Joenja

Każda tabletka powlekana zawiera fosforan leniolisibu odpowiadający 70 mg leniolisibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 241,16 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętej krawędzi z wytłoczonym symbolem „70” po jednej stronie i „LNB” po drugiej stronie, o długości około 16 mm, szerokości 6,3 mm oraz grubości 6,0 mm.

Produkt leczniczy Joenja jest wskazany do stosowania w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta (ang. activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS) u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 45 kg.

Terapia musi zostać zainicjowana przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pierwotnych niedoborów odporności.

Dawkowanie

Dawka zalecana wynosi 70 mg leniolisibu dwa razy na dobę z około 12-godzinnym odstępem. Produkt leczniczy Joenja jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i nastolatków w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 45 kg.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo stwierdza się korzyści z leczenia, lub do momentu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Pominięta dawka Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, należy ją pominąć i przyjąć kolejną zgodnie z planem.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia leniolisibu dojdzie do wymiotów, należy przyjąć kolejną tabletkę leniolisibu najszybciej, jak to możliwe. Jeśli do wymiotów dojdzie po ponad godzinie od przyjęcia leniolisibu, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leniolisibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała poniżej 45 kg. Dane nie są dostępne.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czenność nerek Leniolisib nie był testowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [ang. creatinine clearance, CrCL] 15–89 ml/min). Brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Leniolisib nie był testowany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania leniolisibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Joenja można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć ani rozgryzać i żuć.

Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Pacjenci przyjmujący przewlekle miejscowo działające środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego powinni przyjmować taki środek 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leniolisibu (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym

U pacjentów przyjmujących inne inhibitory kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta (ang. phosphoinositide 3-kinase delta, PI3Kδ) w ramach leczenia nowotworów hematologicznych lub guzów litych występowały poważne, czasami prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym, takie jak ciężkie zakażenia, ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), zapalenie płuc, ciężka biegunka / zapalenie jelita grubego i hepatotoksyczność. Te zdarzenia niepożądane nie zostały powiązane ze stosowaniem produktu leczniczego Joenja u pacjentów z APDS. Produkt Joenja nie został zatwierdzony do stosowania w leczeniu nowotworów hematologicznych ani guzów litych.

Skojarzenie z inhibitorami CYP3A4

Równoczesne podawanie z silnym inhibitorem cytochromu P450 (ang. cytochrome P450, CYP) 3A4 zwiększyło ekspozycję na leniolisib. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli wymagane jest stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się, aby przerwać leczenie produktem leczniczym Joenja 2 dni przed podaniem inhibitora CYP3A4. Podawanie produktu leczniczego Joenja można wznowić po 7 dniach od przerwania stosowania inhibitora CYP3A4.

Skojarzenie z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib oraz w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Skojarzenie z inhibitorami BCRP

Jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na leniolisib, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami transportera białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) (patrz punkt 4.5).

Skojarzenie z substratami transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) P1B1, OATP1B3 oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP)

W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję ogólnoustrojową na rosuwastatynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów (patrz punkt 4.5).

Skojarzenie z substratami OAT3

W przypadku substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatu) należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych i rozważyć dostosowanie dawki, jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

Substraty UDP-glukuronylotransferazy (ang. UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 1A1

W warunkach in vitro leniolisib jest inhibitorem UGT1A1 i chociaż nie oczekuje się istotnych interakcji klinicznych, należy unikać jednoczesnego podawania leniolisibu z substratem UGT1A1 (patrz punkt 4.5).

Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Pacjenci przyjmujący przewlekle środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego powinni przyjmować taki środek 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Joenja (patrz punkt 4.5).

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Joenja (patrz punkt 4.6). Produkt Joenja nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Joenja należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Zawartość laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę leniolisibu

Inhibitory CYP3A4 Leniolisib jest usuwany głównie poprzez metabolizm oksydacyjny (głównie hydroksylację i dealkilację) przez izoenzymy CYP (głównie CYP3A4, 95,4%). W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych osób dorosłych jednoczesne podawanie leniolisibu i itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, spowodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na leniolisib. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. kobicystatem, danoprewirem, elwitegrawirem, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, ombitaswirem, parytaprewirem, posakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, typranawirem, troleandomycyną, worykonazolem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Induktory CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji między leniolisibem a silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib oraz w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 (np. awasymibem, karbamazepiną, mitotanem, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem zwyczajnym, bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafenilem, nafcyliną) (patrz punkt 4.4).

