowej na fosaprepitant i aprepitant był tylko zbliżony lub nawet niższy niż poziom ekspozycji terapeutycznej u osób dorosłych. W przeprowadzonych badaniach nad bezpieczeństwem farmakologicznym i toksycznością po wielokrotnym podaniu dawki u psów, wartość C max fosaprepitantu i wartość AUC aprepitantu były wyższe niż wartości kliniczne, odpowiednio do 3 razy i 40 razy.

W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych psach, którym podawano fosaprepitant od 14. do 42. dnia po urodzeniu, u samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy jąder i komórek Leydiga, natomiast u samic otrzymujących dawkę 4 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano aprepitant od 10. do 63. dnia po urodzeniu, u samic otrzymujących dawki od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano przedwczesne otwarcie pochwy, a u samców otrzymujących dawki od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na krycie, płodność i przeżywalność zarodków/płodów, ani patologicznych zmian w narządach rozrodczych. Nie stwierdzono marginesów narażenia na aprepitant o znaczeniu klinicznym. W krótkotrwałym leczeniu istnieje nikłe prawdopodobieństwo, że te obserwacje mają znaczenie kliniczne.

U zwierząt laboratoryjnych fosaprepitant w postaciach nieprzeznaczonych do obrotu powodował toksyczność naczyniową oraz hemolizę przy stężeniach poniżej 1 mg/ml i wyższych, w zależności od postaci. Również w przypadku wyodrębnionych ludzkich krwinek zaobserwowano dowody hemolizy po zastosowaniu nieprzeznaczonych do obrotu postaci, przy stężeniach fosaprepitantu 2,3 mg/ml i wyższych, chociaż wyniki badań przeprowadzonych na ludzkiej krwi były negatywne. Nie zaobserwowano hemolizy w przypadku postaci przeznaczonej do obrotu przy stężeniu fosaprepitantu do 1 mg/ml w ludzkiej krwi oraz wyodrębnionych ludzkich erytrocytach.

Po podaniu fosaprepitantu poza żyłę, podskórnie lub domięśniowo u królików dochodziło do rozwoju przemijającego, zlokalizowanego ostrego stanu zapalnego. Pod koniec okresu obserwacji kontrolnej (w ósmym dniu po podaniu dawki) po podaniu leku poza żyłę lub domięśniowo obserwowano co najwyżej nieznaczny podostry stan zapalny, a dodatkowo po podaniu domięśniowym co najwyżej umiarkowane ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe/martwicze mięśni z następczą regeneracją tkanki.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian (E386) Polisorbat 80 (E433) Laktoza bezwodna Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH) i (lub) Kwas solny rozcieńczony (E507) (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu IVEMEND nie wolno mieszać z jakimikolwiek roztworami zawierającymi kationy dwuwartościowe (np. Ca2+, Mg2+), w tym także z roztworem Hartmana i płynem Ringera z mleczanami. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Wykazano, że po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez okres 24 godzin w temperaturze 25°C.

Z punktu widzenia mikrobiologii produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik; zwykle lek nie powinien być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym kapslem, z szarą plastikową osłonką.

Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

IVEMEND przed podaniem należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Przygotowanie produktu IVEMEND 150 mg do podania drogą dożylną:

1. Do fiolki należy wstrzyknąć 5 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań.

Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać po ściance naczynia, aby uniknąć powstania piany. Następnie należy delikatnie obracać w palcach fiolkę. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań i wstrząsania fiolką.

2. Należy przygotować worek do wlewów zawierający 145 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) (na

przykład usuwając 105 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) z worka zawierającego 250 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)).

3. Następnie należy pobrać całą zawartość fiolki i wstrzyknąć do worka zawierającego 145 ml

chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby całkowita objętość płynu wynosiła 150 ml, a końcowe stężenie – 1 mg/ml. Worek należy 2-3 razy delikatnie odwrócić.

4. Na podstawie zalecanej dawki (patrz punkt 4.2) należy określić objętość płynu, która zostanie

podana z tego worka.

Dorośli Należy podać cały płyn z przygotowanego worka (150 ml).

Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów w wieku 12 lat i starszych objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:

• Objętość, którą należy podać (ml), jest równa zalecanej dawce (mg)

W przypadku pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:

• Objętość, którą należy podać (ml) = zalecana dawka (mg/kg mc.) x masa ciała (kg) o Uwaga: Nie należy przekraczać maksymalnych dawek (patrz punkt 4.2).

5. W razie konieczności, w przypadku płynu o objętości mniejszej niż 150 ml, obliczona objętość

płynu może być przeniesiona do worka lub strzykawki o odpowiedniej wielkości przed jego podaniem we wlewie.

Przygotowany roztwór ma wygląd taki sam jak rozpuszczalnik.

Przed podaniem odtworzonego i rozcieńczonego produktu leczniczego należy wzrokowo sprawdzić, czy roztwór nie zmienił barwy i czy nie znajdują się w nim cząstki stałe (nierozpuszczone).

Wszelką pozostałą zawiesinę i odpady należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie wolno rozpuszczać ani mieszać produktu leczniczego z żadnymi roztworami, jeśli nie ustalono ich zgodności pod względem fizycznym i chemicznym (patrz punkt 6.2).

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/07/437/003 EU/1/07/437/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 stycznia 2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 listopada 2012 r.