Ixiaro

1 dawka (0,5 ml) szczepionki IXIARO zawiera: wirus japońskiego zapalenia mózgu, szczep SA 14-14-2 (inaktywowany)1,2 6 AU3 co odpowiada mocy ≤ 460 ng ED 50 1 namnożony w komórkach Vero 2 adsorbowany na glinu wodorotlenku, uwodnionym (około 0,25 miligramów Al3+) 3 jednostek antygenu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę 0,5 ml, co oznacza, że jest zasadniczo bez potasu i mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 0,5 ml, co oznacza, że jest zasadniczo bez sodu. Produkt może zawierać śladowe ilości, poniżej granicy wykrywalności, pirosiarczynu sodu. Sól fizjologiczna buforowana fosforanami 0,0067 M (w PO 4) o następującym składzie: NaCl – 9 mg/ml KH PO – 0,144 mg/ml 2 4 Na 2PO4 – 0,795 mg/ml

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań. Przezroczysty płyn z białym osadem.

Stosowanie szczepionki IXIARO jest wskazane w celu wytworzenia czynnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu u osób dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 2 miesięcy.

Zastosowanie szczepionki IXIARO należy rozważyć u osób, u których występuje zwiększone ryzyko narażenia wynikające z odbywania podróży lub charakteru pracy.

Dawkowanie

Dorośli (od 18 do ≤ 65 lat)

Pierwotna seria szczepień składa się z dwóch oddzielnych dawek, każda po 0,5 ml zgodnie z następującym schematem konwencjonalnym: Pierwsza dawka podana w dniu 0. Druga dawka: 28 dni po dawce pierwszej.

Schemat przyspieszony

Osoby w wieku od 18 do ≤ 65 lat mogą być szczepione zgodnie z następującym schematem przyspieszonym: Pierwsza dawka podana w dniu 0. Druga dawka: 7 dni po pierwszej dawce.

W przypadku obu schematów pierwotne uodpornienie powinno być zakończone co najmniej tydzień przed możliwą ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu (JEV) (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby osoby, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki IXIARO, 2-dawkowy schemat szczepienia pierwotnego ukończyły również szczepionką IXIARO. Jeżeli szczepienie pierwotne (dwa wstrzyknięcia) nie zostanie zakończone, pełna ochrona przed zachorowaniem może nie być zapewniona Według niektórych danych wysokie wskaźniki serokonwersji uzyskuje się po podaniu drugiej dawki w okresie 11 miesięcy od podania pierwszej (patrz punkt 5.1).

Dawka przypominająca Dawkę przypominającą (trzecią dawkę) należy podać, w 2. roku (tj. po upływie 12-24 miesięcy) po szczepieniu pierwotnym, przed możliwą ponowną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu.

Osoby z grupy stałego, podwyższonego ryzyka zachorowania na japońskie zapalenie mózgu (personel laboratoryjny lub osoby zamieszkujące obszary endemiczne) powinny otrzymać dawkę przypominającą w 12. miesiącu od szczepienia pierwotnego (patrz punkt 5.1). Dane na temat długoterminowej seroprotekcji po pierwszej dawce przypominającej podanej 12-24 miesiący po szczepieniu podstawowym sugerują, że drugą dawkę przypominającą należy podać 10 lat po pierwszej dawce przypominającej, przed potencjalną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu.

Osoby starsze (> 65 lat) Pierwotna seria szczepień składa się z dwóch oddzielnych dawek, każda po 0,5 ml zgodnie z następującym schematem konwencjonalnym: Pierwsza dawka podana w dniu 0. Druga dawka: 28 dni po pierwszej dawce.

Szczepienie podstawowe powinno być zakończone co najmniej tydzień przed potencjalną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu (patrz punkt 4.4).

Zaleca się, aby osoby, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki IXIARO, zakończyły 2-dawkowy schemat szczepienia podstawowego również szczepionką IXIARO.

Jeżeli szczepienie podstawowe obejmujące dwa wstrzyknięcia nie zostanie zakończone, pełna ochrona przed zachorowaniem może nie być zapewniona. Według niektórych danych wysokie wskaźniki serokonwersji uzyskuje się po podaniu drugiej dawki w okresie do 11 miesięcy od podania pierwszej dawki (patrz punkt 5.1).

Dawka przypominająca Jak w przypadku wielu innych szczepionek, wśród osób starszych odpowiedź immunologiczna na szczepionkę IXIARO jest słabsza niż u młodszych osób dorosłych. Okres ochrony zapewnianej osobom starszym nie jest ściśle ustalony, dlatego przed ponowną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu należy rozważyć podanie dawki przypominającej (trzeciej dawki). Nie ma dostępnych danych na temat długoterminowej seroprotekcji po podaniu dawki przypominającej.

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat do < 18 lat Seria szczepień podstawowych składa się z dwóch oddzielnych dawek, każda po 0,5 ml zgodnie z następującym schematem: Pierwsza dawka podana w dniu 0. Druga dawka: 28 dni po pierwszej dawce.

Dzieci w wieku od 2 miesięcy do < 3 lat

Seria szczepień podstawowych składa się z dwóch oddzielnych dawek, każda po 0,25 ml zgodnie z następującym schematem: Pierwsza dawka podana w dniu 0. Druga dawka: 28 dni po pierwszej dawce.

Instrukcje dotyczące przygotowywania dawki 0,25 ml dla dzieci w wieku od 2 miesięcy do <3 lat są przedstawione w punkcie 6.6.

Zaleca się, aby osoby, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki IXIARO, 2-dawkowy schemat szczepienia podstawowego ukończyły również szczepionką IXIARO.

Dawka przypominająca (dzieci i młodzież)

Dawka przypominająca (trzecia dawka) powinna zostać podana w ciągu drugiego roku (12-24 miesiące) po szczepieniu podstawowym, przed potencjalną ponowną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu. Dzieci i młodzież stale narażone na zarażenie japońskim zapaleniem mózgu (mieszkające w rejonach endemicznych) powinny otrzymać dawkę przypominającą w 12. miesiącu po szczepieniu podstawowym (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat do < 18 lat powinny otrzymać jedną dawkę przypominającą 0,5 ml. Dzieci w wieku od 14 miesięcy do < 3 lat powinny otrzymać jedną dawkę przypominającą 0,25 ml. Instrukcje dotyczące przygotowania dawki 0,25 ml dla dzieci w wieku od 2 miesięcy do < 3 lat znajdują się w punkcie 6.6.