Inhibitory BCRP Leniolisib jest substratem transporterów BCRP. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji między leniolisibem a silnymi inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na leniolisib, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami BCRP (np. kurkuminą, cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Leniolisib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, z mniejszą rozpuszczalnością przy wyższych wartościach pH. Miejscowo działające leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. produkty na bazie magnezu, aluminium i wapnia, wodorowęglan sodu) należy przyjmować 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leniolisibu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Produkty lecznicze, w przypadku których leniolisib wpływa na ekspozycję na produkt

Substraty OATP1B1, OATP1B3 oraz BCRP W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami OATP1B1, OATP1B3 oraz BCRP (np. rosuwastatyną, pitawastatyną, letermowirem).

Substraty OAT3 Leniolisib jest inhibitorem OAT3 i może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na substraty OAT3 (np. adefowir, barycytynib, bumetanid, cefaklor, ceftyzoksym, cyprofloksacynę, famotydynę, furosemid, metotreksat, karboksylan oseltamiwiru, benzylopenicylinę [penicylinę G], tenofowir). W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib 1,4-krotnie zwiększył ekspozycję na furosemid. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatem).

Substraty UDP-glukuronylotransferazy (UGT) 1A1 W warunkach in vitro leniolisib jest inhibitorem UGT1A1 i chociaż nie oczekuje się istotnych interakcji klinicznych, należy unikać jednoczesnego podawania leniolisibu z substratem UGT1A1 (np. irynotekanem).

Antykoncepcja hormonalna Podanie leniolisibu z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększyło ekspozycję na etynyloestradiol o około 30% bez wpływu na ekspozycję na lewonorgestrel. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol zmniejszyło skuteczność złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji były prowadzone tylko z udziałem osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym Joenja i przez 1 tydzień po przyjęciu jego ostatniej dawki. W oparciu o dane z badań na zwierzętach leniolisib może wykazywać szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Joenja należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leniolisibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Produkt Joenja nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy leniolisib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie leniolisibu do mleka (szczegółowe informacje, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Joenja należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Dane dotyczące wpływu na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3).

Leniolisib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane, które były najczęściej zgłaszane podczas leczenia leniolisibem, to ból głowy (32%), wymiotowanie (16%), zwiększenie masy ciała (13%) oraz łysienie (11%). Dane z badań laboratoryjnych przeprowadzonych w ramach badań klinicznych wskazały, że u 33% pacjentów doszło do obniżenia liczby neutrofili.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania leniolisibu było oceniane u 38 pacjentów nastoletnich i dorosłych z APDS, którzy brali udział w kontrolowanej placebo części badania 2201 oraz badaniu dotyczącym bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby. Trzydziestu siedmiu z 38 pacjentów przyjmowało doustnie leniolisib w dawce 70 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 60 tygodni. U 84% pacjentów okres ekspozycji na lek wyniósł 108 tygodni lub więcej. Mediana czasu trwania leczenia leniolisibem wynosiła około 4 lat. U 10 pacjentów okres ekspozycji na lek wyniósł ponad 5 at.

Poniższa lista działań niepożądanych opiera się na doświadczeniach z badań klinicznych oraz danych uzyskanych po dopuszczeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione w Tabeli 1 według klas narządów i częstości występowania. Kategorie częstości występowania poszczególnych objawów niepożądanych zdefiniowano w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość*	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymiotowanie	Bardzo często
	Dyspepsja	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Bardzo często
	Atopowe zapalenie skóry**	Często
	Wysypka	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Często
Badania diagnostyczne	Masa ciała zwiększona	Bardzo często
	Liczba neutrofili obniżona	Bardzo często

*Nadwrażliwość: w tym swędzenie, zaczerwienienie skóry, pokrzywka, wysypka, trudności w oddychaniu lub przełykaniu (na podstawie informacji uzyskany po dopuszczeniu produktu leczniczego Joenja do obrotu) **Atopowe zapalenie skóry: w tym atopowe zapalenie skóry i wyprysk

Opis wybranych działań niepożądanych

Liczba neutrofili obniżona U siedmiu (33%) pacjentów stosujących leniolisib bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) wyniosła przejściowo między 500 a 1500 komórek/μl. U żadnego z pacjentów ANC nie wyniosła <500 komórek/μl ani nie odnotowano zakażeń związanych z neutropenią.

Odnotowano jeden przypadek spadku liczby neutrofili stopnia 3, który został uznany za związany z leniolisibem.

Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego Joenja do obrotu.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych 13 pacjentów w wieku 12–17 lat było leczonych leniolisibem. Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania pacjent musi być monitorowany pod kątem oznak toksyczności (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania leniolisibu polega na zastosowaniu ogólnych środków podtrzymujących, w tym monitorowaniu parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX22

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Leniolisib selektywnie hamuje PI3Kδ poprzez blokowanie aktywnego miejsca wiązania PI3Kδ. Warianty nabycia funkcji w genie kodującym podjednostkę katalityczną p110δ (co wywołuje APDS1) lub warianty utraty funkcji w podjednostce regulatorowej p85α (co wywołuje APDS2) prowadzą do nadaktywnej sygnalizacji PI3Kδ i w konsekwencji zwiększenia produkcji (3,4,5)-trisfosforanu fosfatydyloinozytolu i fosforylowanej kinazy białkowej B (pAkt). Poprzez hamowanie PI3Kδ, a tym samym zmniejszanie produkcji PIP3, zmniejsza się nadaktywność szlaku Akt / ssaczego celu rapamycyny (ang. mammalian target of rapamycin, mTOR), a następnie normalizują się niedobory i rozregulowanie populacji limfocytów B i T.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność leniolisibu była oceniana w badaniu 2201 – 12-tygodniowym, randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II/III prowadzonym z udziałem 31 pacjentów z potwierdzonym występowaniem związanego z APDS patogennego wariantu w PIK3CD lub PIK3R1. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do stosowania leniolisibu w dawce 70 mg albo placebo dwa razy na dobę. Wyjściowa charakterystyka demograficzna pacjentów została przedstawiona w Tabeli 2.

Tabela 2 Wyjściowa charakterystyka demograficzna i związana z chorobą (badanie 2201)
Charakterystyka demograficzna i związana z chorobą	Leniolisib 70 mg (N = 21)	Placebo (N = 10)
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek1 (w latach) (SD)	22,2 (10,00)	26,7 (13,43)
Kategorie wiekowe <18, n (%) (Min, maks) ≥18, n (%) (Min, maks)	8 (38) (12, 17) 13 (62) (18, 54)	4 (40) (15, 17) 6 (60) (18, 48)
Płeć, n (%) Mężczyzna Kobieta	11 (52) 10 (48)	4 (40) 6 (60)
Rasa, n (%) Azjatycka Czarna Biała Inna	1 (5) 1 (5) 18 (86) 1 (5)	1 (10) 1 (10) 7 (70) 1 (10)
Grupa etniczna, n (%) Hiszpanie lub Latynosi Inne grupy etniczne Nie podano	0 14 (67) 7 (33)	1 (10) 7 (70) 2 (20)
Charakterystyka związana z chorobą
APDS 1 (wariant PIK3CD), n (%)	16 (76)	9 (90)
APDS 2 (wariant PIK3R1), n (%)	5 (24)	1 (10)
Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów, n (%)	12 (57)	6 (60)
Jednoczesne stosowanie immunoglobuliny G (IgG), n (%)	14 (67)	7 (70)
Uprzednie stosowanie rapamycyny/sirolimusu, n (%)	4 (19)	3 (30)
SD –standardowe odchylenie (ang. standard deviation) 1Wiek od Dnia -4 badania do przyjęcia pierwszej dawki.

U pacjentów występowała limfoproliferacja węzłowa i/lub pozawęzłowa, mierzona wskaźnikową zmianą węzła wybraną zgodnie z metodologią Cheson w TK lub RM, oraz wyniki kliniczne i objawy zgodne z APDS (np. historia powtarzających się zakażeń uszno-zatokowo-płucnych, dysfunkcja narządów). Inhibitory mTOR i inhibitory PI3Kδ (selektywne lub nieselektywne) były zabronione w ciągu 6 tygodni od wizyty początkowej i przez cały czas trwania badania. Ponadto pacjenci leczeni wcześniej lekami zmniejszającymi liczbę limfocytów B (np. rytuksymabem) w ciągu 6 miesięcy od punktu wyjściowego zostali wykluczeni z badania, chyba że bezwzględna liczba limfocytów B we krwi była prawidłowa. Stosowanie środków zmniejszających liczbę limfocytów B w czasie badania było zabronione.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności była poprawa limfoproliferacji mierzona zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie limfadenopatii mierzoną przekształconą za pomocą logarytmu dziesiętnego sumą iloczynu średnic (ang. sum of product diameters, SPD) zmian wskaźnikowych oraz normalizacja immunofenotypu mierzona odsetkiem naiwnych limfocytów B wśród wszystkich limfocytów B. Tabela 3 prezentuje wyniki dla punktów pierwszorzędowych.

Tabela 3 Analiza pierwszorzędowa zmiany od punktu wyjściowego w Tygodniu 12 (Dzień 85)
	Leniolisib (N = 21)	Placebo (N = 10)
Przekształcona za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD zmian wskaźnikowych (z wyłączeniem pacjentów z brakiem zmian w punkcie wyjściowym)a
nb	18	8
Średnia w punkcie wyjściowym (SD)	3,03 (0,42)	3,05 (0,39)
Zmiana od punktu wyjściowego, średnia LS (SE)	J0,30 (0,04)	J0,06 (0,06)
Różnica vs. placebo (95% CI)		J0,24 (J0,37, J0,11)
wartość p		0,0012
Odsetek naiwnych limfocytów B spośród wszystkich limfocytów B (pacjenci z naiwnymi limfocytami B na poziomie <48% w punkcie wyjściowym)c
nd	8	5
Średnia w punkcie wyjściowyme (SD)	27,16 (13,16)	30,51 (7,97)
Zmiana od punktu wyjściowego, średnia LS (SE)	34,76 (3,08)	J5,37 (3,95)
Różnica vs. placebo (95% CI)		40,13 (28,51, 51,75)
wartość p		<0,0001
CI Z przedział ufności (ang. confidence interval); SD Z standardowe odchylenie (ang. standard deviation); SE Z błąd standardowy (ang. standard error); SPD = suma iloczynów średnic (ang. sum of product diameters); vs. = versus; średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least-squares mean) Ważne: średnią zmianę LS od wartości wyjściowej, różnicę w średniej zmianie LS od wartości wyjściowej między leniolisibem a placebo oraz jej wartość p uzyskano z modelu analizy kowariancji z leczeniem jako efektem stałym, a przekształconą za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD jako kowariantem. Zastosowanie zarówno glikokortykoidów oraz Ig (IV) na etapie wyjściowym uwzględniono jako kowarianty kategoryczne (tak/nie). aZmianę wielkości zmiany wskaźnikowej mierzono przy użyciu przekształconej za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD największych węzłów chłonnych (maksymalnie 6) zidentyfikowanych zgodnie z kryteriami Cheson w badaniu TK/RM. bZ analizy wykluczono 2 pacjentów z każdej grupy leczenia z powodu odstępstw od protokołu i 1 pacjenta otrzymującego leniolisib, u którego zmiana wskaźnikowa zidentyfikowana w punkcie wyjściowym zniknęła w całości. cTylko pacjenci z obniżonym odsetkiem naiwnych limfocytów B na początku badania (zdefiniowanym jako poniżej 48%, który to jest najniższą wartością we wszystkich grupach wiekowych w literaturze) zostali uwzględnieni w analizie. dZ analizy wykluczono 2 pacjentów z każdej grupy leczenia z powodu odstępstw od protokołu, 5 pacjentów otrzymujących leniolisib i 3 pacjentów otrzymujących placebo, u których odsetek naiwnych limfocytów B był większy lub równy 48% na początku badania, 5 pacjentów przyjmujących leniolisib, u których nie wykonano pomiaru w Dniu 85, oraz 1 pacjenta otrzymującego leniolisib, u którego nie wykonano pomiaru w punkcie wyjściowym. eWartość wyjściową zdefiniowano jako średnią arytmetyczną wartości w punkcie wyjściowym i wartości w Dniu 1, jeśli obie były dostępne, a jeśli brakowało którejkolwiek z wartości, użyto wartości istniejącej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań z zastosowaniem leniolisibu w jednej lub większej liczbie podgrup populacji pediatrycznej z APDS (informacje o stosowaniu u pacjentów pediatrycznych, patrz punkt 4.2).

Wyjątkowe okoliczności

Ten lek został dopuszczony do obrotu w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnych informacji dotyczących tego leku.

Europejska Agencja Leków dokona co roku przeglądu wszystkich nowych informacji o leku i w razie konieczności treść tej ulotki zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

leniolisibu były badane z udziałem zdrowych uczestników oraz dorosłych i nastoletnich pacjentów z APDS. Oczekuje się, że stężenie leku w stanie stacjonarnym zostanie osiągnięte po około 2–3 dniach leczenia leniolisibem. Właściwości farmakokinetyczne leniolisibu w grupie uczestników zdrowych oraz pacjentów z APDS są podobne.

Wchłanianie

W kontrolowanym placebo badaniu ze wzrastającą pojedynczą dawką i wielokrotnymi dawkami leniolisib był szybko wchłaniany na czczo u zdrowych uczestników, z medianą czasu do maksymalnego stężenia w osoczu (t max) wynoszącą około 1 godziny po podaniu dawki. Wartość Tmax była niezależna od dawki i nie zmieniała się po wielokrotnym podaniu doustnym.

Wpływ pokarmu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 70 mg leniolisibu z wysokotłuszczowym posiłkiem opóźniło szybkość wchłaniania (T max) o 3 godziny (od 0,64 h [na czczo] do 3,51 h [po posiłku]) i zmniejszyło C max średnio o 41%, ale nie zmniejszyło stopnia wchłaniania (pole pod krzywą [ang. area under curve, AUC]). Nie przewiduje się, aby wpływ pokarmu na wchłanianie leniolisibu był kliniczne istotny (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Ogólnoustrojowy spadek stężenia leniolisibu w osoczu w czasie jest dwuwykładniczy, co wskazuje na opóźnienie dystrybucji do tkanek obwodowych. Pozorna końcowa eliminacja t1/2 wynosi około 10 godzin (szacunek na podstawie wypłukiwania leku w stanie stacjonarnym). Mediana doustnej objętości dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła od 33 l do 57 l, co wskazuje na to, że leniolisib ma umiarkowaną do niskiej objętość dystrybucji. U ludzi stosunek in vitro krew/osocze wynosi 0,643.

Biotransformacja

Leniolisib był w 60% metabolizowany przez wątrobę, z CYP3A4 jako najbardziej dominującym enzymem zaangażowanym (95,4%) w pierwotny metabolizm oksydacyjny leniolisibu, z niewielkim udziałem innych enzymów (3,5% CYP3A5, 0,7% CYP1A2 oraz 0,4% CYP2D6). Silna aktywność rekombinowanego CYP1A1 sugeruje możliwy udział tego enzymu w biotransformacji leniolisibu w tkankach pozawątrobowych. Wydzielanie jelitowe przez BCRP oraz pozawątrobowy CYP1A1 nie mogą być wykluczone jako drogi wydalania.

Eliminacja

Bilans masowy doustnej dawki 70 mg 14C-leniolisibu wynosił 92,5% (odchylenie standardowe: 2,3%) 168 godzin po podaniu dawki (rano Dnia 8).

14C-leniolisib był wydalany głównie z kałem (67,0%), podczas gdy wydalanie z moczem wynosiło około 25,5%. Około 70% 14C-leniolisibu zostało odzyskane w ciągu 48 godzin. Podczas dawkowania dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin leniolisib kumuluje się około 1,4-krotnie, osiągając stan stacjonarny (zakres od 1,0 do 2,2), zgodnie z efektywnym okresem półtrwania (t 1/2) wynoszącym około 7 godzin.

Linearność/nielinearność Analiza proporcjonalności dawek ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC i maksymalne stężenie w osoczu [C max]) wskazuje, że farmakokinetyka leniolisibu jest liniowa zarówno w odniesieniu do dawki (od 20 do 140 mg dwa razy na dobę i pojedyncze dawki od 10 do 400 mg/dobę), jak i czasu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Farmakodynamikę ex vivo leniolisibu (odsetek pAkt-dodatnich limfocytów B) oceniano indywidualnie przy dawkach 10, 30 i 70 mg podawanych dwa razy na dobę przez 4 tygodnie dla każdego poziomu dawki u pacjentów z APDS. W badanym zakresie dawek wyższe stężenia leniolisibu w osoczu były ogólnie związane z większą redukcją liczby pAkt-dodatnich limfocytów B, a wyższe dawki były związane z nieco większą szczytową, jak również bardziej trwałą redukcją. Szacuje się, że leczenie leniolisibem w dawce 70 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym powoduje uśrednioną w czasie redukcję liczby pAkt-dodatnich limfocytów B o około 80%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Skutki obserwowane w badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczyły głównie układu hemolimfopoetycznego i były związane z immunomodulacyjnymi właściwościami leniolisibu oraz przewodem pokarmowym myszy, szczurów i małp. Leniolisib powodował zubożenie/zmniejszenie aktywności tkanek limfoidalnych i hamował odpowiedź przeciwciał zależną od limfocytów T (ang. T cell dependent antibody response, TDAR) u szczurów. W wyniku immunosupresji zaobserwowano wzrost oportunistycznych zakażeń skóry (u szczurów) i toksyczności żołądkowo-jelitowej (tj. zapalenia/zakażenia u myszy i małp), co prowadziło do ciężkiej biegunki i wymiotów (tylko u małp). Przy wartościach NOAEL u szczurów i małp w badaniach toksyczności przewlekłej łączna ekspozycja osocza u samców/samic (AUC 0-24h,u) była podobna do ekspozycji u ludzi przy dawce terapeutycznej.

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach genotoksyczności leniolisib nie wykazywał potencjału mutagennego, klastogennego ani aneugenicznego. W badaniach toksyczności dawek powtarzanych nie stwierdzono oznak potencjału rakotwórczego (np. hiperplazji/neoplazji). Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego leniolisibu.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W 26-tygodniowym badaniu na szczurach niższa masa gruczołu krokowego korelowała ze zmniejszonym wydzielaniem widocznym pod mikroskopem. W tym badaniu i w 10-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych szczurach niższa masa jąder i najądrzy oraz niższa liczba plemników były związane ze zmniejszeniem nabłonka germinalnego i okrągłych spermatydów oraz utratą spermatocytów. Te wyniki histologiczne wystąpiły odpowiednio przy 90 i ≥40 mg/kg/dzień (co odpowiada 2,4- i 1,5-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi na podstawie AUC). Nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic ani na zdolności reprodukcyjne szczurów w dawkach do 90 mg/kg/dzień (co odpowiada od 2,4- do 3,8-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi na podstawie AUC).

Badania rozwoju embrionalnego i płodowego u szczurów i królików wykazały mikroftalmię, a także zmniejszony rozmiar oczodołu (szczury i króliki) oraz anoftalmię (tylko u szczurów) przy najwyższych poziomach dawek (odpowiednio 120 i 100 mg/kg/dobę). U królików odnotowano również aglosję od dawki 30 mg/kg/dobę. Wartości NOAEL w przypadku rozwoju embrionalno płodowego wynosiły 30 mg/kg/dobę u szczurów i 10 mg/kg/dobę u królików, co odpowiada odpowiednio około 1,7- i 0,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC. W związku z tym, na podstawie przedstawionych danych można stwierdzić, że leniolisib jest teratogenny u szczurów i królików i może stanowić potencjalne ryzyko kliniczne.

W badaniu toksyczności rozwojowej prowadzonym na szczurach przed i po urodzeniu reakcje niepożądane związane z potomstwem w okresie przed odsadzeniem, objawiające się zmniejszoną przeżywalnością młodych i utrzymującą się niższą masą ciała młodych w trakcie odsadzania, zaobserwowano przy dawkach podawanych matce na poziomie 90 mg/kg/dobę. Leniolisib wykryto we wszystkich próbkach pobranych w badaniu laktacji, przy czym stężenie leniolisibu wzrastało zależnie od dawki, osiągając poziom 2–3 razy wyższy niż stężenie w osoczu matki przy dawce 10– 30 mg/kg/dobę.

W 10-tygodniowym badaniu na młodych szczurach, rozpoczętym u 7-dniowych zwierząt, odnotowano wzrost śmiertelności w okresie przed odsadzeniem przy dawce 90 mg/kg/dobę (poziomy AUC mierzone po pierwszej dawce były 9,5-krotnie wyższe niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Glikolan sodowy skrobi (typ A) Stearynian magnezu (E572) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty jednowodny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk (E553b) Glikol polietylenowy (E1521)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości z aluminiowym uszczelnieniem indukcyjnym i polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dziecko.

Każde opakowanie zawiera 1 butelkę, w której znajduje się 60 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

Niewykorzystany produkt leczniczy lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharming Technologies B.V. Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2034/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: https://www.ema.europa.eu.