Jivi

Jivi 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 100 j.m. (250 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 200 j.m. (500 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 1 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 400 j.m. (1 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 2 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 800 j.m. (2 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 3 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 1 200 j.m. (3 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 800 j.m. (4 000 j.m./5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Aktywność (w jednostkach międzynarodowych, j.m.) została określona przy użyciu testu chromogennego według Farmakopei Europejskiej. Aktywność swoista produktu leczniczego Jivi wynosi około 10 000 j.m./mg białka.

Substancja czynna, damoktokog alfa pegol, to pegylowany swoiście do miejsca, pozbawiony domeny B, rekombinowany ludzki VIII czynnik krzepnięcia krwi, wytwarzany w komórkach nerki młodych chomików (ang. baby hamster kidney cells, BHK), z rozgałęzionym łańcuchem glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 60 kDa (dwa łańcuchy PEG o masie cząsteczkowej 30 kDa) jako grupą funkcyjną. Masa cząsteczkowa białka wynosi około 234 kDa.

Produkt leczniczy Jivi jest wytwarzany bez dodatku jakichkolwiek białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania, pegylacji lub przygotowania produktu końcowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,08 mg polisorbatu 80 (E 433).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: w postaci stałej, biały do lekko żółtego. Rozpuszczalnik: przejrzysty roztwór.

Leczenie i profilaktyka krwawień u wcześniej leczonych chorych na hemofilię A w wieku ≥7 lat (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika VIII w celu potwierdzenia, że osiągnięto odpowiednie poziomy czynnika VIII. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z nadwagą. W szczególności w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywności czynnika VIII w osoczu).

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może znacząco wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia, co może prowadzić do przeszacowania lub niedoszacowania aktywności czynnika VIII. Należy także zauważyć, że mogą wystąpić znaczne rozbieżności między wynikami uzyskanymi za pomocą swoistych odczynników stosowanych w jednostopniowym teście krzepnięcia opartym na aPTT a testem chromogennym. Ma to znaczenie podczas monitorowania aktywności czynnika VIII produktu leczniczego Jivi, szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Odnosi się to również do zmodyfikowanych produktów zawierających długodziałający czynnik VIII.

Laboratoria, które będą mierzyć aktywność produktu leczniczego Jivi, powinny sprawdzić dokładność swoich procedur. Badanie terenowe wykazało, że można dokładnie zmierzyć aktywność czynnika VIII produktu leczniczego Jivi w osoczu, stosując zwalidowany test z użyciem substratu chromogennego (ang. chromogenic substrate, CS) lub jednostopniowy (ang. one-stage, OS) test krzepnięcia z użyciem swoistych odczynników. W przypadku produktu leczniczego Jivi niektóre oparte na krzemionce testy jednostopniowe (np. APTT-SP, STA-PTT) mogą nie doszacować aktywności czynnika VIII produktu leczniczego Jivi w próbkach osocza; niektóre odczynniki, na przykład aktywatory oparte na kaolinie, mają potencjał do przeszacowania.

Efekt kliniczny czynnika VIII jest najważniejszym elementem w ocenie skuteczności leczenia. Może zaistnieć konieczność indywidualnego dostosowania dawkowania u pacjenta w celu osiągnięcia zadowalających wyników klinicznych. Jeśli przy pomocy obliczonej dawki nie można osiągnąć oczekiwanych poziomów czynnika VIII lub jeśli po podaniu obliczonej dawki nie można opanować krwawienia, należy podejrzewać obecność inhibitora czynnika VIII lub przeciwciał anty-PEG w układzie krążenia pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i natężenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub optymalnie w j.m. (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII).

Jedna j.m. aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5 do 2,5% jego prawidłowej aktywności. Potrzebną dawkę produktu leczniczego Jivi ustala się za pomocą następującego wzoru:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany przyrost czynnika VIII (% lub j.m./dl) x odwrotność obserwowanej poprawy (tj. 0,5 dla poprawy o 2,0%).

Ilość podawanego produktu oraz częstość jego podawania powinny być zawsze ukierunkowane względem skuteczności klinicznej wymaganej w poszczególnym przypadku.

W wymienionych poniżej rodzajach krwawień aktywność czynnika VIII nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % wartości prawidłowej) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawkowania w epizodach krwawienia i w zabiegach chirurgicznych:

Tabela 1: Zalecenia dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII (%) (j.m./dl)	Częstość dawkowania (godziny)/Czas trwania leczenia (dni)
Krwotok Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20 – 40
		Powtarzać wstrzyknięcie co 24 - 48 godzin.
		Co najmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia
		krwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu
		lub zagojenie.
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać wstrzyknięcie co 24 - 48 godzin
		przez 3 - 4 dni lub dłużej, do czasu ustąpienia
		bólu i ostrej niesprawności.
Zagrażające życiu Krwotoki	60 – 100
		Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin
		do momentu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne Małe zabiegi chirurgiczne włączając ekstrakcję zęba	30 – 60
		Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, do czasu
		zagojenia.
Duże zabiegi chirurgiczne	80 – 100 (okres przed- i pooperacyjny)	Powtarzać podanie dawki co 12 - 24 godziny,
		do czasu odpowiedniego zagojenia rany; następnie leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, w celu utrzymania
		aktywności czynnika VIII w granicach 30–
		60% (j.m./dl).