Nie ma dostępnych danych na temat długoterminowej seroprotekcji u dzieci przekraczającej dwa lata od podania pierwszej dawki przypominającej 1 rok po szczepieniu podstawowym.

Dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności szczepionki IXIARO u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Nie są dostępne żadne dane.

Sposób podawania Szczepionkę należy podawać w postaci wstrzyknięcia domięśniowego w mięsień naramienny. U niemowląt jako miejsce wstrzyknięcia można wybrać przednio-boczną część uda. Nie należy podawać szczepionki IXIARO donaczyniowo. Jeśli szczepionka IXIARO jest stosowana jednocześnie z innymi szczepionkami podawanymi w postaci wstrzyknięć, szczepionki należy podawać z użyciem osobnych strzykawek w przeciwległe miejsca ciała.

W wyjątkowych sytuacjach szczepionkę IXIARO można podawać podskórnie osobom z małopłytkowością lub zaburzeniami krzepnięcia, ponieważ podanie domięśniowe może powodować krwawienie. Podanie podskórne szczepionki może wiązać się ze słabszą odpowiedzią na szczepienie (patrz punkt 4.4). Należy jednakże zaważyć, że nie są dostępne żadne dane świadczące o klinicznej skuteczności podskórnego podawania szczepionki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na substancje występujące w ilościach śladowych: siarczan protaminy, formaldehyd, albumina surowicy bydlęcej, DNA komórek gospodarza, pirosiarczyn sodu (patrz punkt 2.), białko komórek gospodarza. Osobom, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości po podaniu pierwszej dawki szczepionki nie należy podawać drugiej dawki. Podanie szczepionki należy przełożyć w przypadku osób z ciężką infekcją przebiegającą z gorączką.

Identyfikowalność

W celu zwiększenia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer partii podawanego produktu.

Tak, jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych drogą iniekcji, należy zawsze zapewnić odpowiednie możliwości leczenia i nadzoru lekarskiego na wypadek wystąpienia rzadkich przypadków reakcji anafilaktycznej po podaniu szczepionki. Nigdy nie należy podawać szczepionki IXIARO donaczyniowo.

Tak, jak w przypadku innych szczepionek, zastosowanie szczepionki IXIARO może nie we wszystkich przypadkach prowadzić do wytworzenia odporności. Szczepionka IXIARO nie chroni przed zapaleniami mózgu spowodowanymi przez inne mikroorganizmy. Podobnie jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, szczepionki nie należy podawać domięśniowo osobom z małopłytkowością, hemofilią lub innymi zaburzeniami krzepnięcia (patrz punkt 4.2). U dorosłych współczynnik serokonwersji wynosił 29,4% po 10 dniach od domięśniowego podania pierwszej dawki szczepionki oraz 97,3% w tydzień po domięśniowym podaniu drugiej dawki w schemacie konwencjonalnym. W przypadku zastosowania schematu przyspieszonego współczynnik serokonwersji wynosił 99% po 7 dniach od domięśniowego podania drugiej dawki szczepionki. Zatem szczepienie podstawowe należy zakończyć co najmniej na tydzień przed spodziewanym narażeniem na kontakt z wirusem japońskiego zapalenia mózgu (JEV). Ochrona przed japońskim zapaleniem mózgu nie jest zapewniona przed otrzymaniem drugiej dawki.

Jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO z innymi szczepionkami: W badaniach klinicznych oceniano jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO z inaktywowaną szczepionką przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i inaktywowaną szczepionką przeciw wściekliźnie według dwóch różnych schematów. Nie obserwowano interakcji w zakresie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę przeciw japońskiemu zapaleniu mózgu (JEV), szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (HAV) lub szczepionkę przeciw wirusowi wścieklizny (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano pogorszenia się profilów bezpieczeństwa szczepionki IXIARO i pozostałych badanych szczepionek podczas ich jednoczesnego stosowania.

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub u pacjentów z niedoborami odporności może nie dojść do wywołania odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z udziałem dzieci i młodzieży.

Ciąża Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat stosowania szczepionki IXIARO u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach otrzymano wyniki o niejasnym znaczeniu klinicznym (patrz punkt 5.3). W ramach podejmowanych środków ostrożności nie zaleca się stosowania szczepionki IXIARO u kobiet ciężarnych.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy szczepionka IXIARO jest wydzielana do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się oddziaływania na karmionego piersią noworodka/niemowlęcia, ponieważ ogólnoustrojowe oddziaływanie szczepionki IXIARO na kobietę karmiącą piersią jest nieznaczne. Niemniej jednak z uwagi na brak danych i w ramach środków ostrożności należy unikać stosowania szczepionki IXIARO w trakcie laktacji. Płodność Badanie przeprowadzone na szczurach nie wykazało wpływu szczepionki na zdolności rozrodcze samic, masę ciała płodu, przeżywalność i rozwój potomstwa.

IXIARO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania szczepionki IXIARO oceniano w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 5021 zdrowych osób dorosłych (z krajów nieendemicznych) oraz 1559 dzieci i młodzieży (w większości z krajów endemicznych). Ogólnoustrojowe reakcje niepożądane wystąpiły u około 40% zaszczepionych pacjentów, a u około 54% osób wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Występują one zazwyczaj w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu szczepionki, mają zazwyczaj łagodne nasilenie i ustępują w ciągu kilku dni. Nie obserwowano różnic pomiędzy pierwszą a drugą dawką szczepionki lub po podaniu dawki przypominającej dorosłym w zakresie ilości reakcji niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych były bóle głowy (20% zaszczepionych), ból mięśni (13%), ból w miejscu wstrzyknięcia (33%), tkliwość w miejscu wstrzyknięcia (33%) i zmęczenie (12,9%).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży obejmowały gorączkę, biegunkę, chorobę grypopodobną, drażliwość, ból w miejscu wstrzyknięcia, bolesność okolicy miejsca wstrzyknięcia oraz zaczerwienienie okolicy miejsca wstrzyknięcia (patrz Tabela 1).

