Podmiot odpowiedzialny: Idorsia pharmaceuticals deutschland gmbh

Jeraygo

Tabletki powlekane

Aprocytentan

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Tabletki połykać w całości.

Dorośli

Dorośli: 12,5 mg doustnie raz na dobę; dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety w ciąży i karmiące piersią

Produkt leczniczy JERAYGO jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaleca się wykonywanie testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie leczenia i miesiąc po zakończeniu leczenia, aby umożliwić stwierdzenie ciąży (patrz punkt 4.6).

Szkodliwy wpływ na wątrobę

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i hepatotoksyczności jest znanym działaniem innych antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonist, ERAs). Podwyższenie aktywności aminotransferaz obserwowano rzadko w badaniach klinicznych aprocytentanu (patrz punkt 4.8).

Stosowania produktu leczniczego JERAYGO nie wolno rozpoczynać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się stosowania u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz (> 3 × górna granica normy [GGN]). Przed rozpoczęciem stosowania produktu JERAYGO należy wykonać badania aktywności enzymów wątrobowych.

Podczas leczenia zaleca się kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Jeśli wystąpi utrzymujące się, niewyjaśnione, istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz, lub jeśli nasileniu towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub kliniczne objawy hepatotoksyczności, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego JERAYGO.

Retencja płynów

Obrzęk obwodowy i zatrzymanie płynów są znanymi skutkami ERAs i obserwowano je w badaniach klinicznych aprocytentanu (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia należy kontrolować pacjentów pod kątem objawów zatrzymania płynów, takich jak obrzęk lub zwiększenie masy ciała. W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zatrzymania płynów, przed rozważeniem zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem leczniczym JERAYGO (w stosownych przypadkach) należy ocenić pacjenta w celu określenia przyczyny i konieczności dodatkowego leczenia wspomagającego, w tym dodatkowych leków moczopędnych lub zwiększenia dawki aktualnie przepisanego leku moczopędnego.

U pacjentów leczonych diuretykami pętlowymi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym JERRAYGO nie należy zmieniać leku na mniej skuteczny lek moczopędny podczas rozpoczynania leczenia.

U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) lub z wcześniej występującą niewydolnością serca przyjmujących produkt leczniczy JERAYGO może występować większe ryzyko zatrzymania płynów, podobnie jak u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat), pacjentów z cukrzycą lub pacjentów z ciężką otyłością (wskaźnik masy ciała [BMI] ≥ 40 kg/m2). W przypadku zmiany na 25 mg należy wziąć pod uwagę ryzyko zwiększenia zatrzymania płynów, potencjalnego nasilenia niewydolność serca lub zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. cardiovascular, CV) u tych pacjentów.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Nie badano aprocytentanu u pacjentów z niestabilną lub ciężką chorobą serca, taką jak niekontrolowana objawowa arytmia (w tym migotanie przedsionków), niewydolność serca klasy III–IV lub II w klasyfikacji NYHA z odpowiednią chorobą zastawkową, ze stężeniem NT-proBNP w osoczu ≥ 500 pg/ml, lub z niedawną (w ciągu 6 miesięcy) niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego, przemijającym napadem niedokrwiennym lub udarem. Stosowanie produktu leczniczego JERAYGO w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Ze względu na ogólne ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym i ponieważ aprocytentan może powodować zatrzymanie płynów, pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zastoinowej niewydolności serca lub innych zdarzeń sercowo naczyniowych należy kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zatrzymania płynów.

Jeśli u pacjentów wystąpią zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas leczenia, korzyści i ryzyko kontynuacji lub przerwania stosowania produktu leczniczego JERAYGO należy oceniać indywidualnie.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu wystąpiło po podaniu leków ERAs i obserwowano je w badaniach klinicznych aprocytentanu (patrz punkt 4.8). Zmniejszenie to przypisuje się zwiększeniu objętości osocza (hemodylucji). W badaniach klinicznych aprocytentanu ulegały one stabilizacji po 4 tygodniach leczenia, utrzymywały się na stabilnym poziomie podczas leczenia przewlekłego i były odwracalne w ciągu 4 tygodni po przerwaniu podawania aprocytentanu.

Nie zaleca się rozpoczynania stosowania produktu leczniczego JERAYGO u pacjentów z ciężką niedokrwistością (< 8 g/dl). Jeśli jest to wskazane klinicznie, należy zmierzyć stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia. W przypadku zaobserwowania istotnych klinicznie objawów związanych ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego JERAYGO.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 może istnieć większe ryzyko wystąpienia niedokrwistości i obrzęków/zatrzymania płynów podczas leczenia produktem JERAYGO. Dlatego zaleca się kontrolę stężenia hemoglobiny oraz oznak zatrzymywania płynów lub niewydolności serca.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu aprocytentanu u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym i eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 lub u pacjentów poddawanych dializie; dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego JERAYGO u tych pacjentów.

Pacjenci w wieku ≥ 75 lat

Pacjentom w wieku ≥ 75 lat może zagrażać większe ryzyko wystąpienia niedokrwistości, obrzęku/zatrzymania płynów, niewydolności serca i zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Zaleca się kontrolę stężenia hemoglobiny oraz oznak zatrzymywania płynów lub niewydolności serca.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza jednowodna Produkt leczniczy JERAYGO zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Produkt leczniczy JERAYGO zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu’.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprocytentanu

W oparciu o profil farmakokinetyczny (PK) nie oczekuje się, aby na ekspozycję na aprocytentan miały wpływ inne produkty lecznicze, które są inhibitorami lub lekami indukującymi transporterów i (lub) enzymów CYP.

Wpływ aprocytentanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Enzymy CYP i substraty BCRP W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób jednoczesne podawanie aprocytentanu w dawce 50 mg raz na dobę z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, nie wpływało na PK midazolamu, co prowadziło do wniosku, że nie ma interakcji z jakimkolwiek enzymem CYP, z wyjątkiem potencjalnego indukowania enzymów CYP2B6 i CYP1A2 opisanych poniżej.

Badania in vitro nie są jednoznaczne w odniesieniu do możliwości indukowania enzymów CYP2B6 i CYP1A2 przez aprocytentan. Nie można wykluczyć indukcji in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania aprocytentanu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. z tyzanidyną).

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących 25 mg aprocytentanu i rozuwastatyny, substratu BCRP, podawanie aprocytentanu raz na dobę zwiększało wartość C max rozuwastatyny o 40%; jednakże całkowita ekspozycja na rozuwastatynę wyrażona jako wartość AUC 0-∞ nie uległa zmianie. Dlatego substraty BCRP mogą być podawane z aprocytentanem.

Aprocytentan nie wpływa na PK produktów leczniczych, w przypadku których PK jest zależne od aktywnego transportu, z wyjątkiem substratów OAT3 opisanych poniżej.

Substraty OAT3 In vitro aprocytentan jest inhibitorem OAT3. Dlatego aprocytentan może zwiększać stężenia produktów leczniczych w osoczu, których wydalanie zależy od OAT3. Nie można wykluczyć, czy prowadziłoby to do klinicznie istotnego wpływu na PK jednocześnie podawanych substratów OAT3, ponieważ nie przeprowadzono specjalnego badania interakcji. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksat).

Hormonalne środki antykoncepcyjne W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, podawanie preparatu JERAYGO w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego stanowiącego skojarzenie 20 µg etynyloestradiolu i 100 µg lewonorgestrelu spowodowało wzrost średniego stężenia maksymalnego (C ) etynyloestradiolu o 21% i wzrost max średniego stężenia maksymalnego (C max), a także pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia lewonorgestrelu w czasie (AUC) odpowiednio o 38% i 26%.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

Nie zaleca się stosowania produktu JERAYGO u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po jego przerwaniu, ponieważ kobiety nie powinny w tym czasie zajść w ciążę.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie leczenia i miesiąc po zaprzestaniu leczenia, aby umożliwić wczesne stwierdzenie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy przerwać stosowanie produktu leczniczego JERAYGO (patrz punkty 4.3 i 4.4).