Profilaktyka

Wszystkie decyzje dotyczące określenia odpowiednich schematów leczenia profilaktycznego powinny być podejmowane na podstawie oceny klinicznej opartej na indywidualnej charakterystyce pacjenta i reakcji na leczenie. Można rozważyć dostosowanie dawek i odstępów między podaniami w oparciu o osiągnięte poziomy czynnika VIII i indywidualną skłonność do krwawień. Szczegółowe informacje, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej Dawka wynosi 45 - 60 j.m./kg mc. co 5 dni. W zależności od charakterystyki klinicznej pacjenta dawka może wynosić również 60 j.m./kg mc. co 7 dni lub 30 - 40 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci w wieku od 7 do <12 lat Dawka wynosi 40-60 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zalecana dawka początkowa to 60 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień.

W przypadku pacjentów z nadwagą maksymalna dawka na wstrzyknięcie podawana w ramach profilaktyki nie powinna być większa niż około 6 000 j.m.

Specjalne populacje

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Jivi nie jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.

Młodzież Dawkowanie w leczeniu doraźnym i w profilaktyce u pacjentów w wieku młodzieńczym jest takie samo jak w przypadku pacjentów dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Jivi jest przeznaczony do podania dożylnego.

Produkt leczniczy Jivi należy podawać dożylnie przez okres 2 do 5 minut, w zależności od całkowitej objętości. Szybkość podawania powinna być ustalona na podstawie poziomu komfortu pacjenta (maksymalna szybkość wstrzyknięcia: 2,5 ml/min).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i ulotka.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzone reakcje alergiczne na białka mysie lub białka chomika.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu produktu leczniczego Jivi mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości białek mysich i białek chomika. Reakcje nadwrażliwości mogą być również związane z przeciwciałami przeciwko PEG (patrz punkt Odpowiedź immunologiczna na glikol polietylenowy (PEG)). Należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym, w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe nadwrażliwości. W przypadku anafilaksji lub wstrząsu należy zastosować obowiązujące standardy medyczne leczenia.

Inhibitory

Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji (ang. exposure days, ED) i występuje przez całe życie, chociaż jest niezbyt częste. W rzadkich przypadkach inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 50 dniach ekspozycji.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych.

Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Odpowiedź immunologiczna na glikol polietylenowy (PEG)

Obserwowano kliniczną odpowiedź immunologiczną związaną z przeciwciałami anty-PEG, przejawiającą się jako objawy ostrej nadwrażliwości i (lub) utraty działania leku, głównie w ciągu pierwszych 4 dni ekspozycji. Niskie poziomy czynnika VIII po wstrzyknięciu przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII wskazują, że utrata działania leku jest prawdopodobnie spowodowana przeciwciałami anty-PEG; w takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Jivi i zmienić leczenie na wcześniej skuteczny produkt zawierający czynnik VIII.

W przypadku klinicznego podejrzenia utraty działania terapeutycznego zalecane jest wykonanie badań na obecność inhibitorów czynnika VIII i odzysk czynnika VIII.

Zaobserwowano znaczący spadek ryzyka odpowiedzi immunologicznej na PEG wraz z wiekiem. Działanie to może być związane ze zmianą odporności podczas rozwoju, i chociaż trudno jest zdefiniować wyraźną granicę wieku dla zmiany ryzyka, zjawisko to występuje głównie u małych dzieci z hemofilią.

Skutki potencjalnego ryzyka dla pacjentów z reakcją nadwrażliwości na pegylowane białka są nieznane. Dane wskazują, że u takich pacjentów, po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Jivi, zmniejszało się miano przeciwciał IgM anty-PEG i z czasem stawało się niewykrywalne. Nie zaobserwowano reaktywności krzyżowej przeciwciał IgM anty-PEG z innymi niezmodyfikowanymi produktami zawierającymi czynnik VIII. Wszystkich pacjentów można było z powodzeniem leczyć przy użyciu stosowanych przez nich uprzednio produktów zawierających czynnik VIII. Ze względu na przejściowy charakter tej odpowiedzi immunologicznej i zanikanie przeciwciał IgM anty-PEG w ciągu 4-6 tygodni można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Jivi, jeśli nastąpi normalizacja powrotu odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy monitorować pod kątem odzysku po wznowieniu leczenia.

Zmniejszony przyrost odzysku czynnika VIII

Niewielkie zmniejszenie odzysku (odzysk około 1 j.m./dl na j.m./kg) po rozpoczęciu leczenia może być spowodowane przejściowym niskim mianem przeciwciał IgM anty-PEG, głównie u dzieci. Niski poziom przyrostu odzysku może potencjalnie wiązać się ze zmniejszoną skutecznością w tym okresie. Zaleca się monitorowanie dzieci i młodzieży, w tym monitorowanie aktywności czynnika VIII po podaniu dawki. Jeżeli zalecana dawka nie pozwala na opanowanie krwawienia i (lub) oczekiwany poziom aktywności czynnika VIII nie został osiągnięty pomimo braku inhibitorów czynnika VIII, należy rozważyć dostosowanie dawki, częstości dawkowania lub przerwanie stosowania produktu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 7 do <12 lat. Produkt leczniczy Jivi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku <7 lat oraz u wcześniej nieleczonych pacjentów.

Informacje na temat substancji pomocniczych

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433) Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 80 na fiolkę o pojemności 250/500/1 000/2 000/3 000 j.m. i 0,4 mg polisorbatu 80 na fiolkę o pojemności 4 000 j.m., co odpowiada 0,08 mg/ml roztworu do wstrzykiwań. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki VIII czynnik krzepnięcia (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża i karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet. Dlatego czynnik VIII powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku bezwzględnych wskazań.

Płodność

W badaniach toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu wielokrotnym u szczurów i królików produktu leczniczego Jivi nie obserwowano wpływu na układ rozrodczy samców (patrz punkt 5.3). Wpływ na płodność u ludzi jest nieznany.

Jivi nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężką anafilaksję (w tym wstrząs).

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Jivi (patrz punkt 5.1). Jeżeli wystąpią takie inhibitory, będzie się to objawiało jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów (ang. previously-treated patients, PTPs) były ból głowy, kaszel i gorączka.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Łącznie 256 pacjentów stanowiło populację badaną pod kątem bezpieczeństwa z 4 kluczowych badań fazy I i III (jedno badanie fazy I i trzy badania fazy III), 148 pacjentów młodzieżowych/dorosłych i 108 pacjentów pediatrycznych w wieku <12 lat.

Mediana liczby dni ekspozycji Jivi na pacjenta wynosiła 195 (min-max: 1-698) dla wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych.

Ogółem we wszystkich badaniach 75 pacjentów, w tym 39 w wieku poniżej 12 lat, obserwowano podczas leczenia trwającego ponad 5 lat. Dodatkowe informacje o badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych

Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII	niezbyt często (PTPs)a
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	często
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
	Zawroty głowy	często
	Zaburzenia smaku	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, nudności, wymioty	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumieńc, wysypkad	często
	Świąd	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciab, gorączka	często

PTPs (previously-treated patients) = wcześniej leczeni pacjenci a Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. b Obejmuje świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu infuzji i świąd w miejscu nakłucia naczynia c Obejmuje rumień i rumień wielopostaciowy d Obejmuje wysypkę i wysypkę plamistą

Podczas przedłużeń badań PROTECT VIII i PROTECT Kids (badania w grupie pacjentów pediatrycznych) nie nastąpiła zmiana profilu bezpieczeństwa.

Opis wybranych działań niepożądanych

Immunogenność Immunogenność oceniano podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Jivi u 159 pacjentów (w tym u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym) wcześniej leczonej młodzieży (w wieku ≥12 lat do <18 lat, n=14) i dorosłych (n=145) z ciężką hemofilią A (FVIII:C < 1%) przy ≥150 dniach wcześniejszej ekspozycji oraz 108 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych w wieku <12 lat (n=60 w wieku od 7 do <12 lat) przy ≥50 dniach wcześniejszej ekspozycji.

Inhibitory czynnika VIII Nie wystąpiły potwierdzone lub de novo przypadki wystąpienia inhibitora czynnika VIII. U jednego dorosłego pacjenta poddanego zabiegowi chirurgicznemu odnotowano pojedynczy niepotwierdzony dodatni wynik niskiego miana inhibitora czynnika VIII (1,7 BU/ml).

Przeciwciała anty-PEG U 2 pacjentów obserwowano immunogenność wobec PEG z rozwojem swoistych przeciwciał IgM anty-PEG. U jednego pacjenta w wieku >12 lat reakcji immunologicznej towarzyszyła kliniczna reakcja nadwrażliwości po 4 wstrzyknięciach produktu leczniczego Jivi. Przeciwciała przeciwko PEG zniknęły po odstawieniu produktu leczniczego Jivi. U jednego dziecka w wieku ˃7 lat wystąpiło wysokie miano neutralizujących przeciwciał IgM anty PEG w ciągu pierwszych 4 dni ekspozycji związane z utratą działania leku. Przeciwciała zanikły po przerwaniu leczenia, a pacjent bezpiecznie wznowił leczenie produktem leczniczym Jivi 2 miesiące później. Przejściowe niskie miano przeciwciał anty-PEG o izotypie IgM obserwowano u niektórych pacjentów w ciągu pierwszych 4 ED, co skutkowało niewielkim zmniejszeniem odzysku.

Nie zaobserwowano klinicznej odpowiedzi immunologicznej na PEG skutkującej utratą skuteczności produktu leczniczego lub nadwrażliwości od 5. ED do końca trwania przedłużeń badań.

Dzieci i młodzież w badaniu PROTECT Kids W zakończonym badaniu klinicznym z udziałem 73 pediatrycznych PTPs w wieku <12 lat (44 PTPs w wieku <6 lat, 29 PTPs w wieku od 6 do <12 lat), działania niepożądane związane z odpowiedzią immunologiczną na PEG obserwowano u dzieci w wieku poniżej 6 lat. U 10 z 44 pacjentów (23%) w grupie wiekowej poniżej 6 lat zaobserwowano utratę działania leku z powodu neutralizujących przeciwciał anty-PEG podczas pierwszych 4 dni ekspozycji. U 3 z 44 pacjentów (7%) utrata działania leku była połączona z reakcjami nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Nie zidentyfikowano czynników wyzwalających ani predyktorów odpowiedzi immunologicznej na PEG.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych wystąpił jeden przypadek przedawkowania. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02.

Mechanizm działania

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się z czynnikiem von Willebranda pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C lub jego brak, w wyniku czego dochodzi do krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie poziomu czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i korekcji skłonności do krwawień.

Damoktokog alfa pegol jest pegylowaną postacią rFVIII (rekombinowany czynnik VIII). Swoista do miejsca pegylacja zmniejsza klirens czynnika VIII, powodując wydłużenie okresu półtrwania przy zachowaniu normalnych funkcji pozbawionej domeny B cząsteczki rFVIII (rekombinowany czynnik VIII) (patrz punkt 5.2). Damoktokog alfa pegol nie zawiera czynnika von Willebranda.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne

W badaniach klinicznych eksponowano łącznie 267 wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A. Było to 1 badanie fazy I i 3 badania fazy II/III. 219 pacjentów było w wieku ≥7 lat.

Faza II/III

PROTECT VIII: W ramach wielonarodowego, otwartego, niekontrolowanego, częściowo randomizowanego badania, które przeprowadzono zgodnie z uzgodnionym planem badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Jivi w leczeniu doraźnym, w profilaktyce według trzech schematów (30-40 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień, 45-60 j.m./kg mc. co 5 dni i 60 j.m./kg mc. co 7 dni) i w hemostazie podczas dużych zabiegów chirurgicznych. Rozszerzone badanie obejmowało pacjentów, którzy ukończyli główne badanie. Główną zmienną skuteczności był roczny wskaźnik krwawień (ang. annualized bleed rate, ABR).

Sto trzydziestu czterech PTPs płci męskiej otrzymało co najmniej jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Jivi (w tym 13 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat) w profilaktyce (n=114) lub w leczeniu doraźnym (n=20) przez okres 36 tygodni. Łącznie 121 pacjentów leczono podczas przedłużenia głównego badania, 107 pacjentów otrzymało leczenie profilaktyczne, a 14 pacjentów leczono na żądanie. Trzydziestu sześciu pacjentów otrzymało leczenie profilaktyczne przez > 5 lat do 7,0 lat. Całkowita mediana (zakres) czasu w badaniu wyniosła 3,9 lat (0,8 - 7,0 lat) uwzględniając wszystkich 121 pacjentów. Hemostazę oceniono w ramach 20 dużych operacji u 17 pacjentów w części badania dotyczącej zabiegów chirurgicznych.

Faza III

PROTECT Kids: Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Jivi w trzech schematach profilaktyki (dwa razy w tygodniu, co 5 dni i co 7 dni) i w leczeniu krwawień przełomowych oceniano w wielonarodowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu u 73 pacjentów pediatrycznych (w wieku <12 lat) w okresie 50 ED i przez co najmniej 6 miesięcy. Badanie to przeprowadzono zgodnie z uzgodnionym planem badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Sześćdziesięciu jeden pacjentów (83,6%) ukończyło badanie główne, a 59 pacjentów kontynuowało udział w opcjonalnym przedłużeniu badania przy całkowitej medianie czasu w badaniu wynoszącej 5,8 lat (zakres: 1,0 - 6,6 lat).

Alfa PROTECT: W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy pacjentów, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jivi w infuzjach w profilaktyce i leczeniu krwawień u wcześniej leczonych dzieci w wieku od 7 do <12 lat z ciężką postacią hemofilii A, oceniano potencjalne ryzyko nadwrażliwości i utraty działania leku związane z reakcją immunologiczną na glikol polietylenowy (PEG) w trakcie pierwszych 4 ekspozycji na produkt leczniczy Jivi. Pacjenci byli leczeni profilaktycznie przez 6 miesięcy i zaproponowano im kontynuację leczenia w badaniu przedłużonym o 18 miesięcy.

Leczenie profilaktyczne pacjentów w wieku ≥ 12 lat

W trakcie badania głównego pacjentów przydzielono do grupy leczonej profilaktycznie 2 razy w tygodniu (n=24) lub zrandomizowano do grupy leczonej profilaktycznie co 5 dni (n=43) lub co 7 dni (n=43), lub otrzymywali leczenie doraźne (n=20) produktem leczniczym Jivi. Dziewięćdziesięciu dziewięciu ze 110 pacjentów (90%) pozostało w przydzielonym schemacie leczenia. U jedenastu pacjentów z grupy profilaktyki co 7 dni zwiększono częstość podawania. Mediana dawki we wszystkich schematach profilaktyki wynosiła 46,9 j.m./kg mc. na wstrzyknięcie. Mediana (Q1; Q3) ABR w trakcie profilaktyki wynosiła 2,09 (0,0; 6,1) dla wszystkich krwawień i 0,0 (0,0; 4,2) dla samoistnych krwawień w porównaniu do 23,4 (18; 37) wszystkich krwawień w grupie leczenia doraźnego. U czterdziestu dwóch ze 110 pacjentów w grupach profilaktyki (38,2%) nie wystąpiły żadne epizody krwawienia.

W trakcie przedłużonego badania (mediana czasu trwania 3,2 lat, zakres 0,1-6,3 lat), 23 pacjentów otrzymywało leczenie 2 razy w tygodniu, 33 pacjentów co 5 dni, 23 pacjentów co 7 dni przez cały czas przedłużenia badania, a 28 pacjentów zmieniło schemat leczenia. Mediana dawki dla profilaktyki wynosiła 47,8 j.m./kg mc. Mediana ogólna (Q1; Q3) łącznego ABR wynosiła 1,49 (0,4; 4,8) i 0,75 (0,0; 2,9) dla samoistnych krwawień we wszystkich grupach profilaktyki, natomiast łączny ABR wynosił 34,1 w grupie leczenia doraźnego. Należy zwrócić uwagę, że ABR nie można porównywać w przypadku różnych koncentratów czynnika i różnych badań klinicznych.

Leczenie krwawienia

Z 702 epizodów krwawienia leczonych produktem leczniczym Jivi w trakcie głównego badania, 636 (90,6%) leczono 1 lub 2 wstrzyknięciami, z czego 81,1% 1 wstrzyknięciem. Mediana (zakres) dawki na wstrzyknięcie wynosiła 31,7 (14; 62) j.m./kg mc. W trakcie przedłużonego badania, produktem leczniczym Jivi leczono 1902 krwawienia i 94% kontrolowano 1 lub 2 wstrzyknięciami, z czego 84,9% 1 wstrzyknięciem. Mediana (zakres) dawki wynosiła 37,9 (15; 64) j.m./kg mc. na wstrzyknięcie.

Postępowanie okołooperacyjne

Przeprowadzono w sumie 20 dużych zabiegów chirurgicznych i poddano ocenie 17 pacjentów. Mediana całkowitej dawki dla dużych zabiegów chirurgicznych wynosiła 219 j.m./kg mc. (zakres: 50-1500 j.m./kg mc., w tym okres pooperacyjny wynoszący do 3 tygodni). Okołooperacyjną skuteczność hemostatyczną oceniono jako dobrą lub doskonałą podczas wszystkich dużych zabiegów chirurgicznych. Dodatkowo przeprowadzono 34 małe zabiegi chirurgiczne u 19 pacjentów. Hemostazę oceniono jako dobrą lub doskonałą we wszystkich dostępnych przypadkach.

Dzieci i młodzież w wieku <12 lat

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Jivi u dzieci w wieku poniżej 7 lat (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

PROTECT Kids: Łącznie 73 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych (44 pacjentów w wieku <6 lat i 29 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat) otrzymało leczenie profilaktyczne dwa razy w tygodniu, co 5 dni lub co 7 dni w badaniu fazy III. U 53 pacjentów, którzy ukończyli badanie główne, mediana (Q1; Q3) rocznego wskaźnika krwawień wynosiła 2,87 (1,1; 6,1), a ABR spontanicznych krwawień wynosił 0,0 (0,0; 2,6). W leczeniu krwawień, 84,4% krwawień ustąpiło po 1 wstrzyknięciu, a 91,9% po 1 lub 2 wstrzyknięciach.

11 pacjentów w wieku <6 lat wycofano z badania ze względu na odpowiedź immunologiczną na PEG związaną z utratą skuteczności i (lub) reakcją nadwrażliwości podczas pierwszych czterech ED. W przypadku 59 pacjentów, którzy uczestniczyli w przedłużeniu badania głównego, ogólna mediana (Q1;Q3) ABR w okresie przedłużenia badania wynosiła 1,64 (0,5; 3,1). W przypadku 30 pacjentów w wieku ≥ 12 lat pod koniec okresu przedłużenia badania mediana (Q1; Q3) ABR wynosiła 1,76 (0.5; 3.3).

Alfa PROTECT: Łącznie 35 PTP (w wieku od 7 do <12 lat) otrzymywało leczenie profilaktyczne dwa razy na tydzień (40-60 j.m./kg mc.) z medianą dawki 55 j.m./kg mc. Mediana (Q1; Q3) rocznego wskaźnika krwawień w populacji objętej badaniem skuteczności (32 pacjentów) wynosiła 0,0 (0,0; 1,9). Krwawienia ustąpiły po 1 lub 2 wstrzyknięciach w 95,2% przypadków. U jednego pacjenta wystąpiła odpowiedź immunologiczna na PEG związana z utratą działania leku w ciągu pierwszych

4 ED. Pacjent przerwał leczenie na 2 miesiące, przeciwciała zanikły i pacjent mógł wznowić leczenie.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę produktu leczniczego Jivi porównywano z farmakokinetyką czynnika VIII w badaniu fazy I w układzie grup równoległych. Farmakokinetykę oceniano również u 12 pacjentów w wieku od 7 do <12 lat [PROTECT Kids] i 22 pacjentów w wieku ≥12 lat [PROTECT VIII] i u 16 z tych pacjentów po 6 miesiącach leczenia profilaktycznego w badaniu fazy II/III.

Dane farmakokinetyczne (na podstawie testu chromogennego) wykazały, że produkt leczniczy Jivi ma zmniejszony klirens, co powoduje 1,4-krotnie dłuższy końcowy okres półtrwania i znormalizowane względem dawki AUC, które jest 1,4-krotnie większe w porównaniu z produktem porównawczym czynnika VIII. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie dawki pomiędzy dawkami 25 a 60 j.m./kg mc., co wskazuje na liniowość dawki między 25 j.m./kg mc. a 60 j.m./kg mc.

Tabela 3 podsumowuje parametry farmakokinetyczne po pojedynczej dawce 60 j.m./kg mc. u 12 pacjentów w wieku od 7 do <12 lat i u 22 pacjentów w wieku ≥12 lat. Wielokrotne pomiary farmakokinetyki u pacjentów w wieku ≥12 lat nie wykazały żadnych istotnych zmian w charakterystyce farmakokinetyki po długoterminowym leczeniu.

Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne (średnia geometryczna (%CV) i średnia arytmetyczna (±SD)) dla produktu leczniczego Jivi po pojedynczej dawce 60 j.m./kg mc. na podstawie testu chromogennego.

Parametry (jednostki)	Pacjenci w wieku ≥12 lat	Pacjenci w wieku od 7 do <12 lat otrzymujący produkt leczniczy Jivi N=12 PROTECT Kids
	otrzymujący produkt leczniczy Jivi N=22 PROTECT VIII
AUC (j.m.*h/dl)	3710 (33,8) 3900 ± 1280	2842 (20.3) 2892,8± 546,83
AUC, norm (h*kg/dl)	62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4	47,5 (19,6) 48,3 ± 8,9
Cmax (j.m./dl)	163 (14,7) 164 ± 23,8	128 (19,9) 130 ± 25,0
t½ (h)	17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26	15,6 (23,5) 16,0± 3,6
MRTIV (h)	24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19	23,5 (24,4) 24,2 ± 5,7
Vss (dl/kg)	0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631	0,496 (20,2) 0,505 ± 0,099
CL (dl/h/kg)	0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553	0,0211 (19,6) 0,0214 ± 0,00433

AUC: pole pod krzywą (ang. area under the curve); AUC, norm: znormalizowane względem dawki AUC; Cmax maksymalne stężenie leku t½: końcowy okres półtrwania; MRT IV : średni czas obecności po podaniu dożylnym VSS: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym CL: klirens

Stopniową poprawę zaobserwowano u 131 pacjentów w wieku ≥12 lat w kilku punktach czasowych. Mediana (Q1; Q3) poprawy wynosiła 2,6 (2,3; 3,0) w oparciu o test chromogenny. Mediana (zakres) przyrostu odzysku u 57 pacjentów w wieku od 7 do <12 lat wynosiła 1,9 (od 1,1 do 3,8) w oparciu o test chromogenny.

Opracowano model farmakokinetyki populacji w oparciu o wszystkie dostępne pomiary czynnika VIII (z często pobieranych próbek do badania farmakokinetyki i z wszystkich próbek wskazujących na poprawę) we wszystkich 3 badaniach klinicznych, umożliwiając obliczenie parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów w różnych badaniach. Poniższa tabela 4 zawiera parametry farmakokinetyki w oparciu o model farmakokinetyki populacji.

Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie modelu farmakokinetyki populacji przy użyciu testu chromogennego.

Parametr farmakokinetyczny (jednostka)	7 do <12 lat N=25	12 do <18 lat N=12	≥ 18 lat N=133	Łącznie (≥ 12 lat) N=145
AUC (j.m.*h/dl)	2694 (23)	3341 (34,2)	4052 (31,1)	3997 (31,6)
AUCnorm (h*kg/dl)	44,9 (23)	57,4 (32,6)	67,5 (30,6)	66,6 (31,0)
t1/2 (h)	15,0 (19.3)	16,8 (25,2)	17,4 (28,8)	17,4 (28,4)
Vss (dl/kg)	0,481 (15,3)	0,423 (15,5)	0,373 (15,6)	0,376 (15,9)
CL (dl/h/kg)	0,0223 (22,9)	0,0174 (34,2)	0,0148 (31,1)	0,0150 (31,6)

*AUC obliczone dla dawki 60 j.m./kg mc.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkt leczniczy Jivi poddano ocenie w badaniach farmakologii dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych oraz toksyczności u szczurów i królików. W długoterminowym, 6-miesięcznym badaniu przewlekłej toksyczności nie zaobserwowano żadnych oznak akumulacji PEG ani innych działań związanych z podawaniem produktu leczniczego Jivi. Ponadto przeprowadzono na dwóch gatunkach 4-tygodniowe badania toksyczności z grupą funkcyjną PEG produktu leczniczego Jivi. Grupę funkcyjną łącznika PEG przebadano również z użyciem standardowego zestawu badań genotoksyczności in vivo i in vitro, które nie wykazały żadnego potencjalnego działania genotoksycznego. W badaniach tych nie ujawniono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania u ludzi.

Badania z zastosowaniem dawki pojedynczej na szczurach z radioznakowaną grupą funkcyjną PEG wykazały, że nie było oznak zatrzymania lub nieodwracalnego wiązania radioaktywności w ciele zwierząt. W szczególności w mózgu nie wykryto resztkowej radioaktywności, co wskazuje, że radioznakowany związek nie przenikał przez barierę krew-mózg. W badaniach dystrybucji i wydalania u szczurów wykazano, że grupa funkcyjna PEG o masie 60 kDa w produkcie leczniczym Jivi jest w dużej mierze rozprowadzana i eliminowana z narządów i tkanek oraz wydalana z moczem (68,4% do dnia 231 po podaniu) i kałem (13,8% do dnia 168 po podaniu).

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy produktu leczniczego Jivi ani nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu produktu leczniczego Jivi na rozmnażanie.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Sacharoza Histydyna Glicyna (E 640) Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny (E 509) Polisorbat 80 (E 433) Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) (E 260)

Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Produkt leczniczy należy przygotowywać i wstrzykiwać tylko przy pomocy elementów dostarczonych w opakowaniu, ponieważ w innym przypadku może wystąpić niepowodzenie leczenia w wyniku adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata.

Roztwór po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nie przechowywać w lodówce sporządzonego roztworu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać użyty natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki i ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W ciągu całego okresu ważności wynoszącego 2 lata produkt (w opakowaniu zewnętrznym) może być przechowywany w temperaturze do 25°C przez okres do 6 miesięcy. Termin upłynięcia 6-miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze do 25°C należy zapisać na opakowaniu produktu. Termin ten nie powinien nigdy przekraczać terminu ważności podanego na zewnętrznym opakowaniu kartonowym. Pod koniec tego okresu nie wolno powtórnie umieszczać produktu w lodówce, lecz należy go niezwłocznie zużyć lub wyrzucić.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde pojedyncze opakowanie produktu leczniczego Jivi zawiera:

• jedną fiolkę z proszkiem (10 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I z szarym korkiem z mieszanki gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem)
• jedną ampułko-strzykawkę zawierającą 2,5 ml (dla 250 j.m, 500 j.m., 1 000 j.m, 2 000 j.m., i 3 000 j.m.) lub 5 ml (dla 4 000 j.m.) rozpuszczalnika (cylinder strzykawki z przezroczystego szkła typu I z szarym korkiem z mieszanki gumy bromobutylowej)
• jeden pręt tłoka strzykawki
• jeden łącznik fiolki (ze zintegrowanym filtrem)
• jeden zestaw do wkłucia dożylnego

Wielkości opakowań:

• 1 pojedyncze opakowanie
• 1 opakowanie zbiorcze z 30 pojedynczymi opakowaniami

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Proszek Jivi należy rozpuszczać tylko w załączonym rozpuszczalniku (2,5 ml lub 5 ml wody do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce z zastosowaniem łącznika fiolki. Produkt leczniczy należy przygotowywać do wstrzyknięcia w warunkach aseptycznych. Jeżeli którykolwiek z elementów zawartych w opakowaniu jest otwarty lub uszkodzony, nie należy używać tego elementu. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a następnie należy go pobrać z powrotem do strzykawki.

Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo na obecność cząstek stałych i przebarwień.

Przed podaniem należy przefiltrować zrekonstytuowany produkt w celu usunięcia z roztworu potencjalnych cząstek stałych. Filtrowanie uzyskuje się za pomocą łącznika fiolki.

Szczegółowa instrukcja dotycząca rozpuszczania i podawania leku Jivi Potrzebne będą gaziki nasączone alkoholem, gaziki, plastry i opaska uciskowa. Elementy te nie są zawarte w opakowaniu leku Jivi.

1. Dokładnie umyć ręce, używając mydła i ciepłej wody.
2. Przytrzymać w rękach zamkniętą fiolkę oraz strzykawkę, aby ogrzać je do odpowiedniej temperatury (nie przekraczać 37°C).
3. Usunąć z fiolki wieczko ochronne (A). Przetrzeć gumowy korek fiolki za pomocą gazika nasączonego alkoholem i poczekać, aż korek wyschnie przed użyciem.
4. Postawić fiolkę z proszkiem na twardej nie śliskiej powierzchni. Zdjąć papierową osłonę z plastikowej obudowy łącznika fiolki. Nie wyjmować łącznika z plastikowej osłony. Trzymając za osłonę łącznika, umieścić łącznik na fiolce z proszkiem i mocno przycisnąć (B). Łącznik przymocuje się do wieczka fiolki. Na tym etapie nie usuwać osłony łącznika.
5. Trzymać ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem w pozycji pionowej. Chwycić trzon tłoka jak na rysunku i przymocować go do gwintowanego tłoka poprzez stabilne wkręcenie go zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek zegara (C).
6. Trzymając strzykawkę za cylinder, zdjąć nasadkę z jej końcówki (D). Nie dotykać końcówki strzykawki ręką ani żadną inną powierzchnią. Odłożyć strzykawkę w celu późniejszego użycia.
7. Następnie zdjąć i wyrzucić obudowę łącznika (E).
8. Przymocować ampułko-strzykawkę do gwintowanego łącznika fiolki poprzez wkręcenie jej zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek zegara (F).
9. Wstrzyknąć rozpuszczalnik poprzez powolne wciśnięcie trzonu tłoka (G).
10. Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku (H). Nie wstrząsać fiolki. Upewnić się, że proszek uległ całkowitemu rozpuszczeniu. Przed użyciem roztworu należy się mu przyjrzeć i sprawdzić, czy nie znajdują się w nim cząstki stałe lub czy nie zmienił zabarwienia. Nie używać roztworów zawierających widzialne cząsteczki stałe lub mętnych.
11. Przytrzymać fiolkę za końcówkę nad łącznikiem fiolki i nad strzykawką (I). Napełnić strzykawkę, odciągając tłok powoli i równomiernie. Upewnić się, że cała zawartość fiolki została wciągnięta do strzykawki. Przytrzymać strzykawkę do góry i naciskać tłok do momentu, aż wewnątrz strzykawki nie pozostanie powietrze.
12. Założyć opaskę uciskową na rękę.
13. Określić miejsce wstrzyknięcia i oczyścić skórę.
14. Wkłuć się do żyły i zabezpieczyć zestaw do wkłucia dożylnego plastrem.
15. Przytrzymując łącznik fiolki, wyciągnąć z niego strzykawkę (łącznik fiolki powinien pozostać przymocowany do fiolki). Przymocować strzykawkę do zestawu do wkłucia dożylnego (J). Upewnić się, że krew nie dostaje się do strzykawki.
16. Zdjąć opaskę uciskową.
17. Podawać roztwór dożylnie przez 2 do 5 minut, kontrolując pozycję igły. Szybkość wstrzykiwania powinna być zależna od komfortu pacjenta, ale nie powinna przekraczać 2,5 ml na minutę.
18. Jeśli potrzebna jest kolejna dawka, należy użyć nowej strzykawki z proszkiem rozpuszczonym zgodnie z powyższym opisem.
19. Jeśli kolejna dawka nie jest przewidziana, usunąć zestaw do wkłucia dożylnego i strzykawkę. W miejscu wstrzyknięcia silnie przycisnąć gazik przy wyprostowanym ramieniu przez około 2 minuty. Zastosować niewielki opatrunek uciskowy na miejsce wstrzyknięcia i rozważyć, czy konieczny jest plaster.
20. Zaleca się, aby przy każdym zastosowaniu leku Jivi zapisać nazwę i numer serii produktu.
21. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę lub lekarza, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

Produkt leczniczy Jivi jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1324/001 – 1 x (Jivi 250 j.m.) EU/1/18/1324/002 – 1 x (Jivi 500 j.m.) EU/1/18/1324/003 – 1 x (Jivi 1 000 j.m.) EU/1/18/1324/004 – 1 x (Jivi 2 000 j.m.) EU/1/18/1324/005 – 1 x (Jivi 3 000 j.m.) EU/1/18/1324/006 – 30 x (Jivi 250 j.m.) EU/1/18/1324/007 – 30 x (Jivi 500 j.m.) EU/1/18/1324/008 – 30 x (Jivi 1 000 j.m.) EU/1/18/1324/009 – 30 x (Jivi 2 000 j.m.) EU/1/18/1324/010 – 30 x (Jivi 3 000 j.m.) EU/1/18/1324/011 – 1 x (Jivi 4 000 j.m.) EU/1/18/1324/012 – 30 x (Jivi 4 000 j.m.)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 listopada 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 czerwca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.