Działania niepożądane wymienione są zgodnie z częstością występowania: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do < 1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do < 1/1 000

Dorośli i osoby starsze (w wieku > 65 lat)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: limfadenopatia Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: bóle głowy Niezbyt często: migrena, zawroty głowy Rzadko: parestezje, zapalenie nerwów, zaburzenia smaku, omdlenia*

Zaburzenia oka Rzadko: obrzęk powieki

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: układowe zawroty głowy

Zaburzenia serca Rzadko: kołatania serca, częstoskurcz

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności Niezbyt często: wymioty, biegunka, bóle brzucha

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka, świąd, nadmierna potliwość Rzadko: pokrzywka, rumień

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle mięśni Niezbyt często: sztywność mięśni, bóle stawów Rzadko: bóle kończyn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: ból w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie Często: objawy grypopodobne, gorączka, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zaczerwienienie, stwardnienie, obrzęk, świąd Niezbyt często: dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie Rzadko: obrzęki obwodowe

Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

*zgłaszane również po wprowadzeniu do obrotu

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 miesięcy do < 18 lat) Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u dzieci po podaniu dawki 0,25 ml (w wieku od 2 miesięcy do <3 lat) oraz dzieci i młodzieży po podaniu dawki 0,5 ml (w wieku od 3 lat do <18 lat)

	Częstość występowania działań niepożądanych (%) zależnie od dawki/wieku
Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin	0,25 ml N=783 2 miesiące do < 3 lat	0,5 ml N=628 3 do < 18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Powiększenie węzłów chłonnych	0,1	0,0
Zarub zenia em taob il zum i odżywiania
Zmniejszony apetyt	8,2	1,9
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	2,9	6,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	0,5	0,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	11,9	1,4
Wymioty	7,3	1,9
Nudności	3,9	1,9
Ból brzucha	0,1	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	6,3	1,4
Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni	3,0	7,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	28,5	10,4
Objawy grypopodobne	10,9	32,9
Drażliwość	10,9	1,9
Męczliwość	3,5	3,5
Zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia	10,0	4,1
Ból w miejscu wstrzyknięcia	6,1	14,1
Tkliwość w miejscu wstrzyknięcia	4,2	14,7
Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia	3,6	2,2
Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia	1,2	1,9
Świąd w miejscu wstrzyknięcia	0,6	1,6
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	0,5	0,2

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnych objawów związanych z przedawkowaniem.

Dzieci i młodzież: Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży. Niezamierzone podanie dawki 0,5 ml szczepionki IXIARO dzieciom w wieku od 1 do <3 lat nie wiąże się z żadnymi zagrożeniami (punkt 5.1).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki wirusowe, szczepionki przeciw zapaleniu mózgu. Kod ATC: J07BA02

Mechanizm działania Mechanizm działania szczepionek przeciw japońskiemu zapaleniu mózgu (JE) nie jest dokładnie znany. W badaniach na zwierzętach wykazano, że szczepionka stymuluje układ odpornościowy do wytwarzania przeciwciał przeciwko wirusowi japońskiego zapalenia mózgu, które w większości przypadków mają działanie ochronne. U myszy, którym podawano surowice odpornościowe IXIARO, wykonywano próby prowokacyjne. Badania te wykazały, że prawie wszystkie myszy, u których miano w teście PRNT (Plaque Reduction Neutralization Test) wynosiło przynajmniej 1:10, były chronione przed śmiertelnymi następstwami próby prowokacyjnej z zastosowaniem wirusa japońskiego zapalenia mózgu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie przeprowadzono prospektywnych badań oceniających skuteczność szczepionki. Immunogenność szczepionki IXIARO oceniano u około 3119 zdrowych dorosłych osób biorących udział w siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w pięciu badaniach III fazy bez grupy kontrolnej oraz u około 550 zdrowych dzieci uczestniczących w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych i dwóch badaniach III fazy bez grupy kontrolnej.

Kluczowe badanie immunogenności (dorośli) Immunogenność szczepionki oceniano podczas randomizowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego fazy III, z grupą kontrolną otrzymującą leczenie i podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 867 zdrowych osób obydwu płci. Pacjentom podawano szczepionkę IXIARO lub dopuszczoną do stosowania na terenie USA szczepionkę JE-VAX (podawaną we wstrzyknięciach podskórnych w schemacie 0, 7 i 28 dni). Wspólnym pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik serokonwersji (miano przeciwciał anty-JEV ≥1:10) i średnie geometryczne miana (GMT) w 56 dniu oceniane za pomocą testu PRNT w całej badanej populacji. W dniu 56 odsetek pacjentów, u których wystąpiła serokonwersja, był podobny w obydwu badanych grupach (96,4% w porównaniu z 93,8% odpowiednio dla szczepionki IXIARO i JE-VAX). Do dnia 56 wartości GMT wzrosły do 243,6 dla szczepionki IXIARO i do 102,0 dla szczepionki JE-VAX. Odpowiedź immunologiczna wywoływana przez szczepionkę IXIARO nie była słabsza niż ta, indukowana przez szczepionkę JE-VAX (Tabela 2).

Tabela 2. Współczynnik serokonwersji i średnie geometryczne miana dla szczepionek IXIARO i JE-VAX w populacji badanej zgodnie z protokołem. Miana przeciwciał neutralizujących przeciwko JEV oceniano z zastosowaniem szczepu JEV SA 14-14-2.