W opakowaniu znajduje się karta skierowana do pacjentki. Zawiera informacje dotyczące ryzyka uszkodzenia nienarodzonego dziecka, konieczności stosowania metod antykoncepcji oraz zalecenia dotyczące testów ciążowych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aprocytentanu u kobiet w ciąży. Ponieważ badania na zwierzętach innych leków ERAs wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, produkt JERAYGO jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy aprocytentan/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów aprocytentan przenikał do mleka w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy JERAYGO jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Po leczeniu aprocytentanem, podobnie jak w przypadku innych leków ERAs, obserwowano zwiększoną częstość rozszerzania się kanalików jąder i, jako długotrwały skutek, zwyrodnienie/atrofię kanalików u samców szczurów. Jednak takie działanie obserwowano tylko przy dawkach aprocytentanu, które były znacznie większe niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, i nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

U pacjentów przyjmujących inne leki ERA obserwowano zmniejszenie liczby plemników. Nie wiadomo, czy aprocytentan może niekorzystnie wpływać na spermatogenezę u mężczyzn.

U samic szczurów aprocytentan nieznacznie zwiększał utratę zagnieżdżeń przed implantacją (patrz punkt 5.3).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania aprocytentanu były obrzęk/zatrzymanie płynów (9,1% [12,5 mg] i 18,4% [25 mg]) oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny (3,7% [12,5 mg] i 1,2% [25 mg]) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania aprocytentanu oceniano w jednym badaniu klinicznym III fazy prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1). W tym badaniu 724 pacjentów otrzymało aprocytentan, z czego 633 pacjentów było leczonych przez co najmniej 26 tygodni, 192 pacjentów przez co najmniej 47 tygodni i 99 pacjentów przez co najmniej 48 tygodni.

Częstość działań niepożądanych podano zgodnie z następującą konwencją częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowycha	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Zmniejszenie stężenia hemoglobinyb	Często
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwośćc	Często
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy=	Często=
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie=	Niezbyt często=
	Nagłe zaczerwienienie twarzy=	Niezbyt często=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=	Dusznośćd	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych=	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=	Obrzęk/zatrzymanie płynówe	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Szybkość filtracji kłębuszkowej zmniejszyła się podczas początkowego leczenia	Niezbyt często
	Masa ciała zwiększyła się podczas początkowego leczenia=	Niezbyt często

a Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła. b Zmniejszenie stężenia hemoglobiny obejmuje niedokrwistość. c Nadwrażliwość obejmuje wysypkę, rumień, obrzęk alergiczny, alergiczne zapalenie skóry. d Duszność obejmuje duszność wysiłkową. E Obrzęk / zatrzymanie płynów obejmuje głównie obrzęk obwodowy, zatrzymanie płynów, obrzęk twarzy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Obrzęk/zatrzymanie płynów Obrzęk/zatrzymanie płynów wydają się być związane z dawką (9,1% [12,5 mg] i 18,4% [25 mg] podczas 4-tygodniowego leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby [DB]).

W trakcie całego badania 0,8% pacjentów przerwało leczenie aprocytentanem w dawce 25 mg z powodu obrzęku/zatrzymania płynów.

Czynności, które należy podjąć w przypadku wystąpienia obrzęku/zatrzymania płynów, opisano w punkcie 4.4.

Średni wzrost masy ciała o +0,4 kg i +0,6 kg obserwowano u pacjentów przyjmujących aprocytentan w dawce odpowiednio 12,5 mg i 25 mg, w porównaniu do –0,2 kg u pacjentów przyjmujących placebo podczas 4-tygodniowego leczenia DB (część 1). Zwiększenie masy ciała ustąpiło podczas 32 tygodniowego leczenia metodą pojedynczej ślepej próby (SB) (część 2).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/asparaginianowej (AlAT/AspAT) > 3 × GGN odnotowano u 0% i 0,4% pacjentów otrzymujących produkt JERAYGO odpowiednio w dawce 12,5 mg i 25 mg, w porównaniu do 0,9% u pacjentów otrzymujących placebo podczas początkowego 4-tygodniowego leczenia DB (część 1). 1,5% pacjentów zgłaszało te zdarzenia podczas 32-tygodniowego leczenia SB (część 2), gdy wszyscy pacjenci otrzymywali dawkę 25 mg 1,3% pacjentów zgłaszało te zdarzenia podczas 12-tygodniowego leczenia metodą podwójnie ślepej próby z odstawieniem (DB-WD) (część 3) po podaniu dawki 25 mg, w porównaniu do 1,0% po podaniu placebo. W badaniu nie zgłaszano pacjentów z AlAT i (lub) AspAT > 3 × GGN i bilirubiną całkowitą > 2 × GGN.

Reakcje nadwrażliwości Przypadki reakcji nadwrażliwości (tj. wysypka, rumień, obrzęk alergiczny, alergiczne zapalenie skóry) wystąpiły w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i były łagodne lub umiarkowane. 2 pacjentów przerwało leczenie, z których jeden był hospitalizowany.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Średnie stężenie hemoglobiny na początku badania wynosiło odpowiednio 13,9, 13,9 i 14,1 g/dl dla aprocytentanu w dawce 12,5 mg, 25 mg i placebo. Podczas 4-tygodniowego leczenia DB (część 1) u pacjentów otrzymujących aprocytentan w dawce odpowiednio 12,5 mg i 25 mg obserwowano średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 0,80 g/dl i o 0,85 g/dl w porównaniu do 0,4 g/dl u pacjentów otrzymujących placebo. Pod koniec 32-tygodniowego leczenia SB (część 2), podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali aprocytentan w dawce 25 mg, średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny pozostało niezmienne na poziomie 0,87 g/dl w porównaniu z wartością na początku badania. Odwracalność działania obserwowano w ciągu 4 tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do wartości na początku badania o mniej niż 10 g/dl obserwowano u 6,4% pacjentów podczas 48-tygodniowej ekspozycji na aprocytentan w dawce 25 mg. U tych pacjentów zakres stężeń hemoglobiny na początku badania wynosił od 10,3 do 15,4 g/dl.

Działania, które należy podjąć w przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny, opisano w punkcie 4.4.

Zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej Średnia wartość eGFR na początku badania wynosiła odpowiednio 76,2, 76,7 i 76,2 ml/min/1,73 m2 w przypadku aprocytentanu w dawce 12,5 mg, 25 mg i placebo. Podczas 4-tygodniowego leczenia DB (część 1) u pacjentów otrzymujących aprocytentan w dawce odpowiednio 12,5 mg i 25 mg obserwowano średnie zmniejszenie eGFR o 1,2 i 2,4 ml/min/1,73 m2 w porównaniu ze spadkiem o 0,6 ml/min/1,73 m2 u pacjentów otrzymujących placebo. Pod koniec 32-tygodniowego leczenia SB (część 2) średni spadek eGFR wynosił 2,3 ml/min/1,73 m2 i utrzymywał się na stabilnym poziomie do końca badania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KN01

Mechanizm działania

Endotelina (ET)-1, poprzez swoje receptory (ET A i EB), pośredniczy w różnych działaniach, takich jak zwężenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie, proliferacja komórek i stan zapalny i jest nadmiernie wydzielana w nadciśnieniu tętniczym. Aprocytentan jest podwójnym lekiem ERA, która hamuje wiązanie receptorów ET-1 z receptorami ET A i ETB, a tym samym działania w których te receptory pośredniczą.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu QT u zdrowych osób, podawanie aprocytentanu w dawce 25 mg raz na dobę (maksymalna dawka terapeutyczna) w stanie stacjonarnym nie wydłużało odstępu QTc, ponieważ górna granica 90% przedziału ufności średniej zmiany odstępu QTc skorygowanego o placebo w porównaniu do wartości na początku badania była mniejsza niż 10 ms.

Po podaniu czterokrotnej maksymalnej dawki terapeutycznej (100 mg) górna granica 90% przedziału ufności średniej zmiany odstępu QTc skorygowanego o placebo w porównaniu do wartości na początku badania wynosiła 10,4 ms.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność aprocytentanu oceniano w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Pacjenci z niekontrolowanym ciśnieniem tętniczym (ang. blood pressure, BP) (ang. systolic blood pressure, SBP, skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg) pomimo stosowania co najmniej trzech leków przeciwnadciśnieniowych i po wykluczeniu pseudoopornego nadciśnienia tętniczego (np. efekt białego fartucha, niewłaściwy pomiar ciśnienia krwi, przyczyny wtórnego nadciśnienia tętniczego) zostali uznani za pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów zmieniono leczenie na standardowe dodatkowe leczenie przeciwnadciśnieniowe obejmujące antagonistę receptora angiotensyny (walsartan 160 mg), antagonistę kanału wapniowego (amlodypina 5 mg lub 10 mg) i lek moczopędny (hydrochlorotiazyd 25 mg) przez całe badanie. Pacjenci stosujący jednocześnie leki beta-adrenolityczne kontynuowali to leczenie przez cały okres badania, oprócz standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej i leczenia w ramach badania.

W sumie 730 pacjentów otrzymywało aprocytentan w dawce 12,5 mg, aprocytentan w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę podczas początkowego 4-tygodniowego leczenia DB (część 1). Następnie pacjenci otrzymywali aprocytentan w dawce 25 mg raz na dobę podczas 32-tygodniowego leczenia SB (część 2). Po ukończeniu 32 tygodni pacjenci zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej aprocytentan w dawce 25 mg lub do grupy placebo, raz na dobę podczas 12-tygodniowego leczenia DB-WD (część 3) (Tabela 2).

Tabela 2: Schemat badania III fazy

	Leczenie	Część 1 (4 tygodnie)	Część 2 (32 tygodnie)	Część 3 (12 tygodni)
Schemat		Prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB), z grupą kontrolną otrzymującą placebo, randomizowane (1:1:1)	Prowadzone metodą pojedynczej próby (ang. single blind, SB)	Prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z fazą odstawienia leku (ang. double-blind, DB, withdrawal phase, WD), kontrolowane placebo, randomizowane (1:1)
Czas trwania		Tydzień 0 = Tydzień 4	Tydzień 4 = Tydzień 36	Tydzień 36 = Tydzień 48
Leczenie jako dodatkowy lek do podstawowej terapii*	Aprocytentan 25 mg Aprocytentan 12,5 mg Placebo	N = 243= N = 243 N = 244	N = 704=	N = 307= N = 307

ARB, CCB i diuretyk. ARB = antagonista receptora angiotensyny; CCB = antagonista kanału wapniowego; DB = podwójnie ślepa próba; DB-WD = podwójnie ślepa próba z odstawieniem; N = liczba pacjentów; SB = pojedyncza ślepa próba.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana SBP w pozycji siedzącej (SiSBP) od pomiaru na początku badania do 4 tygodnia podczas leczenia DB (część 1), mierzona przy minimalnym stężeniu leku przez nienadzorowany automatyczny pomiar ciśnienia krwi w gabinecie (ang. unattended automated office blood pressure, uAOBP).

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana SiSBP mierzona przy minimalnym stężeniu leku przez uAOBP od DB-WD na początku badania (tydzień 36) do 40 tygodnia (część 3).

Średni wiek pacjentów wynosił 61,7 lat (zakres od 24 do 84 lat, 34,1% stanowili pacjenci w wieku od ≥ 65 do < 75 lat, 9,9% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat) a 59,5% stanowili mężczyźni. Pacjenci byli rasy białej (82,9%), Afroamerykanie (11,2%) lub Azjaci (5,2%). Średnia masa ciała wynosiła 97,6 kg (zakres od 46 do 196 kg), a średni wskaźnik BMI wynosił 33,7 kg/m2 (zakres od 18 do 64 kg/m2).

U pacjentów występowała cukrzyca typu 2 (54,1%), choroba niedokrwienna serca (30,8%), zaburzenia naczyniowe ośrodkowego układu nerwowego (23,0%), przewlekła choroba nerek w stadium III i IV (22,2%; 19,3% pacjentów miało eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2, a 2,9% miało eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2), zastoinowa niewydolność serca (19,6%) i zespół bezdechu sennego (14,1%). 63,0% pacjentów przyjmowało cztery lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych.

Populacje niebadane w badaniu III fazy opisano w punktach 4.2, 4.3 i 4.4.

Dawki aprocytentanu 12,5 mg i 25 mg wykazały statystycznie istotne zmniejszenie SiSBP w porównaniu do placebo w 4. tygodniu. Wpływ leczenia był spójny w przypadku rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (SiDBP) (Tabela 3).

Tabela 3: Zmniejszenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (mmHg) mierzone przy minimalnym stężeniu leku przez uAOBP w 4. tygodniu leczenia metodą DB

			Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo
Grupa k leczenia	Pomiar początkowy # Średnia	LS Mean	LS Mean	Wartość p
SiSBP (główny punkt końcowy)		LS Mean (97,5% CL)=	LS Mean (97,5% CL)=
12,5 mg 243	153,2	-15,3 (-17,4, -13,2)	-3,8 (-6,8, -0,8)	0,0042*
25 mg 243	153,3	-15,2 (-17,3, -13,1)	-3,7 (-6,7, -0,8)	0,0046*
Placebo 244	153,3	-11,5 (-13,6, -9,4)	-	-
SiDBP		LS Mean (95% CL)	LS Mean (95% CL)
12,5 mg 243	87.9	-10,4 (-11,6, -9,3)	-3,9 (-5,6, -2,3)	<0,0001
25 mg 243	87.7	-11,0 (-12,1, -9,8)	-4,5 (-6,1, -2,9)	<0,0001
Placebo 244	87.1	-6,5 (-7,6, -5,3)	-	-
# Obserwowana wartość początkowa. * Statystycznie istotna różnica na poziomie 2,5%, jak określono w strategii badania. CL = granica ufności; DB = podwójnie ślepa próba; LS Mean = średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów; SiDBP = rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej; SiSBP = skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej; uAOBP = automatyczny pomiar ciśnienia krwi bez personelu medycznego w pomieszczeniu.

Podczas leczenia DB-WD (część 3) wykazano utrzymywanie się działania aprocytentanu obniżającego ciśnienie tętnicze. U pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo średni pomiar SiSBP zwiększył się, podczas gdy u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy otrzymującej aprocytentan w dawce 25 mg średni wpływ na SiSBP był stabilny, co powodowało statystycznie istotną różnicę. Wpływ leczenia był spójny dla SiDBP (Tabela 4).

Tabela 4: Utrzymujące się zmniejszenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (mmHg), mierzone przy minimalnym stężeniu leku przez uAOBP w 40. tygodniu leczenia DB-WD

				Różnica w porównaniu do grupy otrzymującej placebo
Grupa leczenia	N	DBJWD na początku badania# Średnia	LS Mean (95% CL)	LS Mean (95% CL)	Wartość p
SiSBP (główny drugorzędowy punkt końcowy)
25 mg	307	135.3	-1,5 (-3,0, 0,0)	-5,8 (-7,9, -3,7)	<0,0001*
Placebo	307	136.4	4,4 (2,9, 5,8)	-	-
SiDBP
25 mg	307	76.1	-0,5 (-1,5, 0,5)	-5,2 (-6,6, -3,8)	<0,0001
Placebo	307	76.3	4,7 (3,7, 5,7)	-	-
# Obserwowana wartość początkowa. DB-WD na początku badania: Tydzień 36. * Statystycznie istotna różnica na poziomie 5%, jak określono w strategii badania. CL = granica ufności; DB-WD = podwójnie ślepa próba z odstawieniem; LS Mean = średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów; SiDBP = rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej; SiSBP = skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej; uAOBP = automatyczny pomiar ciśnienia krwi bez personelu medycznego w pomieszczeniu.

Działanie było również spójne w przypadku SBP i DBP mierzonych za pomocą ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi (ang. ambulatory BP monitoring, ABPM) i oceniane jako dzienny, nocny i 24-godzinny okres w tygodniu 4 (rys. 1) i tygodniu 40.

Rys. 1: Zmiany skorygowane o placebo w stosunku do wartości początkowej skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzone za pomocą ABPM w 4. tygodniu

ABPM = ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi; BP = ciśnienie tętnicze; CL = granice ufności; DBP = rozkurczowe ciśnienie krwi; LS Mean Diff. = średnia różnica wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów w porównaniu z placebo; SBP = skurczowe ciśnienie krwi.

Znaczny odsetek (tj. co najmniej 90%) działania obniżającego ciśnienie tętnicze obserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia aprocytentanem.

Rys. 2: Średnie ciśnienie skurczowe w pozycji siedzącej mierzone przez uAOBP w ciągu 48 tygodni

Działanie aprocytentanu było spójne w podgrupach wiekowych (w tym u pacjentów w wieku ≥ 75 lat), płci, rasy (w tym u pacjentów rasy czarnej lub Afroamerykanów), wskaźnika BMI, początkowego stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (ang. urine albumin-to-creatinine ratio, UACR) wyjściowy wynik eGFR i cukrzycy w wywiadzie medycznym i było zgodne z działaniem w całej populacji.

Wpływ na UACR/eGFR Po 4 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie UACR o 30% (wartości graniczne 20-39% 95% przedziału ufności) i 34% (wartości graniczne 25-42% 95% przedziału ufności) w przypadku aprocytentanu w dawce odpowiednio 12,5 mg i 25 mg w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo. Ten wpływ ustąpił po zaprzestaniu leczenia. Jeśli chodzi o eGFR, średnie zmniejszenie o −1,2 ml/min /1,73 m2 w przypadku aprocytentanu w dawce 12,5 mg i −2,4 ml/min /1,73 m2 w przypadku aprocytentanu w dawce 25 mg wystąpiło w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia (w porównaniu do −0,6 ml/min /1,73 m2 w przypadku placebo), a następnie nastąpiła stabilizacja eGFR, w tym u pacjentów z małymi (< 60 ml/min) wartościami początkowymi, do końca badania. Nie badano wpływu aprocytentanu na ochronę narządów końcowych.

Wpływ na śmiertelność i występowanie choroby sercowo-naczyniowej Nie badano wpływu aprocytentanu na śmiertelność i występowanie choroby sercowo-naczyniowej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aprocytentanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego (stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie aprocytentanu w osoczu (C max) osiągano w czasie od 4 h do 5 h po podaniu dawki 25 mg. Stężenia w osoczu wzrastały proporcjonalnie do dawki po podaniu raz na dobę dawki 5 mg, 25 mg i 100 mg. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym nie jest znana.

Po podaniu raz na dobę stan stacjonarny został osiągnięty do dnia 8., a kumulacja w porównaniu do dnia pierwszego była około 3-krotna.

Wpływ pokarmu Gdy produkt w postaci kapsułek (stosowany we wczesnych badaniach klinicznych) był przyjmowany z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem przez zdrowych ochotników, mediana czasu aprocytentanu do uzyskania wartości C max (tmax) została osiągnięta około godzinę wcześniej, przy wartości C max około 1,7-krotnie większej niż w stanie na czczo. Całkowita ekspozycja wyrażona jako wartość AUC była w przybliżeniu 1,2-krotnie większa niż obserwowana w stanie na czczo. Nie 0-∞ badano specjalnie wpływu pokarmu w przypadku tabletek powlekanych. W zasadniczym badaniu III fazy, aprocytentan w postaci tabletek powlekanych podawano niezależnie od spożycia pokarmu. Nie oczekuje się, że pokarm będzie mieć wpływ na wchłanianie aprocytentanu.

Dystrybucja

Aprocytentan miał pozorną objętość dystrybucji około 20 l i silnie wiązał się z białkami osocza (> 99%). Stosunek krwi do osocza wynosił 0,63.

Metabolizm

Aprocytentan był niemal wyłącznie wykrywany w postaci niezmienionej w osoczu.

Głównymi szlakami metabolicznymi aprocytentanu były N-glukozydacja grupy sulfamidów katalizowana przez transferazy glukuronilowe UGT1A1 i UGT2B7 oraz hydroliza grupy sulfamidowejdo odpowiedniej aminopirymidyny. Hydroliza była w większości nieenzymatyczna.

Eliminacja

Po podaniu znakowanej radioizotopem dawki aprocytentanu około 52% radioaktywnego materiału związanego z lekiem zostało usunięte z moczem, a 25% z kałem. Łącznie 0,2% i 6,8% podanej dawki aprocytentanu zostało odzyskane w moczu i kale w postaci niezmienionej.

Pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 0,30 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji aprocytentanu wynosi około 46 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku (18–84 lat), płci, masy ciała ani rasy na PK aprocytentanu.

Zaburzenia czynności nerek Całkowita ekspozycja na aprocytentan (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min) w porównaniu z osobami zdrowymi była zwiększona średnio o 40%.

Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie (patrz punkt 4.2). Czynność nerek nie wpływała na wiązanie aprocytentanu z białkami osocza.

Zaburzenia czynności wątroby Całkowita ekspozycja na aprocytentan (AUC) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi była zwiększona średnio o 23%. Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby nie miała wpływu na wiązanie aprocytentanu z białkami osocza.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wyniki badań histologicznych w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (zmiany zwyrodnieniowe wątroby, wyniki badań w jamie nosowej i zmiany w jądrach) obserwowano tylko przy narażeniu wystarczająco przekraczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

Zwyrodnienie kanalików jąder obserwowano po wielokrotnym podaniu u szczurów i psów z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym odpowiednio 8 (20,6) i 4,9 (16,6)-krotnie więcej niż całkowita (wolna) ekspozycja przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. Nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na płodność lub spermatogenezę u samców szczurów.

U samic szczurów zaobserwowano minimalnie zwiększone straty przed implantacją (mniejsza liczba ciałek żółtych, miejsc implantacji i żywych zarodków) po 11 (29)-krotnej całkowitej (wolnej) ekspozycji po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na zachowanie parzenia się i działanie reprodukcyjne.

Aprocytentan nie indukował teratogenności w badaniach na ciężarnych szczurach i królikach, z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi odpowiednio 2 (6) i 14 (3)-krotność całkowitej (wolnej) ekspozycji po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Jednak leki ERAs jako klasa wykazały teratogenność u szczurów i królików, gdzie obserwowane wady rozwojowe wskazują na poważny wpływ na procesy rozwojowe we wczesnym okresie ciąży (migracja komórek grzebienia nerwowego). Ponieważ możliwe działanie teratogenne aprocytentanu badano tylko przy narażeniu nieznacznie przekraczającym maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi, nie wiadomo, które narażenia mogą wywoływać niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu.

W badaniach rozwoju przed i pourodzeniowego u samic szczurów otrzymujących aprocytentan od późnej ciąży po okres laktacji wykazano zmniejszoną przeżywalność miotów i zaburzenia zdolności rozrodczych potomstwa.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty