Jascayd

Jascayd 9 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 9 mg nerandomilastu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 81,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Jascayd 18 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 18 mg nerandomilastu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 162,2 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Jascayd 9 mg tabletki powlekane

Jasnożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „F9” z jednej strony i logo Boehringer Ingelheim z drugiej strony (długość tabletki: 9,5 mm, szerokość tabletki: 4,6 mm).

Jascayd 18 mg tabletki powlekane

Jasnoczerwona, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „F18” z jednej strony i logo Boehringer Ingelheim z drugiej strony (długość tabletki: 12 mm, szerokość tabletki: 5,9 mm).

Produkt leczniczy Jascayd jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).

Produkt leczniczy Jascayd jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym włóknieniem płuc (ang. progressive pulmonary fibrosis, PPF).

Leczenie powinni rozpoczynać lekarze z doświadczeniem w leczeniu chorób, dla których produkt leczniczy Jascayd jest zatwierdzony do stosowania.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 18 mg dwa razy na dobę, podawane w odstępie około 12 godzin.

W zależności od indywidualnej tolerancji przez pacjenta działań niepożądanych w postaci biegunki lub zmniejszenia masy ciała (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8) oraz w zależności od przewidywanych korzyści z leczenia nerandomilastem (patrz punkt 5.1) dawkę można zmniejszyć do 9 mg dwa razy na dobę (z wyjątkiem pacjentów, którzy jednocześnie stosują pirfenidon lub silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A (CYP3A), patrz punkt 4.5). Po ustąpieniu lub odpowiednim opanowaniu działania niepożądanego można wznowić leczenie w zalecanej dawce 18 mg dwa razy na dobę.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A dawkę należy zmniejszyć do 9 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A zalecana dawka to 18 mg dwa razy na dobę i nie wolno jej zmniejszać do 9 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z pirfenidonem

Jednoczesne stosowanie z pirfenidonem zmniejszało ekspozycję na nerandomilast o około 50% (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących pirfenidon zalecana dawka to 18 mg dwa razy na dobę i nie wolno jej zmniejszać do 9 mg dwa razy na dobę.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki następną dawkę należy przyjąć o następnej, zaplanowanej porze. Pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki. Nie należy przekraczać zalecanej, maksymalnej dawki 18 mg dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 15 i < 90 ml/min, na podstawie wzoru CKD-EPI) (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min). Nie badano farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nerandomilastu u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Nie badano farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nerandomilastu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży.

Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Jascayd jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Produkt leczniczy Jascayd można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).

Alternatywny sposób podawania

W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połknięciem całej tabletki, tabletkę można rozpuścić w szklance z około 100 ml niegazowanej wody pitnej o temperaturze pokojowej. Nie należy używać żadnych innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do wody bez rozgniatania i regularnie mieszać przez około 15-20 minut, aż tabletka rozpadnie się na bardzo małe kawałki (tabletki nie rozpuszczą się całkowicie). Powstałą zawiesinę należy wypić w ciągu 2 godzin od wymieszania. Jeśli zawiesina nie zostanie wypita natychmiast, przed wypiciem pacjenci muszą ją ponownie wymieszać. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą również należy wypić, aby zapewnić podanie pełnej dawki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Biegunka, nudności i zmniejszenie apetytu

W badaniach klinicznych często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, nudności i zmniejszenie apetytu (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów otrzymujących nerandomilast w skojarzeniu z nintedanibem lub pirfenidonem. U większości pacjentów te działania niepożądane miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować, a działania niepożądane należy leczyć, stosując odpowiednie leczenie objawowe, takie jak nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe lub przeciwwymiotne, w zależności od przypadku. Zmniejszenie dawki nintedanibu lub pirfenidonu stosowanych w leczeniu podstawowym powinno odbywać się zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiednich ChPL. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów osłabionych, z występującymi objawami żołądkowo-jelitowymi lub u których wcześniej wystąpiły znaczące działania niepożądane ze strony układu pokarmowego związane ze stosowaniem nintedanibu lub pirfenidonu. Jeśli u pacjentów z ciężką lub uporczywą biegunką, nudnościami lub zmniejszeniem apetytu nie wystąpi odpowiedź na leczenie objawowe, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) lub przerwanie leczenia, należy przerwać leczenie nerandomilastem.

Zmniejszenie masy ciała

Leczenie nerandomilastem było związane z zależną od dawki utratą masy ciała, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania nintedanibu. Podczas leczenia należy regularnie monitorować masę ciała. Jeśli niewyjaśniona utrata masy ciała staje się postępująca lub klinicznie istotna, należy ponownie ocenić leczenie i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Nerandomilast należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z niedowagą lub z chorobami, w których dalsza utrata masy ciała może być niepożądana z medycznego punktu widzenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne mogą być częstą chorobą współistniejącą u pacjentów z IPF i PPF. W badaniach klinicznych nerandomilastu w różnych grupach leczenia zgłaszano zaburzenia psychiczne, w tym bardzo rzadkie przypadki myśli i zachowań samobójczych. Zaleca się rutynowe monitorowanie pod kątem zaburzeń psychicznych.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nerandomilast jest metabolizowany głównie przez CYP3A i jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Wpływ innych produktów na nerandomilast

Silne inhibitory CYP3A

Wpływ kliniczny:	Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg nerandomilastu jednocześnie z wielokrotnymi dawkami itrakonazolu (podwójnego, silnego inhibitora CYP3A i P-gp) zdrowym ochotnikom ekspozycja na nerandomilast zwiększyła się 2,2 razy w przypadku AUC i 1,3 razy w przypadku Cmax.
Działanie:	W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A dawkę należy zmniejszyć do 9 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Przykłady:	Klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A