Współczynnik serokonwersji

Moment oceny=	IXIAol = N=365 % (n)=	JEJVAX= N=370 % (n)=
Wizyta 0 (faza przesiewowa)=	M=	M=
Wizyta 3 (dzień 28)=	54 (197)=	86,8 (321)=
Wizyta 4 (dzień 56)=	96,4 (352)=	93,8 (347)=
= Średnia geometryczna miana (na postawie testu PRNT)
Moment oceny=	IXIAol = N=365 GMT (n)=	JEJVAX= N=370 GMT (n)=
Wizyta 0 (faza przesiewowa)=	5,0 (365)=	5,0 (370)=
Wizyta 3 (dzień 28)=	17,4 (363)=	76,9 (367)=
Wizyta 4 (dzień 56)=	243,6 (361)=	102,0 (364)=

W tym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą leczenie wpływ wieku na odpowiedź immunologiczną na szczepionki IXIARO i JE-VAX był oceniany jako drugorzędowy punkt końcowy. Porównywano osoby w wieku ≥ 50 lat (N=262, średnia wieku 59,8) z osobami poniżej 50 r.ż. (N=605, średnia wieku 33,9). Nie obserwowano znaczących różnic w zakresie współczynnika serokonwersji dla szczepionek IXIARO i JE-VAX w przypadku osób w wieku <50 r.ż. w porównaniu z osobami w wieku ≥50 r.ż. ocenianego w 28. lub 56. dniu po podaniu szczepionki. Średnie geometryczne miana były istotnie wyższe w 28. dniu w przypadku pacjentów w wieku <50 r.ż. w porównaniu z osobami w wieku ≥50 r.ż. w grupie której podano szczepionkę JE-VAX (80,9 w porównaniu z 45,9; p=0,0236). W tej grupie nie obserwowano natomiast istotnych różnic w dniu 56. W grupie otrzymującej szczepionkę IXIARO nie obserwowano istotnego wpływu wieku na wartości średniej geometrycznej miana. W 28. lub 56. dniu po podaniu szczepionki nie występowały istotne różnice współczynnika serokonwersji w grupie osób <50 r.ż. w porównaniu z osobami ≥50 r.ż. w każdej z grup leczenia.

Utrzymywanie się przeciwciał (dorośli) Utrzymywanie się przeciwciał oceniano w badaniu kontynuacyjnym III fazy bez grupy kontrolnej obejmującym osoby, które zakończyły udział w 2 kluczowych badaniach i otrzymały co najmniej jedną dawkę produktu IXIARO. Długotrwałą immunogenność preparatu IXIARO oceniano w podgrupie 181 osób w okresie do 24 miesięcy (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, ITT) oraz 152 osób do 36 miesięcy po pierwszym szczepieniu produktem IXIARO.

W tabeli 3 przedstawiono odsetek osób z populacji ITT, u których uzyskano PRNT50≥1:10 i średnie geometryczne mian przeciwciał (GMT) w. 2., 6., 12., 24. i 36. miesiącu.

Tabela 3. Odsetek osób z PRNT ≥1:10 i średnie geometryczne mian przeciwciał (GMT) w. 2., 6., 12., 24. 50 i 36. miesiącu po podaniu szczepionki IXIARO (populacja ITT).

	Odsetek osób z PRNT50=≥1:10=		GMq =
Punkt czasowó=	% (n/N)=	95% przedział ufności=	GMq =	95% przedział ufności=(CI)
2. miesiąc=	98,9 (179/181)	[96,1;=99,7]	310,8 (181)	[268,8; 359,4]
6. miesiąc=	95,0 (172/181)	[90,8; 97,4]	83,5 (181)	[70,9; 98,4]
12. miesiąc=	83,4 (151/181)	[77,3 ; 88,1]	41,2 (181)	[34,4 ; 49,3]
24. miesiąc=	81,8 (148/181)	[75,5 ; 86,7]	44,3 (181)	[36,7 ; 53,4]
36. miesiąc=	84,9 (129/152)=	[78,3; 89,7]=	43,8 (152)=	x36,5; 52,6]=

Obserwowane obniżenie wartości GMT było zgodne z oczekiwaniami i porównywalne z danymi uzyskanymi podczas stosowania innych inaktywowanych szczepionek przeciwko JE.

W innym badaniu kontynuacyjnym III fazy prowadzonym metodą otwartej próby oceniano utrzymywanie się przeciwciał do 24 miesięcy po szczepieniu pierwotnym. Badaniem objęto łącznie 116 osób, które otrzymały zalecane pierwotne szczepienie produktem IXIARO. Uzyskano następujące wartości odsetkowe osób z PRNT 50≥1:10: w 6. miesiącu 82,8% (95% CI: 74,9; 88,6, n=116) i w 12. miesiącu 58,3% (95% CI: 49,1; 66,9, n=115). W 24. miesiącu miano przeciwciał PRNT 50 ≥1:10 utrzymywało się 48,3% (95% CI: 39,4; 57,3, n=116) uczestników, którzy zakończyli zalecany pierwotny program szczepień, a GMT wyniosło 16,2 (95% CI: 13,8; 19,0).

Szczepienie przypominające (dorośli) W badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej podawano pojedynczą dawkę przypominającą IXIARO 6 µg (0,5 ml) w 15. miesiącu po szczepieniu pierwotnym. Analiza ITT i oceny bezpieczeństwa objęła wszystkich 198 leczonych uczestników. W tabeli 4 podsumowano wartości odsetkowe uczestników z mianem PRNT 50 ≥1:10 oraz zmiany GMT w funkcji czasu.

Tabela 4. Wartości odsetkowe uczestników z PRNT 50≥1:10 oraz GMT przed i w 1., 6. i 12. miesiącu po podaniu pojedynczej dawki przypominającej 6 µg (0,5 ml) w 15. miesiącu po zalecanym szczepieniu pierwotnym produktem IXIARO (populacja ITT).

	Odsetekuczestników z PRNT50=≥1:10 =		GMq==
=	=	95% CI=	=	95% CI =
Przed dawką przypominającą, dzień 0. (n 1 )	69,2%	[62,4%; 75,2%]	22,5	[19,0; 26,7]
28. dzień (n 1 )	100,0%	[98,1%; 100,0%]	900,1	[742,4; 1091,3]
6. miesiąc (n 1 )	98,5%	[95,6%; 99,5%]	487,4	[390,7; 608,1]
12. miesiąc (n 1 4)	98,5%	[95,6%; 99,5%]	361,4	[294,5; 443,5]

Utrzymywanie się przeciwciał po szczepieniu przypominającym (u dorosłych) W opisanym wyżej badaniu otwartym dotyczącym szczepienia przypominającego bez grupy kontrolnej, u 67 pacjentów przeprowadzono badania kontrolne w celu określenia mian przeciwciał neutralizujących wirusa japońskiego zapalenia mózgu w przybliżeniu 6 lat po podaniu dawki przypominającej. 96% pacjentów (64/67) nadal wykazywało ochronny poziom przeciwciał (PRNT 50≥1:10), z GMT 148 (95%CI: 107; 207). Zastosowano model matematyczny w celu projekcji średniego czasu trwania ochrony. W oparciu o ten model szacuje się, że średni czas trwania ochrony wyniesie 14 lat a w przypadku 75% zaszczepionych ochronny poziom przeciwciał (PRNT 50≥1:10) zostanie utrzymany przez 10 lat. Dlatego drugą dawkę przypominającą należy podać 10 lat po pierwszej dawce przypominającej, która została podana 1 rok po szczepieniu podstawowym, przed potencjalną ekspozycją na wirusa japońskiego zapalenia mózgu.

Schemat przyspieszony (dorośli) Immunogenność szczepionki IXIARO stosowanej według schematu przyspieszonego poddano ocenie w randomizowanym, zaślepionym wobec obserwatora badaniu III fazy. Łącznie 217 uczestników w wieku od 18 do ≤ 65 lat otrzymało szczepionkę IXIARO jednocześnie z inaktywowaną szczepionką przeciw wściekliźnie (Rabipur) według schematu przyspieszonego w dniu 0 i w dniu 7, natomiast 56 uczestników otrzymało tylko szczepionkę IXIARO według schematu konwencjonalnego w dniu 0 i w dniu 28. Odsetek pacjentów, u których nastąpiła serokonwersja przed upływem 7 i 28 dni od podania ostatniej dawki szczepionki, był zbliżony w przypadku obu schematów. Współczynniki serokonwersji i miana przeciwciał również utrzymywały się na porównywalnym poziomie przez okres do 12 miesięcy od podania pierwszej dawki szczepionki w obu schematach (Tabela 5). Schemat przyspieszony służył ocenie jednoczesnego stosowania szczepionki IXIARO i szczepionki Rabipur, lecz może być również stosowany podczas podawania samej szczepionki IXIARO, ponieważ nie zaobserwowano żadnej interakcji w zakresie odpowiedzi immunologicznej na te szczepionki (patrz punkt 4.5).

Tabela 5. Wartości współczynnika serokonwersji i GMT dla przeciwciał neutralizujących anty-JEV w dniu 0, dniu 14, dniu 21, dniu 35, dniu 56 i dniu 365 po podaniu szczepionki IXIARO i inaktywowanej szczepionki przeciw wściekliźnie według schematu przyspieszonego oraz po podaniu tylko szczepionki IXIARO według schematu konwencjonalnego (w populacji zgodnej z protokołem badania).

	Współczynnik serokonwersji= (odsetek uczestników z PRNT50≥1:10) =		GMq== (test PRNT)=
=	Schemat przyspieszony % (n/N)	Schemat konwencjonalny % (n/N)	Schemat przyspieszony (N)	Schemat konwencjonalny (N)
Schemat szczepień=	IXIARO dzień= 0,7 Rabipur dzień 0,3,7	IXIARO dzień=0,28= -	IXIARO dzień= 0,7 Rabipur dzień 0,3,7	IXIARO dzień=0, 28 -
Dzień=M=	6 (13/215)=	9 (5/55)=	5,63 (215)=	5,73 (55)=
Dzień=14= =	99 (206/209)	ND=	715 (209)	ND=
Dzień=21=	100 (207/208)	ND=	1255 (208)	ND=
Dzień=35= =	99 (203/206)	100 (47/47)=	690 (206)	376 (47)=
Dzień=56= =	98 (200/204)=	100 (49/49)=	372 (204)=	337 (49)=
Dzień=P65=	94 (188/199)=	88 (42/48)=	117 (199)=	39 (48)=

ND = nie dotyczy

Niepełne szczepienie pierwotne (dorośli) Immunogenność dawek przypominających oceniano również w badaniu utrzymywania się odporności po stosowaniu różnych schematów szczepień pierwotnych (2x6 µg: n=116, 1x12 µg: n=116 lub 1x6 µg: n=117). Pojedynczą dawkę przypominającą 6 µg (0,5 ml) podawano w 11. lub 23. miesiącu od pierwszej dawki w grupie uczestników, u których potwierdzono seronegatywność (miano PRNT 50<1:10) w 6. i (lub) 12. miesiącu od szczepienia pierwotnego. Uzyskane wyniki wskazują, że drugą dawkę szczepienia pierwotnego można podać do 11 miesięcy po pierwszej. W tabeli 6 przedstawiono parametry odpowiedzi immunologicznej na kolejne dawki w różnych punktach czasowych po pełnym lub niepełnym szczepieniu pierwotnym.

Tabela 6. Wartości SCR i GMT po 4 tygodniach po podaniu pojedynczej dawki przypominającej 6 µg uczestnikom z grupy PRNT 50 <1:10 (miano PRNT50<1:10 oznacza brak seroprotekcji) w 11. lub 23. miesiącu po zalecanym pełnym (2x6 µg) lub niepełnym szczepieniu pierwotnym (1x6 µg) preparatem IXIARO (populacja ITT).

	(n / N)	SCR	GMT	[95% CI]
Dawka przypominająca po zalecanym szczepieniu pierwotnym (2x6 µg) =	=	=	=	=
Dawka przypominająca w 11. miesiącu=	(17 /=17)=	100% =	673IS=	[378,7;1198,2]=
Dawka przypominająca w 23. miesiącu=	(27 / 27)=	100% =	2536IT=	x1467,7;= 4384,4]=
Druga dawka po niepełnym szczepieniu pierwotnym (1x6 µg) =	=	=	=	=
Druga dawka w 11. miesiącu=	(99 / 100)=	99% =	504IP=	x367,3;=692,3]=
Druga dawka w 23. miesiącu=	(5 / 5)=	100% =	571I4=	[88,2;3702,9]=

Stosowanie jednoczesne (dorośli) Jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO z inaktywowaną szczepionką przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A (HAV) (HAVRIX 1440) W jednym badaniu klinicznym oceniano jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO z inaktywowaną szczepionką przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A (HAV) (HAVRIX 1440). Nie obserwowano występowania interakcji w odpowiedzi immunologicznej odpowiednio na wirus JE i wirus HAV. W odniesieniu do wartości GMT poziomu przeciwciał neutralizujących anty-JEV i przeciwciał przeciwko HAV oraz współczynnika serokonwersji dla obydwu typów przeciwciał, jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO i inaktywowanej szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A okazało się być nie gorsze od podawania pojedynczych szczepionek (tabela 7).

Tabela 7. Współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał neutralizujących anty JEV w 56. dniu oraz współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał przeciwko HAV w 28. dniu w populacji zgodnej z protokołem badania.

Współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał neutralizujących anty-JE w dniu 56.

% osób z SCR= GMq = 95% CI=
Grupa C: IXIARO + HAVRIX1440= 100,0= 202,7= x153,7;=261,2]=
Grupa A: IXIARO + Placebo= 98,2= 192,2= [147,9;=249,8]=
= Współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał przeciwko HAV w dniu 28.
% osób z SCR= GMq = 95% CI=
Grupa C: IXIARO + HAVRIX 1440= 100,0= 150,0= x111,7;=202,3]=
Grupa B: HAVRIX + Placebo= 96,2= 124,0= [91,4;=168,2]=

Jednoczesne stosowanie szczepionki IXIARO z inaktywowaną szczepionką przeciw wściekliźnie (Rabipur):

W zaślepionym względem obserwatora badaniu III fazy dokonano oceny jednoczesnego stosowania szczepionki IXIARO i szczepionki Rabipur wśród dorosłych uczestników w wieku od 18 do ≤ 65 lat w porównaniu z oddzielnym stosowaniem szczepionek według schematu konwencjonalnego. Nie zaobserwowano żadnych interakcji w zakresie wartości średnich geometrycznych miana (GMT) i wartości współczynnika serokonwersji dla przeciwciał neutralizujących anty-JEV (Tabela 8). Nie zaobserwowano również żadnych interakcji w zakresie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę Rabipur.

Tabela 8. Wartości współczynnika serokonwersji (odsetek uczestników z PRNT 50≥1:10) i GMT (test PRNT) dla przeciwciał neutralizujących anty-JEV po podaniu szczepionki IXIARO i szczepionki Rabipur według schematu konwencjonalnego w populacji zgodnej z protokołem badania. Współczynnik serokonwersji (SCR) i średnia geometryczna miana (GMT) dla przeciwciał neutralizujących anty-JEV w dniu 56

	SCR [%] (n/N)	GMT [95% CI] (N)
IXIARO + Rabipur	100 (157/157)	299 [254-352] (157)
IXIARO	100 (49/49)	337 [252-451] (49)

Schematy szczepień: IXIARO: dzień 0/28, Rabipur: dzień 0/7/28.

Immunogenność wśród osób starszych (w wieku >65 lat) Immunogenność szczepionki IXIARO poddano ocenie w otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem 200 zdrowych osób w wieku od >65 do 83 lat, w tym uczestników z przewlekłymi schorzeniami, takimi jak hipercholesterolemia, nadciśnienie, choroby układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca insulinoniezależna. Badanie na obecność przeciwciał neutralizujących anty-JEV przeprowadzono po upływie 42 dni od podania drugiej dawki w ramach pierwotnej serii szczepień (dzień 70). Wśród starszych osób dorosłych obserwowana jest słabsza niż u młodszych osób dorosłych lub dzieci odpowiedź immunologiczna na szczepionki w zakresie wartości współczynnika serokonwersji (odsetka uczestników z mianem PRNT 50 ≥1:10) i wartości średniej geometrycznej miana (Tabela 9).

Tabela 9. Wartości serokonwersji i średniej geometrycznej miana przeciwciał neutralizujących anty-JEV w dniu 70 w populacji ITT, w ujęciu dla całej populacji badania i podziale na grupy wiekowe.

Wartości serokonwersji (SCR) i średniej geometrycznej miana (GMT) dla przeciwciał neutralizujących antyJ JEV w dniu 70

	n / N=	pCR=	GMq =	95% CI=
Łączna populacja badania	128/197	65%	37	29,2; 47,8
Uczestnicy w wieku od [ 65 do <75 lat=	113/173=	65,3%=	37,2=	28,6;=48,3=
Uczestnicy w wieku ≥75 lat=	15/23	65,2%	42,2	19,2;=92,7=

Dzieci i młodzież

W badaniu II fazy obejmującym zdrowe hinduskie dzieci w wieku poniemowlęcym od ≥1. do <3. lat zaszczepiono 24 dzieci szczepionką IXIARO w dawce 0,25 ml (zatwierdzona dawka dla tej grupy wiekowej), a 24 dzieci otrzymało dawkę 0,5 ml przeznaczoną dla dorosłych. Dane są ograniczone, niemniej nie stwierdzono różnic w zakresie profilu bezpieczeństwa między dawkami 0,25 ml i 0,5 ml w tej grupie wiekowej.

Immunogenność i bezpieczeństwo stosowania szczepionki IXIARO u dzieci i młodzieży w kraju, w którym JEV występuje endemicznie Bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki IXIARO oceniono w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym z grupą kontrolną na Filipinach, gdzie JEV występuje endemicznie. Profil bezpieczeństwa szczepionki IXIARO porównano z podawanymi w grupie kontrolnej szczepionkami Havrix (szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, preparat dla dzieci 720 EL.U./0,5 ml) i Prevenar (7-walentna szczepionka skoniugowana przeciw pneumokokom [białko CRM197 błonicy]). Ocena immunogenności przeprowadzona w podgrupie populacji badania obejmowała ustalenie wskaźnika serokonwersji (SCR), zdefiniowanego jako miano przeciwciał neutralizujących anty-JEV ≥1:10, odsetka pacjentów osiągających co najmniej czterokrotny wzrost miana przeciwciał oraz średniej geometrycznej miana (GMT) w 56. dniu i 7. miesiącu z podziałem na dawki i grupy wiekowe. Odpowiedzi immunologiczne wywołane szczepionką IXIARO są zestawione w Tabeli 10.

Tabela 10. Wskaźnik serokonwersji, odsetek pacjentów osiągających co najmniej 4-krotny wzrost miana przeciwciał neutralizujących anty-JEV oraz średnia geometryczna miana (GMT) wyjściowo, w 56. dniu i 7. miesiącu z podziałem na grupy wiekowe; populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem

Dawka szczepion= k	0,25 ml i			0,5 ml
Grupa wiekowa	2 miesiące=–== <6miesięcy=	6 miesięcy=–== <12miesięcy=	1 ro=k–== <″lata=	3 lata=J== < 12lat=	12 lat=J== < 18 lat=
Wskaźniki serokonwersji=% (n/N)=
mrzed= szczepieniem==	30% (3/10)	0% (0/20)	3,2% (4/125)	16,8% (17/101)	45,7% (64/140)
56. dzień	100% (9/9)	100% (19/19)	99I2% (119/120) =	100I0% (100/100)=	100% (137/137) =
7. miesiąc== =	100% (10/10)	100% (18/18)	85I5%= (106/124)=	91,0% (91/100)	97I1%= (133/137) =
Odsetek pacjentów osiągających=≥4Jkrotny wzrost miana=przeciwciał=przeciJwEV= % (n/N)=
56. dzień== =	100 (9/9)	94,7 (18/19)	96,7 (116/120)	94,0 (94/100)	77,4 (106/137)
7. miesiąc== =	90,0 (9/10)	83I3 (15/18)= =	75I8 (94/124)= =	71I0 (71/100) = =	65I0 (89/137) = =
Średa=gneiometryczna miana=(N)=
mrzed= szczepieniem==	8,42 (10 )	5◊ (20)	5,52 (124)	6,54 (101)	13,08 (140)
56. dzień== =	687I35=(9) = =	377I79 (19) = =	258I90 (121)= =	213I67 (100)= =	175,63 (137)
7. miesiąc== =	159I27 (10)= =	64I00 (18)== =	38I91 (125)= =	43I60 (100)= =	86I61 (137) = =

◊ Za ujemne miano przed szczepieniem przyjęto 5.

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję oceniono w całej populacji badanej. Rodzice lub pacjenci odnotowywali zdarzenia niepożądane w karcie dziennika przez pierwsze siedem dni po każdym szczepieniu. Rodziców lub pacjentów zapytano, czy wystąpiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane (bez sugerowania konkretnych zdarzeń) w dniu drugiego szczepienia i na osobistych wizytach w tym podczas badania lekarskiego po 28 dniach (56. dzień) i 6 miesiącach (7. miesiąc) po podaniu drugiej dawki. Profil bezpieczeństwa szczepionki IXIARO był porównywalny z profilem szczepionek Havrix lub Prevenar.

Utrzymywanie się przeciwciał i dawka przypominajaca u dzieci i młodzieży z krajów endemicznych dla wirusa japońskiego zapalenia mózgu Utrzymywanie się przeciwciał neutralizujących wirusa japońskiego zapalenia mózgu po szczepieniu podstawowym oraz bezpieczeństwo i immunogenność dawki przypominającej IXIARO podawanej 12 miesięcy po szczepieniu podstawowym zostały ocenione w randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym przeprowadzonym na Filipinach, kraju endemicznym dla wirusa japońskiego zapalenia mózgu (300 dzieci, średni wiek 5,3 roku, od 1,2 do 17,3 lat). 150 dzieci zostało objętych badaniami kontrolnymi przez trzy lata bez podawania dawki przypominającej, kolejnych 150 dzieci otrzymało dawkę przypominającą po 1 roku (0,25 ml, jeśli dziecko było w wieku < 3 lat w czasie podawania dawki przypominającej, 0,5 ml, jeśli dziecko miało 3 lata lub więcej) i zostało objętych badaniami kontrolnymi przez kolejne dwa lata. Wskaźnik seroprotekcji definiowany jako miano przecwciał neutralizujących ≥ 1:10 oraz średnie geometryczne miana (GMT) przedstawiono w Tabeli 11. Dawka przypominająca zapewniła wyraźny wzrost wartości GMT, a wskaźnik seroprotekcji został utrzymany na poziomie 100% przez dwa lata po podaniu dawki przypominającej.

Tabala 11: Wskaźniki seroprotekcji i średnie geometryczne miana po podaniu i bez podawania dawki przypominającej IXIARO w 12., 13., 24. i 36. miesiącu; populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym schematem

	Bez dawki przypominającej N = 150	Dawka przypominająca 12 miesięcy po szczepieniu podstawowym N = 149=
Punkt czasowy po szczepieniu podstawowym		Dawka przypominająca 0,25 ml N=81=	Dawka przypominająca 0,5 ml N=67
Wskaźnik seroprotekcji w % (n/N)
Miesiąc 12.	89,9 (134/149)	97,5 (79/81)	89,6 (60/67)
Miesiąc 13.	b.d.	100 (81/81)	100,0 (67/67)
Miesiąc 24.	89,0 (130/146)	100 (80/80)	100,0 (67/67)
Miesiąc 36.	90,1 (128/142)	100,0 (76/76)	100,0 (67/67)
Średnia geometryczna miana
Miesiąc 12.	46	67	40
Miesiąc 13.	b.d.	2911	1366
Miesiąc 24.	50	572	302
Miesiąc 36.	59	427	280

b.d. = brak danych

Immunogenność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z krajów nieendemicznych Bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki IXIARO oceniono w ramach przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych, Europie i Australii badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej wśród zdrowych mężczyzn i kobiet planujących podróż do obszarów, w których JEV występuje endemicznie. Dzieciom i młodzieży w wieku od ≥3. do <18. lat podano dwie dawki 0,5 ml szczepionki, a dzieci w wieku od 2 miesięcy do <3 lat otrzymały dwie dawki po 0,25 ml szczepionki w Dniu 0 i 28. dniu we wstrzyknięciu domięśniowym. Przeprowadzono analizę danych dotyczących immunogenności uzyskanych u 64 pacjentów. Wyniki SCR i GMT są zestawiono w Tabeli 12.

Tabela 12. Wskaźniki serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał neutralizujących anty-JEV w zależności od dawki szczepionki i grupy wiekowej; populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem

	Dawka IXIAol =	Punkt czasowó=	pCR= n / N=	GMq =	95% CI=
Grupa wiekowa=≥2 miesięcy do=<3= lat=	0,25 ml	56. dzień	100%= 5/5=	216I2 =	106I0; 441IM=
		7. miesiąc	100%= 2/2=	48I0 =	MI0; 3214485IT=
Grupa wiekowa ≥3 do <18 lat	0,5 ml	56. dzień	100% = 57/57=	340,7==	269,8; 430,3=
		7. miesiąc	90,6% = 29/32=	57,1==	38,4; 84,9=

Utrzymywanie się przeciwciał u dzieci i młodzieży z krajów nieendemicznych Utrzymywanie się przeciwciał przez trzy lata od szczepienia podstawowego IXIARO zostało ocenione w ramach otwartego, uzupełniającego badania klinicznego bez grupy kontrolnej przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych, Europie i Australii. Dane dotyczące długoterminowej immunogenności oceniono u 23 dzieci w średnim wieku 14,3 lat, od 3 do 18 lat. Wskaźnik seroprotekcji oraz GMT przedstawiono w Tabeli 13.

Tabela 13: Wskaźniki seroprotekcji i średnie geometryczne miana przeciwciał neutralizujących wirusa japońskiego zapalenia mózgu według dawki szczepionki oraz grup wiekowych; populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym dawkowaniem

	Wskaźnik seroprotekcji= (Wskaźnik pacjentów z PRNT50≥1:10) % (n/N)=		Średnie geometryczne miano== (test PRNT) GMT [95%CI]=
	mo⁤aw=cMeI25 ml= szczepienia podstawowego=	Po dawce 0,5 ml= szczepienia podstawowego=	Po dawce 0,25 ml szczepienia podstawowego	Po dawce 0,5 ml szczepienia podstawowego
Miesiąc 12.	0% (0/0)=	89,5% (17/19)	-	48 [28; 80]=
Miesiąc 24.	100% (1/1)	90I9% (20/22)=	193 [b.d.]	75 [46; 124]=
Miesiąc 36.	100% (1/1)	88I9% (16/18)=	136 [b.d.]	61 [35; 106]=

b.d. Ustalenie przedziału ufności 95% było niemożliwe (dane od jednego pacjenta)

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące toksyczności są ograniczone. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję oraz toksyczności pre- i postnatalnej nie obserwowano wpływu szczepionki na proces rozmnażania, masę płodu, przeżycie i rozwój noworodka. W grupie osób, która otrzymała 2 dawki szczepionki obserwowano jednakże zaburzenia kostnienia części szkieletu. Efektu tego nie obserwowano w grupie, która otrzymała 3 dawki szczepionki. Wyjaśnienie, czy zjawisko to jest związane z leczeniem, jest obecnie trudne.

6.1 Substancje pomocnicze

Sól fizjologiczna buforowana fosforanami zawierająca: sodu chlorek potasu diwodorofosforan disodu wodorofosforan woda do wstrzykiwań

Adiuwanty - patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (szkło typu I) z tłokiem (elastomer chlorobutylowy). Opakowanie zawierające 1 ampułkostrzykawkę z oddzielną igłą lub bez oddzielnej igły.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia i nie powinna być stosowana u więcej niż jednej osoby. Ampułkostrzykawka jest gotowa do użycia. Jeśli opakowanie nie zawiera igły, należy zastosować sterylną igłę.

Produktu nie należy używać, jeśli folia blistra jest naruszona lub opakowanie jest uszkodzone.

Podczas przechowywania może dojść do wytrącania się drobnego białego osadu, nad którym widoczny jest klarowny, bezbarwny supernatant. Przed podaniem dobrze wstrząsnąć strzykawkę, aby uzyskać białą, nieprzezroczystą, jednorodną zawiesinę. Nie podawać, jeśli po wstrząśnięciu pozostają nierozpuszczone cząstki lub widoczna jest zmiana barwy bądź jeśli strzykawka wydaje się być fizycznie uszkodzona Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Informacje dotyczące podawania dawki 0,5 ml szczepionki IXIARO osobom w wieku od 3 lat.

W celu podania całej dawki 0,5 ml należy wykonać następujące czynności:

1. Wstrząsnąć strzykawkę, aby uzyskać jednorodną zawiesinę.

2. Zdjąć nasadkę z końcówki strzykawki, ostrożnie ją przekręcając. Nie należy odłamywać ani

pociągać końcówki ze względu na ryzyko uszkodzenia strzykawki.

3. Podłączyć igłę do ampułkostrzykawki.

Informacje dotyczące przygotowania dawki 0,25 ml szczepionki IXIARO do użycia u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

W celu podania dawki 0,25 ml dzieciom w wieku od 2 miesięcy do < 3 lat należy wykonać następujące czynności:

1. Wstrząsnąć strzykawkę, aby uzyskać jednorodną zawiesinę.

2. Zdjąć nasadkę z końcówki strzykawki, ostrożnie ją przekręcając. Nie należy odłamywać ani

pociągać końcówki ze względu na ryzyko uszkodzenia strzykawki.

3. Podłączyć igłę do ampułkostrzykawki.

4. Przytrzymać strzykawkę w pionowym położeniu.

5. Popchnąć tłok do krawędzi czerwonej linii na obudowie strzykawki wskazywanej przez czerwoną

strzałkę (patrz Rycina 1)* w celu usunięcia nadmiaru płynu.

6. Podłączyć nową sterylną igłę przed wstrzyknięciem pozostałej objętości.

• W razie przesunięcia tłoka poza czerwoną linię nie można zagwarantować podania dawki 0,25 ml, dlatego należy wówczas użyć nowej strzykawki.

Rycina 1: Przygotowanie do podania dawki 0,25 ml

7. Podmiot odpowiedzialny

Valneva Austria GmbH Campus Vienna Biocenter 3 A-1030 Wiedeń Austria

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/501/001 EU/1/08/501/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 marca 2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 lutego 2014 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.