Wpływ kliniczny:	Po podaniu pojedynczej dawki 18 mg nerandomilastu jednocześnie z wielokrotnymi dawkami karbamazepiny (silnego induktora CYP3A) zdrowym ochotnikom ekspozycja na nerandomilast zmniejszyła się o 51% w przypadku AUC i o 31% w przypadku Cmax. Po podaniu pojedynczej dawki 18 mg nerandomilastu jednocześnie z wielokrotnymi dawkami bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A) zdrowym ochotnikom ekspozycja na nerandomilast zmniejszyła się o 41% w przypadku AUC i o 15% w przypadku Cmax.
Działanie:	W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A zalecana dawka to 18 mg dwa razy na dobę i nie wolno jej zmniejszać do 9 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Przykłady:	Karbamazepina, dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, fenytoina, bozentan, metamizol

Pirfenidon

Wpływ kliniczny:

Jednoczesne stosowanie z pirfenidonem zmniejszało ekspozycję na nerandomilast o około 50% na podstawie Ctrough,ss obserwowanego w badaniu fazy III u pacjentów z IPF. Na podstawie danych in vitro pirfenidon może indukować aktywność CYP3A, prowadząc do zmniejszenia ekspozycji na nerandomilast. Podczas podawania nerandomilastu jednocześnie z pirfenidonem pacjentom z IPF w tym badaniu fazy III nie zaobserwowano skuteczności po dawce 9 mg, ale zaobserwowano mniejsze zmniejszenie natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity – FVC) po dawce 18 mg (patrz punkt 5.1).

Działanie:

U pacjentów stosujących pirfenidon zalecana dawka to 18 mg dwa razy na dobę i nie wolno jej zmniejszać do 9 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nintedanib

Jednoczesne stosowanie z nintedanibem nie zmieniało ekspozycji na nerandomilast na podstawie stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym.

Wpływ nerandomilastu na inne produkty

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce następujących substancji czynnych stosowanych jednocześnie z nerandomilastem: pirfenidon, nintedanib i midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Na podstawie wyników dotyczących jednoczesnego stosowania z midazolamem nie oczekuje się, aby nerandomilast zmniejszał lub zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na inne produkty lecznicze, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, np. doustne środki antykoncepcyjne.

Antykoncepcja

Na podstawie wyników badań na zwierzętach nerandomilast może powodować utratę ciąży (patrz punkt Ciąża poniżej i punkt 5.3).

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w trakcie leczenia unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania nerandomilastu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach nerandomilast może powodować utratę ciąży (patrz punkt 5.3).

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Jascayd unikały zajścia w ciążę. Produkt leczniczy Jascayd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Jascayd zajdą w ciążę lub będą przypuszczać, że mogą być w ciąży. Kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku utraty płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności nerandomilastu w mleku ludzkim lub jego wpływu na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Badania na szczurach wykazały przenikanie nerandomilastu do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Jascayd należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu nerandomilastu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji 4-krotnie większej niż u ludzi (patrz punkt 5.3).

Jascayd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są biegunka i zmniejszenie masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie danych 52-tygodniowych, pochodzących z dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań klinicznych fazy III (FIBRONEER-IPF w IPF i FIBRONEER-ILD w PPF) z zastosowaniem nerandomilastu w dawce 9 mg lub 18 mg dwa razy na dobę. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunkaa	Bardzo często	Bardzo często
	Nudności	Często	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często	Często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciałaa	Często	Często

Kategoria częstości

IPFb PPF a patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych b Częstość występowania obliczono z wyłączeniem pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 9 mg jednocześnie z pirfenidonem, ponieważ nie zaleca się tego skojarzenia z powodu istotnych klinicznie interakcji lekowych (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5).

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka

U większości pacjentów leczonych nerandomilastem biegunka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. W większości przypadków zastosowano leczenie objawowe lekami przeciwbiegunkowymi oraz w stosownych przypadkach zmniejszono dawkę nintedanibu lub pirfenidonu w leczeniu podstawowym. Ciężką biegunkę zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących nerandomilast w skojarzeniu z nintedanibem.

Częstość występowania biegunki była zależna od obecności i rodzaju podstawowego leczenia (patrz tabela 2).

Tabela 2. Częstość występowania biegunki według podgrup leczenia podstawowego w ciągu 52 tygodni w badaniu FIBRONEER-IPF (pacjenci z IPF) i badaniu FIBRONEER-ILD (pacjenci z PPF).

	IPF (FIBRONEER-IPF)			PPF (FIBRONEER-ILD)
	Placebo	Nerandomilast 9 mg 2× na d.	Nerandomilast 18 mg 2× na d.	Placebo	Nerandomilast 9 mg 2× na d.	Nerandomilast 18 mg 2× na d.
Bez leczenia podstawowego	8%	17%	26%	16%	15%	27%
Leczenie podstawowe nintedanibem	27%	49%	62%	36%	48%	49%
Leczenie podstawowe pirfenidonem	8%	nd.a	23%	nd.b	nd.b	nd.b

a Nie dotyczy, ponieważ dawka 9 mg nerandomilastu 2 x na d. nie jest zalecaną dawką dla pacjentów otrzymujących pirfenidon b Nie dotyczy, ponieważ pirfenidon nie był dozwolony jako leczenie podstawowe w badaniu FIBRONEER-ILD. 2× na d. = dwa razy na dobę

IPF

U pacjentów leczonych w badaniu FIBRONEER-IPF, bez leczenia podstawowego IPF, nie zgłaszano występowania ciężkiej biegunki; z leczeniem podstawowym nintedanibem zgłaszano ją u 5% przy dawce 18 mg, u 2% przy dawce 9 mg i u <1% w przypadku placebo; w przypadku leczenia podstawowego pirfenidonem nie zgłaszano jej występowania.

Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z przerwaniem leczenia i występowała najczęściej w przypadku leczenia podstawowego nintedanibem. Bez leczenia podstawowego IPF przerwanie leczenia wystąpiło u 1% przy dawce 18 mg i nie zgłaszano go przy dawce 9 mg lub w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym nintedanibem u 13% przy dawce 18 mg, u 2% przy dawce 9 mg i 1% w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym pirfenidonem nie zgłaszano przerwania leczenia przy dawce 18 mg lub w przypadku placebo.

PPF

U pacjentów leczonych w badaniu FIBRONEER-ILD, bez leczenia podstawowego nintedanibem, nie zgłaszano występowania ciężkiej biegunki; z leczeniem podstawowym nintedanibem zgłaszano ją u 2% przy dawce 18 mg, u 1% przy dawce 9 mg i u <1% w przypadku placebo.

Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z przerwaniem leczenia i występowała najczęściej w przypadku leczenia podstawowego nintedanibem. Bez leczenia podstawowego nintedanibem przerwanie leczenia wystąpiło u 1% przy dawce 18 mg i nie zgłaszano go przy dawce 9 mg lub w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym nintedanibem odnotowano je u 4% przy dawce 18 mg, u 3% przy dawce 9 mg i 1% w przypadku placebo.

Zmniejszenie masy ciała

W badaniach klinicznych zmniejszenie masy ciała rozpoczęło się po drugim tygodniu leczenia i ustabilizowało się po 12 tygodniach leczenia.

IPF

W badaniu FIBRONEER-IPF średnia bezwzględna zmiana masy ciała od punktu początkowego do tygodnia 52. wynosiła -2,6 kg u pacjentów leczonych nerandomilastem w dawce 18 mg, -2,4 kg u pacjentów leczonych nerandomilastem w dawce 9 mg oraz -1,8 kg u pacjentów otrzymujących placebo.

Częstość występowania zmniejszenia masy ciała zależała od obecności i rodzaju leczenia podstawowego IPF: bez leczenia podstawowego IPF u 7% przy dawce 18 mg, u 1% przy dawce 9 mg i u 6% w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym nintedanibem u 16% przy dawce 18 mg, u 13% przy dawce 9 mg i u 11% w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym pirfenidonem u 5% przy dawce 18 mg i w przypadku placebo.

PPF

W badaniu FIBRONEER-ILD średnia bezwzględna zmiana masy ciała od punktu początkowego do tygodnia 52. wynosiła -3,2 kg u pacjentów leczonych nerandomilastem w dawce 18 mg, -2,0 kg u pacjentów leczonych nerandomilastem w dawce 9 mg oraz -2,0 kg u pacjentów otrzymujących placebo.

Częstość występowania zmniejszenia masy ciała zależała od obecności lub braku leczenia podstawowego nintedanibem: bez leczenia podstawowego nintedanibem u 10% przy dawce 18 mg, u 5% przy dawce 9 mg i u 4% w przypadku placebo; z leczeniem podstawowym nintedanibem u 11% przy dawce 18 mg, u 9% przy dawce 9 mg i u 8% w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

W badaniach klinicznych badano u zdrowych ochotników pojedyncze dawki do 48 mg nerandomilastu bez oznak toksyczności ograniczającej dawkę. Przypadki niezamierzonego przedawkowania zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali dawki do 72 mg/dobę przez okres do 17 dni.

Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nerandomilastu.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA61

Mechanizm działania

Nerandomilast jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy 4 (PDE4) z preferencyjnym hamowaniem izoenzymu PDE4B w stosunku do PDE4A, C i D. Na podstawie danych in vitro stwierdzono 9-krotną selektywność wobec PDE4D, 24-krotną selektywność wobec PDE4A i 870-krotną selektywność wobec PDE4C. W zalecanych dawkach można oczekiwać hamowania PDE4B i słabszego hamowania PDE4D. PDE4 hydrolizuje i inaktywuje cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP). Nerandomilast ma zarówno działanie przeciwwłóknieniowe, jak i immunomodulujące, ponieważ preferencyjne hamowanie PDE4B zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP i zmniejsza ekspresję prozwłóknieniowych czynników wzrostu i cytokin zapalnych, które ulegają nadekspresji w chorobie włóknieniowej płuc.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

Przy pojedynczych dawkach nerandomilastu do 48 mg (2,2 razy więcej niż szacowana ekspozycja Cmax,ss przy maksymalnej, zalecanej dawce u ludzi) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu (FIBRONEER-IPF) oceniano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania nerandomilastu u dorosłych pacjentów z IPF, otrzymujących leczenie podstawowe lub nieotrzymujących leczenia podstawowego nintedanibem lub pirfenidonem. Pacjenci musieli mieć wartość natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) większą lub równą 45% wartości należnej i pojemność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) większą lub równą 25% wartości należnej skorygowanej o hemoglobinę (Hb). 1 177 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do otrzymywania nerandomilastu w dawce 9 mg dwa razy na dobę, nerandomilastu w dawce 18 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę przez co najmniej 52 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według obecności nintedanibu lub pirfenidonu w porównaniu z brakiem tych podstawowych terapii w punkcie początkowym badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była bezwzględna zmiana FVC w ml od punktu początkowego po 52 tygodniach w porównaniu z placebo. Kluczowym, drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek ze składników złożonego punktu końcowego: pierwszego nagłego zaostrzenia IPF, pierwszej hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu w czasie trwania badania. Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 14,6 miesiąca w czasie głównej analizy i 17,0 miesięcy w czasie analizy końcowej badania.

Populacja badana składała się z 83% mężczyzn i 17% kobiet ze średnią wieku 70 lat (zakres: od 42 do 90 lat). 31% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. 68% populacji badanej stanowiły osoby rasy białej, 32% osoby rasy azjatyckiej i 0,5% osoby rasy czarnej/afroamerykańskiej. Nadciśnienie płucne było zgłaszane u 3% pacjentów w punkcie początkowym badania. 78% pacjentów otrzymywało stabilne leczenie nintedanibem (46%) lub pirfenidonem (32%), a 22% nie otrzymywało żadnej z tych terapii (15% pacjentów było wcześniej nieleczonych, a 8% wcześniej przerwało leczenie nintedanibem lub pirfenidonem). W punkcie początkowym badania średnia wartość FVC wynosiła 2 843 ml i stanowiła 78% wartości należnej. Pacjenci otrzymujący leczenie podstawowe nintedanibem lub pirfenidonem mieli bardziej zaawansowaną chorobę w punkcie początkowym w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi leczenia podstawowego, co znalazło odzwierciedlenie w mniejszej średniej % wartości należnej FVC (77% w porównaniu z 82%), mniejszej średniej % wartości należnej DLCO (50% w porównaniu z 55%), dłuższym średnim czasie od pierwszego rozpoznania (3,7 roku w porównaniu z 2,8 roku) i częstszym stosowaniu suplementacji tlenem (23% w porównaniu z 16%).

Zmiana FVC od punktu początkowego

Ogółem dla pierwszorzędowego punktu końcowego bezwzględnej zmiany FVC (w ml) od punktu początkowego po 52 tygodniach u pacjentów otrzymujących nerandomilast wykazano statystycznie istotną poprawę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Skorygowane średnie zmniejszenie u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg lub 9 mg dwa razy na dobę wynosiło odpowiednio -115 ml i -139 ml, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo zaobserwowano skorygowane średnie zmniejszenie wynoszące -183 ml. Odpowiednia różnica w leczeniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 69 ml (95% CI: 30, 107; wartość p: 0,0005) i 45 ml (95% CI: 6, 83; wartość p: 0,0222).

Zaobserwowano interakcję między lekami u pacjentów otrzymujących pirfenidon w leczeniu podstawowym IPF (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów nie zaobserwowano żadnego efektu leczenia podczas przyjmowania nerandomilastu w dawce 9 mg dwa razy na dobę.

Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego w całej populacji i według leczenia podstawowego IPF dla dawek nerandomilastu 18 mg i 9 mg w porównaniu z dobranym placebo przedstawiono odpowiednio na rysunku 1 i rysunku 2.

Rysunek 1. Bezwzględna zmiana FVC (ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach w badaniu FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo.

W przypadku pacjentów, którzy zmarli przed tygodniem 52., przypisano zmianę względem wartości wyjściowej odpowiadającą 10. percentylowi. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 2. Bezwzględna zmiana FVC (ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach w badaniu FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo

W przypadku pacjentów, którzy zmarli przed tygodniem 52., przypisano zmianę względem wartości wyjściowej odpowiadającą 10. percentylowi. 2× na d. = dwa razy na dobę

Na rysunku 3 przedstawiono zmianę FVC od punktu początkowego w czasie u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dobranym placebo. Po wykreśleniu średniej skorygowanej zmiany FVC od punktu początkowego w czasie krzywe zaczęły się rozdzielać w tygodniu .2 i nadal rozchodziły się aż do tygodnia 52. i później. Ten efekt w czasie był spójnie obserwowany w podgrupach według leczenia podstawowego IPF.

Rysunek. 3. Zmiana FVC (ml) od punktu początkowego w czasie w badaniu FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Czas do pierwszego, nagłego zaostrzenia IPF, pierwszej hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu

Kluczowym, drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nagłego zaostrzenia IPF, hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu w czasie trwania badania. Nagłe zaostrzenie IPF definiowano jako ostre nasilenie lub rozwój duszności trwający zwykle krócej niż 1 miesiąc, tomografię komputerową z nowym, obustronnym zacienieniem typu mlecznego szkła i (lub) konsolidacją nałożoną na obraz tła zgodny z IPF oraz pogorszenie, którego nie można w pełni wyjaśnić niewydolnością serca lub przeciążeniem płynami. Nie rozstrzygano ani nagłych zaostrzeń IPF, ani hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym. Ogółem nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w leczeniu w grupach otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg lub 9 mg w porównaniu z placebo w odniesieniu do kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego. W czasie głównej analizy zdarzenia związane z kluczowym drugorzędowym punktem końcowym wystąpiły u 85 pacjentów (22%) w grupie otrzymującej dawkę 18 mg, u 79 pacjentów (20%) w grupie otrzymującej dawkę 9 mg i u 80 pacjentów (20%) w grupie otrzymującej placebo. W porównaniu z placebo współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla czasu do pierwszego zdarzenia wynosił 1,17 (95% CI: 0,86; 1,59; p=0,3102) dla dawki 18 mg i 1,03 (95% CI: 0,75; 1,41; p=0,8568) dla dawki 9 mg.

Na rysunku 4 i rysunku 5 przedstawiono wyniki nerandomilastu w dawce 18 mg i 9 mg w porównaniu z placebo w odniesieniu do kluczowego, drugorzędowego punktu końcowego i jego składowych w trakcie trwania badania FIBRONEER-IPF w czasie analizy końcowej badania.

Rysunek 4. Nagłe zaostrzenie IPF, hospitalizacja z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgon w trakcie trwania badania FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 5. Nagłe zaostrzenie IPF, hospitalizacja z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgon w trakcie trwania badania FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo.

Wyniki przedstawiono dla całej populacji otrzymującej nerandomilast w dawce 9 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dobranym placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

W czasie analizy końcowej badania zgony wystąpiły u 26 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej dawkę 18 mg, u 36 pacjentów (9%) w grupie otrzymującej dawkę 9 mg i u 42 pacjentów (11%) w grupie otrzymującej placebo. W porównaniu z placebo współczynnik ryzyka dla czasu do zgonu wynosił 0,66 (95% CI: 0,41; 1,08) dla dawki 18 mg i 0,95 (95% CI: 0,61; 1,49) dla dawki 9 mg.

Na rysunku 6 i rysunku 7 przedstawiono analizę czasu do zgonu przez cały okres badania (analiza końcowa badania) w grupach otrzymujących nerandomilast w dawce odpowiednio 18 mg i 9 mg w porównaniu z dobranym placebo dla podgrup według leczenia podstawowego.

Rysunek 6. Czas do zgonu w trakcie trwania badania FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 7. Czas do zgonu w trakcie trwania badania FIBRONEER-IPF u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo.

Wyniki przedstawiono dla całej populacji otrzymującej nerandomilast w dawce 9 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dobranym placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Postępujące włóknienie płuc (PPF)

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu (FIBRONEER-ILD) oceniano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania nerandomilastu u dorosłych pacjentów z PPF. Pacjentów z PPF włączano do badania, jeśli mieli istotne zwłóknienie (ponad 10% cech zwłóknienia) w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) i wykazywali kliniczne objawy progresji (zdefiniowane jako zmniejszenie natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) większe lub równe 10%, zmniejszenie FVC większe lub równe 5% i mniejsze niż 10% z pogorszeniem objawów ze strony układu oddechowego lub obrazowania, lub pogorszenie objawów ze strony układu oddechowego i pogorszenie obrazowania w ciągu 24 miesięcy przed skriningiem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą lub równą 45% wartości należnej i pojemność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) większą lub równą 25% wartości należnej skorygowanej o hemoglobinę (Hb). Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu otrzymywali stabilne leczenie podstawowe nintedanibem lub nie otrzymywali takiego leczenia. 1 178 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do otrzymywania nerandomilastu w dawce 9 mg dwa razy na dobę, nerandomilastu w dawce 18 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę przez co najmniej 52 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według obecności lub braku leczenia nintedanibem oraz według obrazu w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT) (typowy obraz śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP) lub podobny do UIP w porównaniu z innymi obrazami zwłóknienia) przy użyciu centralnej oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była bezwzględna zmiana FVC w ml od punktu początkowego po 52 tygodniach w porównaniu z placebo. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek ze składników złożonego punktu końcowego: pierwszego, nagłego zaostrzenia śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), pierwszej hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu w czasie trwania badania. Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,4 miesiąca w czasie głównej analizy i 17,2 miesięcy w czasie analizy końcowej badania.

Populacja badana składała się z 56% mężczyzn i 44% kobiet w średnim wieku 66 lat (zakres: od 26 do 88 lat). 20% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. 58% populacji badanej było rasy białej, 39% rasy azjatyckiej i 1% rasy czarnej lub afroamerykańskiej. Nadciśnienie płucne było zgłaszane u 5% pacjentów w punkcie początkowym badania.

44% pacjentów otrzymywało stabilne leczenie nintedanibem, a 56% nie było leczonych nintedanibem (44% pacjentów było wcześniej nieleczonych, a 12% wcześniej przerwało leczenie nintedanibem). W początkowym badaniu HRCT u 71% pacjentów występował obraz zwłóknienia UIP lub podobny do UIP, a u 29% pacjentów występował inny obraz zwłóknienia. Podstawowymi rozpoznaniami klinicznymi ILD były: autoimmunologiczne ILD (28%), zapalenie płuc z nadwrażliwości (20%), niesklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (20%), idiopatyczne nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc (19%) i inne ILD (14%). W punkcie początkowym badania średnia wartość FVC wynosiła 2 353 ml i stanowiła 70% wartości należnej. Pacjenci otrzymujący leczenie podstawowe nintedanibem mieli bardziej zaawansowaną chorobę w punkcie początkowym badania w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi leczenia podstawowego, co znalazło odzwierciedlenie w nieznacznie mniejszej średniej % wartości należnej FVC (69% w porównaniu z 71%), mniejszej średniej % wartości należnej DLCO (45% w porównaniu z 52%), nieznacznie dłuższym średnim czasie od pierwszego rozpoznania ILD (4,4 roku w porównaniu z 4,0 lata) i częstszym stosowaniu suplementacji tlenem (38% w porównaniu z 19%).

Zmiana FVC od punktu początkowego

Ogółem dla pierwszorzędowego punktu końcowego bezwzględnej zmiany FVC (w ml) od punktu początkowego po 52 tygodniach u pacjentów otrzymujących nerandomilast wykazano statystycznie istotną poprawę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Skorygowane średnie zmniejszenie u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg lub 9 mg dwa razy na dobę wynosiło odpowiednio -99 ml i -85 ml, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo zaobserwowano skorygowane średnie zmniejszenie wynoszące -166 ml. Odpowiednia różnica w leczeniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 67 ml (95% CI: 32, 102; wartość p: 0,0002) i 81 ml (95% CI: 46, 116; wartość p: <0,0001).

Pierwszorzędowa analiza była spójna we wstępnie zdefiniowanych podgrupach według obecności lub braku leczenia podstawowego nintedanibem, obrazu HRCT i podstawowych rozpoznań klinicznych ILD. Patrz rysunek 8 i rysunek 9.

Rysunek 8. Bezwzględna zmiana FVC (ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach w badaniu FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo.

W przypadku pacjentów, którzy zmarli przed tygodniem 52., przypisano zmianę względem wartości wyjściowej odpowiadającą 10. percentylowi. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 9. Bezwzględna zmiana FVC (ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach w badaniu FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo.

W przypadku pacjentów, którzy zmarli przed tygodniem 52., przypisano zmianę względem wartości wyjściowej odpowiadającą 10. percentylowi. 2× na d. = dwa razy na dobę

Na rysunku 10 przedstawiono zmianę FVC od punktu początkowego w czasie u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dobranym placebo. Po wykreśleniu średniej skorygowanej zmiany FVC od punktu początkowego w czasie krzywe zaczęły się rozdzielać w tygodniu 2. i rozdzielenie utrzymywało się do tygodnia 52. i później. Ten efekt w czasie był spójnie obserwowany niezależnie od leczenia podstawowego nintedanibem.

Rysunek 10. Zmiana FVC (ml) w stosunku do punktu początkowego w czasie w badaniu FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD, pierwszej hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu

Kluczowym drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nagłego zaostrzenia ILD, hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgonu w czasie trwania badania. Nagłe zaostrzenie ILD definiowano jako ostre nasilenie lub rozwój duszności trwający zwykle krócej niż 1 miesiąc, tomografię komputerową z nowym obustronnym zacienieniem typu mlecznego szkła i (lub) konsolidacją nałożoną na obraz tła zgodny z włókniejącą ILD oraz pogorszenie, którego nie można w pełni wyjaśnić niewydolnością serca lub przeciążeniem płynami. Nie rozstrzygano ani nagłych zaostrzeń ILD, ani hospitalizacji z przyczyn związanych z układem oddechowym.

Ryzyko dla kluczowego, drugorzędowego punktu końcowego było liczbowo mniejsze dla obu grup dawkowania nerandomilastu w porównaniu z placebo. W czasie głównej analizy zdarzenia związane z kluczowym drugorzędowym punktem końcowym wystąpiły u 95 pacjentów (24%) w grupie otrzymującej dawkę 18 mg, u 110 pacjentów (28%) w grupie otrzymującej dawkę 9 mg i u 122 pacjentów (31%) w grupie otrzymującej placebo. W porównaniu z placebo współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosił 0,77 (95% CI: 0,59; 1,01; wartość p: 0,0602) dla dawki 18 mg i 0,88 (95% CI: 0,68; 1,14; wartość p: 0,3398) dla dawki 9 mg.

Na rysunku 11 i rysunku 12 przedstawiono wyniki nerandomilastu w dawkach 18 mg i 9 mg w porównaniu z placebo w odniesieniu do kluczowego, drugorzędowego punktu końcowego i jego składowych w trakcie trwania badania FIBRONEER-ILD w analizie końcowej badania.

Rysunek 11. Nagłe zaostrzenie ILD, hospitalizacja z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgon w trakcie trwania badania FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 12. Nagłe zaostrzenie ILD, hospitalizacja z przyczyn związanych z układem oddechowym lub zgon w trakcie trwania badania FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Wyniki kluczowego, drugorzędowego punktu końcowego były zasadniczo spójne, niezależnie od podstawowego leczenia nintedanibem lub obrazu HRCT.

W czasie analizy końcowej badania zgony wystąpiły u 34 pacjentów (9%) w grupie otrzymującej dawkę 18 mg, u 36 pacjentów (9%) w grupie otrzymującej dawkę 9 mg i u 64 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej placebo. W porównaniu z placebo współczynnik ryzyka dla czasu do zgonu wynosił 0,51 (95% CI: 0,34; 0,78) dla dawki 18 mg i 0,51 (95% CI: 0,34; 0,78) dla dawki 9 mg.

Na rysunku 13 i rysunku 14 przedstawiono analizę czasu do zgonu przez cały okres badania (analiza końcowa badania) w grupach otrzymujących nerandomilast w dawce odpowiednio 18 mg i 9 mg w porównaniu z dobranym placebo dla podgrup według leczenia podstawowego i obrazu HRCT, jak również według podstawowego rozpoznania klinicznego ILD.

Rysunek 13. Czas do zgonu w trakcie trwania badania FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 18 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Rysunek 14. Czas do zgonu w trakcie trwania badania FIBRONEER-ILD u pacjentów otrzymujących nerandomilast w dawce 9 mg w porównaniu z placebo. 2× na d. = dwa razy na dobę

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jascayd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegającej z włóknieniem śródmiąższowej chorobie płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę nerandomilastu scharakteryzowano u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF i pacjentów z PPF. Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce nerandomilastu między tymi populacjami.

Wchłanianie

Nerandomilast osiągał maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po medianie czasu (Tmax) 1,00-1,25 godziny (zakres 0,5-4 godzin) po podaniu doustnym dawek 9 mg i 18 mg. Bezwzględna biodostępność nerandomilastu po podaniu doustnym wynosiła 73% (90% CI: 67-79%).

Podanie nerandomilastu w dawce 18 mg z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem nie zmieniło ekspozycji na nerandomilast w stopniu istotnym klinicznie (AUC zwiększyło się o około 15%, a Cmax zmniejszyło się o około 14%).

Dystrybucja

Po jednorazowym, dożylnym podaniu nerandomilastu średnia geometryczna objętość dystrybucji Vss wynosiła około 94 l (gCV 32,0%). In vitro nerandomilast był substratem białka transportującego P-gp, ale nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT2.

Wiązanie in vitro nerandomilastu z białkami osocza ludzkiego wynosiło 77% bez zależności od stężenia.

U zdrowych ochotników nerandomilast był preferencyjnie dystrybuowany w osoczu ze stosunkiem stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynoszącym 0,6-0,8.

Metabolizm

Nerandomilast jest metabolizowany głównie poprzez utlenianie przez CYP3A i glukuronidację przez wiele enzymów urydyno-5′-difosfo-glukuronozylotransferazy.

Po jednorazowym podaniu doustnym nerandomilast był głównym składnikiem we krwi krążącej, stanowiącym około 50% radioaktywności we krwi krążącej.

Po wielokrotnym podaniu doustnym nerandomilastu w dawce 12 mg dwa razy na dobę jedynym, głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu w stanie stacjonarnym był di-oksydacyjny metabolit BI 764333/M480(4). Ten farmakologicznie nieaktywny metabolit stanowił 12% całkowitej ilości substancji obecnej w osoczu w stanie stacjonarnym, składającej się zarówno ze związku macierzystego, jak i wszystkich jego metabolitów.

Nerandomilast ma chiralny atom siarki, a produkt leczniczy Jascayd zawiera głównie chiralnie czysty nerandomilast (enancjomer R). Po podaniu doustnym nerandomilastu dochodzi do inwersji chiralnej z enancjomeru R do enancjomeru S poprzez metabolizm. Enancjomer S zidentyfikowano jako metabolit nerandomilastu o niewielkim udziale (3% całkowitej radioaktywności we krwi krążącej) i jest on farmakologicznie nieaktywny. Aktywny farmakologicznie enancjomer R pozostał dominującym enancjomerem we krwi krążącej.

Eliminacja

Po wielokrotnym podaniu doustnym nerandomilastu w dawce 18 mg dwa razy na dobę końcowy okres półtrwania wynosił około 10 do 17 godzin, a średni geometryczny, pozorny klirens osoczowy w stanie stacjonarnym wynosił 274 ml/min przy zmienności międzyosobniczej (gCV%) wynoszącej 23,6%. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 18 mg radioznakowanego nerandomilastu około 95% dawki zostało odzyskane w ciągu 9 dni po podaniu, przy czym 58% odzyskano w kale (13% w postaci niezmienionej) i 36% odzyskano w moczu (12% w postaci niezmienionej).

Liniowość lub nieliniowość

Nerandomilast wykazywał farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po doustnym podaniu zarówno dawek pojedynczych (od 0,06 do 48 mg), jak i wielokrotnych (od 1 do 18 mg dwa razy na dobę).

Po doustnym podaniu nerandomilastu w dawce 18 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 4 dni ze współczynnikiem kumulacji do 1,38 na podstawie AUC i Cmax.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, płeć, pochodzenie etniczne, zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce nerandomilastu w zależności od wieku (18-90 lat), płci, pochodzenia etnicznego (pochodzenie iberyjskie/latynoamerykańskie lub inne niż iberyjskie/latynoamerykańskie), łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR ≥ 15 i < 90 ml/min na podstawie wzoru CKD-EPI) lub łagodnych (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Nie badano osób ze schyłkową niewydolnością nerek i osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej minimalne stężenie nerandomilastu jest nawet o 47% większe niż u pacjentów rasy białej. Nie oczekuje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne.

Masa ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała większą ekspozycję na nerandomilast u pacjentów z mniejszą masą ciała i mniejszą ekspozycję u pacjentów z większą masą ciała. Nie oczekuje się, aby wpływ masy ciała na stężenie nerandomilastu w osoczu miał znaczenie kliniczne.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zwiększenie stężenia nerandomilastu w stanie stacjonarnym wiązało się z lepszą skutecznością u pacjentów z IPF i PPF, na co wskazuje mniejsze zmniejszenie bezwzględnej natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) od punktu początkowego w ciągu 52 tygodni.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksykologia ogólna

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie fototoksyczne.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach, świnkach miniaturowych i małpach. U szczurów i świnek miniaturowych zaobserwowano przede wszystkim waskulopatię (stan zapalny, krwotok i martwicę naczyń krwionośnych). U małp, którym podawano dawkę do 30 mg/kg mc./dobę (10-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) (patrz punkt 4.2)), nie zaobserwowano niepożądanego działania na naczynia krwionośne. Niepożądane działania na naczynia krwionośne zaobserwowany u szczurów i świnek miniaturowych dotyczyły różnych tkanek (tzn. krezki i układu pokarmowego u szczurów, serca i płuc u świnek miniaturowych). W badaniach długoterminowych nie zaobserwowano niepożądanych zmian naczyniowych u szczurów przy dawce 2 mg/kg mc./dobę, a zmiany naczyniowe zaobserwowano u jednej świnki miniaturowej przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (obie te dawki odpowiadają ekspozycji u ludzi, na podstawie AUC przy MRHD). Margines ekspozycji u małp, uważanych za gatunek najbardziej zbliżony do ludzi, sugeruje, że naczelne są mniej wrażliwe na działanie na naczynia krwionośne niż inne gatunki.

W badaniach toksykologicznych na małpach przy ekspozycji większej niż 10-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD obserwowano wymioty i zmiany w sercu (ogniskowe zwyrodnienie lub martwica, którym nie towarzyszyły zmiany naczyniowe).

Toksykologia reprodukcyjna i rozwojowa

Płodność i wczesny rozwój zarodka

W badaniu płodności u samców szczurów podawanie nerandomilastu w dawce 6 mg/kg/dobę (około 4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD) nie wykazało wpływu na krycie, płodność ani wskaźniki nasienia.

U samic szczurów zaobserwowano zmniejszone wskaźniki krycia i płodności przy największej badanej dawce 9 mg/kg/dobę (około 9-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD) i były one związane z ogólną toksycznością. Nie zaobserwowano takich skutków przy dawce, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effects level, NOAEL), wynoszącej 6 mg/kg/dobę (około 4-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD). W badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodka oraz rozwoju zarodka i płodu zaobserwowano wzrost wczesnych resorpcji u szczurów przy dawkach ≥ 6 mg/kg/dobę. Nie zaobserwowano takich skutków przy dawce NOAEL wynoszącej 3 mg/kg/dobę (około 3-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD).

Dojrzałe płciowo samice małp, którym podawano nerandomilast przez 39 tygodni, wykazywały sporadyczne wydłużenie cyklu miesiączkowego przy dawkach 10 mg/kg mc./dobę i 30 mg/kg mc./dobę (około 3- lub 10-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD). Cykle miesiączkowe u małp nie były zaburzone przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (odpowiednik ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD). U szczurów nie zaobserwowano zmian w cyklach rujowych.

Rozwój zarodka i płodu

Po podaniu znakowanego radioaktywnie nerandomilastu ciężarnym samicom szczurów wykryto radioaktywność w łożysku, we krwi i tkankach zarodka i płodu, co sugeruje przenikanie przez barierę łożyskową.

Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików prowadzone aż do największych badanych dawek 9 mg/kg/dobę i 15 mg/kg/dobę, co odpowiada odpowiednio 7- i 4-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD, nie wykazały działania teratogennego, zmian w układzie kostnym ani toksycznego wpływu na płód. Śmiertelność zarodków i płodów z powodu utraty ciąży po zagnieżdżeniu zarodka związanej ze wzrostem wczesnych resorpcji obserwowano u szczurów przy dawce 6 mg/kg/dobę (5-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD), podawanej od 6. do 17. dnia ciąży. Nie zaobserwowano śmiertelności zarodków i płodów u szczurów i królików przy dawce NOAEL wynoszącej 3 mg/kg/dobę i 15 mg/kg/dobę (odpowiednio około 3- i 4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD).

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, mającym na celu ustalenie zakresu dawek, dawka podawana matce wynosząca 6 mg/kg/dobę (około 5- do 6-krotność ekspozycji u ludzi przy MRHD) od 6. dnia ciąży do 6. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy potomstwa. W kluczowym badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego nerandomilast podawany ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji aż do największej badanej dawki 3 mg/kg/dobę (około 2-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy MRHD), nie wywierał niepożądanego wpływu na opiekę nad potomstwem ani toksyczność u matek, jak również na rozwój, zachowanie ani zdolności rozrodcze pokolenia F1 (potomstwa). W tym badaniu nerandomilast był obecny w osoczu potomstwa szczurów w okresie laktacji. W badaniu wydzielania mleka u szczurów w okresie laktacji, którym podawano jednorazową dawkę znakowanego radioaktywnie nerandomilastu drogą doustną, zaobserwowano podobne stężenia całkowitej radioaktywności w mleku i osoczu samic w okresie laktacji, przy czym maksymalne stężenie radioaktywności zaobserwowano po 1 godzinie od podania dawki, które znacznie zmniejszyło się po 24 godzinach od podania dawki. Stężenie całkowitej radioaktywności w mleku zwierzęcym niekoniecznie pozwala przewidzieć stężenie substancji czynnej w mleku ludzkim.

6.1 Substancje pomocnicze

Tabletki powlekane 9 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Hypromeloza 2910 Talk Mannitol Makrogol 8000 Żelaza tlenek żółty (E172)

Tabletki powlekane 18 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Hypromeloza 2910 Talk Mannitol Makrogol 8000 Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister perforowany PVC/Aluminium podzielny na dawki pojedyncze. Opakowania po 10 × 1, 30 × 1 lub 60 × 1 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Opakowania po 60 lub 180 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Jascayd 9 mg tabletki powlekane

EU/1/26/2040/001 EU/1/26/2040/002 EU/1/26/2040/003 EU/1/26/2040/004 EU/1/26/2040/005

Jascayd 18 mg tabletki powlekane

EU/1/26/2040/006 EU/1/26/2040/007 EU/1/26/2040/008 EU/1/26/2040/009 EU/1/26/2040/010

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: