Podmiot odpowiedzialny: Alfasigma s.p.a.

Jyseleca

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
1 butelka 30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
30 tabl. w butelce	Pełna odpłatność
1 butelka 30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: 200 mg doustnie raz na dobę (reumatoidalne zapalenie stawów). Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Terapia filgotynibem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka filgotynibu u dorosłych pacjentów to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Leczenie indukujące Zalecana dawka filgotynibu w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę.

W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej korzyści terapeutycznej w trakcie pierwszych 10 tygodni leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów (patrz punkt 5.1) filgotynib można podawać w dawce 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni leczenia indukującego. Leczenie filgotynibem należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tygodniach leczenia.

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka filgotynibu w leczeniu podtrzymującym to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka w ramach leczenia podtrzymującego to 100 mg raz na dobę. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynanie lub przerwanie podawania produktu Wytyczne dotyczące monitorowania wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynania lub przerwania podawania produktu opisano w tabeli 1. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.4).

Tabela 1: Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

Parametr laboratoryjny	Postępowanie	Wytyczne dotyczące monitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 × 109 komórek/l. Leczenie można wznowić, gdy ANC ponownie przekroczy tę wartość.	Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania
Bezwzględna liczba limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ALC wynosi < 0,5 × 109 komórek/l. Leczenie można wznowić, gdy ALC ponownie przekroczy tę wartość.
Stężenie hemoglobiny (Hb)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość Hb wynosi < 8 g/dl. Leczenie można wznowić, gdy wartość Hb ponownie przekroczy tę wartość.
Wartości lipidów	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii	12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Reumatoidalne zapalenie stawów U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby (patrz punkt 4.4). W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę oraz 100 mg raz na dobę w ramach leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z uwagi na brak danych dla tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 60 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do < 60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg raz na dobę. Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt Jyseleca można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Nie badano czy tabletki mogą być dzielone, kruszone lub żute, w związku z czym zaleca się, aby tabletki połykać w całości.

Filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów:

w wieku 65 lat i starszych;
z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie).

Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym

Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego.

Zakażenia

Zgłaszano występowanie zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, u pacjentów otrzymujących filgotynib. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas stosowania filgotynibu było zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania filgotynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne, jak TB, kandydoza przełyku i kryptokokoza.

Przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:

z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;
którzy byli narażeni na TB;
z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;
którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania TB lub grzybic, lub
ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń.

Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem. Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia.

Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów (patrz punkt 4.2).

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać zbadani w kierunku gruźlicy. Filgotynibu nie należy podawać pacjentom z aktywną TB (patrz punkt 4.3). U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

Pacjentów, w tym pacjentów u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy.

Reaktywacja zakażeń wirusowych

Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko wystąpienia półpaśca wydawało się być wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥ 50 lat, pacjentów, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia.

Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.

Nowotwory złośliwe

Chłoniaka oraz inne nowotwory złośliwe obserwowano u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (inny inhibitor JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuc, chłoniaka oraz raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecny lub w wywiadzie nowotwór złośliwy), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.

Rak skóry niebędący czerniakiem NMSC zgłaszano u pacjentów leczonych filgotynibem. U wszystkich pacjentów, w szczególności u tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry.

Nieprawidłowe wyniki badań krwi

Obserwowano ANC < 1 × 109 komórek/l (patrz punkt 4.8) oraz ALC < 0,5 × 109 komórek/l u ≤ 1% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u < 3% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z ANC < 1 × 109 komórek/l, ALC < 0,5 × 109 komórek/l lub stężeniem Hb < 8 g/dl, obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia pacjenta (patrz punkt 4.2).

Szczepienia

Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień.

Lipidy

Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), podczas gdy stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) uległo nieznacznemu zwiększeniu (patrz punkt 4.8). Stężenie cholesterolu LDL powróciło do wartości sprzed leczenia u większości pacjentów, którzy rozpoczęli terapię statynami podczas stosowania filgotynibu. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.2, wytyczne dotyczące monitorowania).

Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)

Zdarzenia MACE obserwowano u pacjentów przyjmujących filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowaną jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu oraz udar nieprowadzący do zgonu, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości długotrwale palili papierosy, lub u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Zdarzenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) zgłaszano u pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym filgotynib.

W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania VTE, w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego (patrz również punkt 4.4. „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” oraz „Nowotwory złośliwe”) filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.

U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo naczyniowego lub nowotworu złośliwego, filgotynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka wystąpienia VTE, inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, obejmują wcześniejsze wystąpienie VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub zastępczej terapii hormonalnej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia.

W trakcie leczenia filgotynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu oceny zmian ryzyka wystąpienia VTE.

Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wystąpienia VTE oraz przerwać leczenie filgotynibem u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od dawki.

Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych

Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat oraz starszych, jak to obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.

Zawartość laktozy

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (3,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO, 3,3%), zakażenie dróg moczowych (ZDM, 1,7%), zawroty głowy (1,2%) oraz limfopenia (1,0%).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zasadniczo, ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita leczonych filgotynibem był zasadniczo spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane podano w oparciu o badania kliniczne (tabela 2). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10) oraz niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 2: Działania niepożądane

Częstość występowaniaa	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenie dróg moczowych (ZDM) Zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO)
Niezbyt często	Półpasiec Zapalenie płuc Posocznica=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często=	Limfopenia=
Niezbyt często=	Neutropenia=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często=	Hipercholesterolemia=
Zaburzenia układu nerwowego
Często=	Zawroty głowy==
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często=	Zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego=
Zaburzenia żołądka i jelit
Często=	Nudności=
Badania diagnostyczne
Często=	wmniejszone stężenie fosforu=we krwi=
Niezbyt często=	Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi=

a Częstość występowania na podstawie danych z okresu przed podaniem leków ratunkowych, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (tydzień 12.), zebranych w badaniach FINCH 1 i 2 oraz DARWIN 1 i 2, dotyczących pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg. Częstości występowania obserwowane w badaniu SELECTION u pacjentów w wrzodziejącym zapalaniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg były zasadniczo spójne z tymi zgłaszanymi w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Kreatynina Podczas leczenia filgotynibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost od punktu wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy wyniósł odpowiednio 0,07 (0,12) oraz 0,04 (0,11) mg/dl dla filgotynibu w dawce 200 mg oraz 100 mg. Średnie wartości kreatyniny pozostały w granicach normy.

Lipidy Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zasadniczo nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie wartości stężeń pozostawały bez zmian.

Stężenie fosforanów w surowicy Podczas leczenia filgotynibem występowały ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki spadki wartości stężenia fosforanów w surowicy, które ustępowały bez konieczności przerywania leczenia. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) odnotowano wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl (dolna granica normy) u 5,3% i 3,8% uczestników przyjmujących odpowiednio 200 mg i 100 mg filgotynibu; nie odnotowano wartości poniżej 1,0 mg/dl.

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 i FINCH 2), przez okres 12 tygodni odnotowano, wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl u 1,6%, 3,1% i 2,4% uczestników odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 oraz DARWIN 2), częstość występowania zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 18,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 13,3% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 25,2% i 23,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 24,5% w grupie przyjmującej MTX. Ogólna skorygowana o ekspozycję częstość występowania (ang. Exposure-Adjusted Incidence Rate, EAIR) zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 26,5 na 100 pacjentolat ekspozycji (ang. Patient-Years of Exposure, PYE).

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 0,6% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 1,4% i 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 1,0% w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR ciężkich zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 1,7 na 100 PYE. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. EAIR ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek.

W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstości występowania działań niepożądanych w postaci zakażenia w okresie 12 tygodni w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z grupą przyjmującą placebo były następujące: zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3% vs. 1,8%), zakażenie dróg moczowych (1,7% vs. 0,9%), zapalenie płuc (0,6% vs. 0,4%) oraz półpasiec (0,1% vs. 0,3%). W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Ogólna EAIR półpaśca w ramach wszystkich siedmiu badań klinicznych fazy II oraz III (ogółem 2 267 oraz 1 647 pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce odpowiednio 200 mg oraz 100 mg) wyniosła 1,6 oraz 1,1 na 100 PYE w grupie otrzymującej odpowiednio dawkę 200 mg oraz 100 mg.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rodzaje ciężkich zakażeń były zasadniczo podobne do zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów w grupach terapeutycznych, gdzie filgotynib stosowano w monoterapii.

W dwóch badaniach dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 0,6% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg, 1,1% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg oraz 1,1% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg wyniosła 1%, natomiast w grupie otrzymującej placebo 0%. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 1,7% w porównaniu z 2,2% w grupie otrzymującej placebo.

Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs nie odnotowano przez okres 12 tygodni przypadków zakażeń oportunistycznych w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg ani w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat, częstość występowania zakażeń oportunistycznych w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 0, 0,2% oraz 0 w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii, w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX oraz w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR oportunistycznych zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów (2 267 pacjentów) wyniosła 0,1 na 100 PYE.

Nudności Zasadniczo nudności miały charakter przejściowy i zgłaszano je w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia filgotynibem.

Fosfokinaza kreatynowa Zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie jej wartości pozostawały bez zmian. W tygodniu 24., w badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost aktywności CPK od punktu wyjściowego wyniósł odpowiednio -16 (449), 61 (260) oraz 33 (80) j./l dla placebo, filgotynibu w dawce 200 mg oraz filgotynibu w dawce 100 mg.

W kontrolowanych placebo badaniach fazy III z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 oraz FINCH 2), przez okres 12 tygodni zwiększenie aktywności CPK > 5 × górnej granicy normy (GGN) zgłaszano u odpowiednio 0,5%, 0,3% oraz 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 × GGN nie wymagało przerwania leczenia.

Doświadczenia z długoterminowych badań będących kontynuacją wcześniejszych badań

Reumatoidalne zapalenie stawów W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań DARWIN 3, pacjenci włączeni z badania DARWIN 1 (N = 497) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,3 roku, a pacjenci włączeni z badania DARWIN 2 (N = 242) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,6 roku. W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań FINCH 4 1 530 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, a 1 199 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, średnio przez 1,5 roku. Profil bezpieczeństwa stosowania filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach fazy II i III.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (SELECTION LTE) dla pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu SELECTION, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg (N = 871), filgotynib w dawce 100 mg (N = 157) lub placebo (N = 133) przez medianę czasu wynoszącą odpowiednio 55, 36 oraz 32 tygodnie. Profil bezpieczeństwa filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach SELECTION dotyczących leczenia indukującego oraz podtrzymującego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kinaz janusowych (JAK), kod ATC: L04AF04

Mechanizm działania

Filgotynib jest konkurencyjnym względem adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz odwracalnym inhibitorem rodziny JAK. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu–receptor na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, a JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych JAKi fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib moduluje te ścieżki sygnałowe, nie dopuszczając do fosoforylacji ani aktywacji STAT. W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1 i wykazano > 5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny (IL)-2, IL-4 i IL-15, regulowanej przez JAK1/2 IL-6 oraz regulowanych przez JAK1/TYK2 interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2. GS-829845, główny metabolit filgotynibu, był około 10-krotnie mniej aktywny niż filgotynib w oznaczeniach in vitro, jednocześnie wykazując podobną preferencyjną aktywność hamującą JAK1. W badaniach in vivo na szczurzym modelu ogólne działanie farmakologiczne zależało głównie od metabolitu.

Działanie farmakodynamiczne

Hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 Podanie filgotynibu powodowało zależne od dawki hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 w krwi pełnej pobranej od zdrowych uczestników. Podanie filgotynibu nie wpływało na związaną z JAK2 fosforylację białka STAT5 indukowaną przez GM-CSF.

Immunoglobuliny W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana oraz zakresy międzykwartylowe wartości IgG, IgM oraz IgA w surowicy pozostawały w większości w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Działanie hematologiczne W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie filgotynibem wiązało się z niewielkim, przejściowym zwiększeniem średniego ALC, które pozostawało w granicach normy i stopniowo powracało lub było zbliżone do wartości wyjściowych przy kontynuacji leczenia do tygodnia 12. W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana wartości hemoglobiny pozostawała stabilna w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem. Niewielkie zmniejszenie mediany liczby płytek krwi nastąpiło w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie pozostawała ona bez zmian przez 24 tygodnie. Mediana liczby płytek krwi pozostała w granicach normy.

W badaniu SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, mediana wartości hemoglobiny pozostawała niezmienna przez 58 tygodni leczenia filgotynibem.

Białko C-reaktywne Spadki stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy obserwowano już 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia filgotynibem i utrzymywały się one przez 24 tygodnie leczenia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w trzech badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3). Były to randomizowane, wieloośrodkowe badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, rozpoznanym zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) z 2010 r.

Badanie FINCH 1 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 755 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie metotreksatem. Dodatkowo do leczenia podstawowego MTX przyjmowanego w stałej dawce, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, adalimumab co 2 tygodnie lub placebo. W 24. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie losowo przydzieleni do grupy przyjmującej filgotynib w dawce 100 mg lub 200 mg raz na dobę do 52. tygodnia włącznie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12.

Badanie FINCH 2 było 24-tygodniowym badaniem z udziałem 448 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy bDMARDs. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo, które podawano równocześnie z leczeniem podstawowym konwencjonalnym syntetycznym lekiem z grupy DMARDs (csDMARDs: MTX, hydroksychlorochina, sulfasalazyna lub leflunomid), przyjmowanym w stałej dawce. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12.

Badanie FINCH 3 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 249 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni MTX. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 200 mg (w monoterapii) raz na dobę lub MTX (w monoterapii) raz na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 24.

Odpowiedź kliniczna Większe odsetki odpowiedzi na leczenie w porównaniu z placebo lub MTX obserwowano w 2. tygodniu w przypadku ACR20, a odpowiedzi na leczenie utrzymywały się do 52. tygodnia włącznie.

Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało poprawę poszczególnych komponentów ACR, w tym liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólną ocenę przez pacjenta i lekarza, we wskaźniku niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), ocenę dolegliwości bólowych i wyniku badania CRP o wysokiej czułości, w porównaniu z placebo lub MTX. W dwóch badaniach fazy II (FINCH 1 oraz FINCH 2) przeprowadzono dodatkowe porównanie (vs. placebo), oprócz porównania z MTX lub csDMARD(s) (patrz powyżej).

Mała aktywność choroby i remisja W badaniach fazy III znacząco większe odsetki pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg plus MTX lub innymi lekami z grupy csDMARD osiągały małą aktywność choroby, i (lub) remisję (DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz DAS28-CRP < 2,6) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo lub MTX. W 12. tygodniu badania FINCH 1 filgotynib w dawce 200 mg nie wykazywał różnic w porównaniu z adalimumabem pod względem wskaźnika DAS28-CRP wynoszącego ≤ 3,2 (tabela 3).

Tabela 3: Odpowiedź kliniczna w 12., 24. oraz 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

	FINCH 1 MTX-IR				FINCH 2 bDMARD-IR			FINCH P Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX				HcsDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
ACo20 (odsetek⁰acjentówF
12	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80*	78	71
52	78	76	74	−	−	−	−	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (osd etek pacjentów)
12	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52	62	59	59	−	−	−	−	62†††	59††	61†††	48
ACR70 (osd etek pacjentów)
12	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14†	7	33†††	27†††	29†††	13
24	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52	44	38	39	−	−	−	−	48†††	40††	45†††	30
DAS28 -CRP ≤ 3,2 (odsetek pacjentów)
12	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52	66¶	59	59	−	−	−	−	69†††	60††	66†††	48
DAS28 -CRP < 2,6 (odsetek pacjentów)
12	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52	54¶	43	46	−	−	−	−	53†††	43††	46†††	31
CDAI, zmiana od punktu wyjściowego (średnia)
12	-26,0†††	-23,3†††	-23,5	-20,3	-26,2†††	-23,8†††	-17,3	-27,8†††	-26,1†††	-27,5†††	-22,7
24	-30,6†††	-28,6†††	-28,4	-26,3	-30,9†††	-27,8††	-25,4	-31,3†††	-30,0†††	-31,3†††	-28,2
52	-32,9	-30,9	-31,6	−	−	−	−	-33,8†††	-31,9†	-33,6†††	-31,2

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo.

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie wyższości, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem ACR20/50/70 oraz DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). Uwaga: Porównania przeprowadzono dla leczenia podstawowego MTX (FINCH 1) lub csDMARD(s) (FINCH 2), przyjmowanych w stałej dawce.

Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych, w 24. i 52. tygodniu, w badaniach FINCH 1 oraz FINCH 3.

U pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX, leczenie filgotynibem plus MTX skutkowało statystycznie istotnym hamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo plus MTX w 24. tygodniu (tabela 4). Analizy ocen punktowych nadżerek oraz zwężenia szpar stawowych były spójne z ogólnymi ocenami punktowymi.

Tabela 4: Odpowiedź radiologiczna w 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1 oraz 3

	FINCH N MTXJIR				FINCH P macjencniieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL 200 mg	FIL 100 mg + MT	ADA X	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
n	475	480	325	475	416	207	210	416
Tydzień
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (mTSS), średnia (SD) zmiana od punktu wyjściowego
24	0,13 (0,94)***	0,17 (0,91)***=	0,16 (0,95)=	0,37 (1,42)=	0,21 (1,68)=	0,22 (1,53)=	J0,04 (1,71)††	0,51 (2,89)
52	0,21 (1,43)	0,50 (2,10)	0,58 (3,62)	−	0,31 (1,81)†††	0,23 (1,11)††	0,33 (1,90)††	0,81 (3,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznyma
24	88%**	86%	86%	81%	81%†	77%	83%†	72%
52	88%	81%	82%	−	81%††	76%	77%	71%

ADA: adalimumab; FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. a Brak postępu choroby, definiowany jako zmiana w wyniku mTSS ≤0.

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało istotną poprawę w funkcjonowaniu fizycznym, mierzoną jako zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI (tabela 5).

Tabela 5: Średnia zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI w 12., 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

	Średnia zmiana od punktu wyjściowego
	FINCH 1 MTX-IR				FINCH 2 bDMARD-IR			FINCH P Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL 200 m g	FIL 100 m g	AD A	PB O	FIL 200 m g	FIL 100 m g	PB O	FIL 200 m g + MT X	FIL 100 m g + MT X	FIL 200 m g mono	MT X
	+ MTX				+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
Wskaźnik niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQJDIF
tónik wyjściow y	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12	-0,69** *	-0,56⨪ *=	J0,6 N=	J0,4 O=	J0,55⨪ *=	J0,48⨪ *=	J0,2 3=	J0,85†† †	-0,77†† †	-0,76†† †	-0,61
24	-0,82†† †	-0,75†† †	-0,7 8	-0,6 2	-0,75†† †	-0,60††	-0,4 O=	J0,94⨪ *=	-0,90**	-0,89†	-0,79
52	-0,93	-0,85	-0,8 5=	−	−	−	−	-1,00†† †	-0,97	-0,95†	-0,88

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drug); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo.

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z korektą wobec porównań wielokrotnych). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).

Wyniki dotyczące stanu zdrowia oceniano za pomocą skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (SF-36). Pacjenci leczeni filgotynibem 200 mg plus MTX lub innym csDMARD wykazywali liczbowo większą poprawę od punktu wyjściowego w sumarycznym wyniku komponentu fizycznego kwestionariusza SF-36 oraz w wyniku oceny czynnościowej leczenia przewlekłej choroby – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-Fatigue) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo plus MTX/csDMARD lub MTX.

Skuteczność długoterminowa Badanie DARWIN 3 było długoterminowym badaniem kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów, którzy brali udział w jednym z poprzednich badań DARWIN 1 lub DARWIN 2 (filgotynib w porównaniu z placebo, z lub bez MTX) oraz nadal odnosili korzyści z leczenia filgotynibem w opinii badacza. Ogółem włączono 739 pacjentów. Średni czas trwania okresu obserwacji wynosił 5,4 roku przy maksymalnie 8 latach. Jednoczesne stosowanie MTX w dowolnym czasie w trakcie badania DARWIN 3 zgłoszono w przypadku 70% uczestników.

W tygodniu 396, odsetek pacjentów z odpowiedzą ACR20/50/70 wyniósł 87,3%/65,4%/47,8% wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=228/739). Odsetki pacjentów z niską aktywnością choroby wg DAS28 (CRP) ≤ 3,2 oraz z remisją kliniczną wg DAS28 (CRP) < 2,6 wyniosły 75,5% oraz 62,8% w tygodniu 396 wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=196/739).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu łączonym fazy IIb/III (SELECTION) z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapaleniem jelita grubego (wynik od 6 do 12 zgodnie z kryteriami Mayo Clinic, podwynik badania endoskopowego ≥ 2, podwynik krwawienia z odbytu ≥ 1, podwynik częstości oddawania stolca ≥ 1 oraz podwynik ogólnej oceny według lekarza ≥ 2). Badanie SELECTION składało się z dwóch badań dotyczących leczenia indukującego (UC-1 oraz UC-2), po których przeprowadzono badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (UC-3). Ogółem, leczenie w ramach tych badań trwało 58 tygodni. Pacjenci mogli stosować jednocześnie stałe dawki leków stosowanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w tym aminosalicylany podawane doustnie, kortykosteroidy podawane doustnie (dawka równoważna prednizonowi do maksymalnie 30 mg/dobę) oraz immunomodulatory (azatiopryna, 6-MP lub metotreksat). Badanie UC-1 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 659 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na leczenie kortykosteroidami lub immunomodulatorami. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 245), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 277) lub placebo (N = 137). W punkcie wyjściowym 56% pacjentów uzyskało podwynik badania endoskopowego równy 3, 24% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 23% wyłącznie immunomodulatory, 7% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 47% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów.

Badanie UC-2 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 689 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wstąpiła nietolerancja na bloker czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor, TNF) lub wedolizumab. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 262), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 285) lub placebo (N = 142). W punkcie wyjściowym, 78% pacjentów uzyskała podwynik badania endoskopowego równy 3, u 85% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF, u 52% pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia wedolizumabem, a u 43% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF i wedolizumabem; 36% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 13% wyłącznie immunomodulatory, 10% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 41% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 10. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego wynoszący 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik wynoszący 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10.

Badanie UC-3 było 47-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia podtrzymującego z udziałem 558 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną lub remisję w tygodniu 10. w związku z przyjmowaniem filgotynibu w badaniu UC-1 (N = 320) lub UC-2 (N = 238). Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako spadek MCS ≥ 3 punktów lub ≥ 30% względem punktu wyjściowego, przy towarzyszącym spadku w podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy ≥ 1 lub bezwzględnym podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy wynoszącym 0 lub 1. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani w tygodniu 11. w celu otrzymywania dawki indukującej filgotynibu lub placebo do tygodnia 58. Podobnie jak w badaniach UC-1 oraz UC-2, pacjenci mogli stosować stałe dawki podawanych doustnie aminosalicylanów lub immunomodulatorów; jednakże 3 tygodnie po włączeniu pacjentów do tego badania konieczne było stopniowe zmniejszanie u nich dawek kortykosteroidów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 58. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58.

Wyniki kliniczne W ramach badań UC-1 oraz UC-2 u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6). U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi (UC-1), otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6).

Skuteczność w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo nie była istotna statystycznie w tygodniu 10. ani w badaniu UC-1, ani w UC-2.

Tabela 6: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 10. w badaniach dotyczących leczenia indukującego UC-1 oraz UC-2

Punkt końcowy n (%)	UC-1 Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi N = 659			UC-2 Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymia N = 689
	FIL 200 mg N = 245	Placebo N = 137	Różnice w leczeniu oraz 95% Cf	FIL 200 mg N = 262	Placebo N = 142	Różnice w leczeniu oraz 95% Cf
Remisja klinicznab	64 (26,1%)	21 (15,3%)	10,8%= (2,1%; 19,5%) p = 0,0157=	30 (11,5%)	6 (4,2%)	7,2%= (1,6%; 12,8%) p = 0,0103=
Niepowodzenie leczenia TNF oraz wedolizumabemc=	-	-	-	8/120 (6,7%)	1/64 (1,6%)	-
Remisja wg MCSd	60 (24,5%)	17 (12,4%)	12,1%= (3,8%; 20,4%) p = 0,0053=	25 (9,5%)	6 (4,2%)	5,3% (−0,1%; 10,7%)
Remisja w badaniu endoskopowyme	30 (12,2%)	5 (3,6%)	8,6%= (2,9%; 14,3%) p = 0,0047=	9 (3,4%)	3 (2,1%)	1,3% (−2,5%; 5,1%)
Remisja w badaniu histologicznymf	86 (35,1%)	22 (16,1%)	19,0%= (9,9%; 28,2%) p < 0,000N=	52 (19,8%)	12 (8,5%)	11,4% (4,2%, 18,6%)

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi = pacjenci, którzy wcześniej wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na bloker TNF lub wedolizumab. b. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. c. Analiza podgrupy w oparciu o pacjentów, u których wystąpiło wcześniejsze niepowodzenie leczenia zarówno blokerem TNF oraz wedolizumabem. d. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. e. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. f. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz

stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10. wyniósł odpowiednio 66,5% i 53,1% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, a u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 46,7% i 17,6%. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3) u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg lub 100 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 58. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną, przedstawiono w tabeli 7. U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Kluczowe drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności w przypadku leczenia filgotynibem w dawce 100 mg w porównaniu z placebo nie były istotne statystycznie w tygodniu 58. Tabela 7: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 58. w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3)

0 równy ≤ 0.3, stopień 1

zdefiniowano jako stopień równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3,

Punkt końcowy n (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
	FIL 200 mg k Z 199	Placebo k Z 98	Różnice w leczeniu oraz 95% Cf
Remisja klinicznaa, b	74 (37,2%)	11 (11,2%)	26,0%= (16,0%; 35,9%) p < 0,000N=
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi	52/107 (48,6%)	9/54 (16,7%)	-
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi=	22/92= (23,9%)=	2/44= (4,5%)=	-
Remisja wg MCSc	69 (34,7%)	9 (9,2%)	25,5%= (16,0%; 35,0%) p < 0,000N=
Trwała remisja klinicznad, b	36 (18,1%)	5 (5,1%)	13,0%= (5,3%; 20,6%) p = 0,002Q=
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi	25/107 (23,4%)	4/54 (7,4%)	-
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	11/92= (12,0%)=	1/44= (2,3%)=	-
Punkt końcowy n (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
	FIL 200 mg k Z 199	Placebo k Z 98	Różnice w leczeniu oraz 95% Cf
oemisja⁢ez przyjmo kortykosteroidów przez S miesięcye, b	wania 25/92 (27,2%)	3/47 (6,4%)	20.8%= (7,7%; 33,9%) p = 0,0055=
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi	18/43 (41,9%)	2/22 (9,1%)	-
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	7/49= (14,3%)=	1/25= (4,0%)=	-
Remisja w badaniu endoskopowymf	31 (15,6%)	6 (6,1%)	9,5%= (1,8%; 17,1%) p = 0,0157=
Remisja w badaniu histologicznymg	76 (38,2%)	13 (13,3%)	24.9%= (14,6%, 35,2%) p < 0,000N=

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłową lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. b. Analiza podgrupy w oparciu o udział pacjentów w badaniu UC-1 (pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi) lub UC-2 (pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi; blokerem TNF i (lub) wedolizumabem). c. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. d. Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w tygodniu 10., jak i tygodniu 58. e. Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy zdefiniowano jako remisję kliniczną w tygodniu 58. u pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w punkcie wyjściowym badania UC-3 i którzy nie otrzymywali kortykosteroidów przez przynajmniej 6 miesięcy przed tygodniem 58. f. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. g. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0.

Odpowiedź w badaniu endoskopowym Odpowiedź w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym równy 0 lub 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w badaniu endoskopowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10., wyniósł odpowiednio 33,9% i 17,2% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg oraz odpowiednio 20,4% i 7,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu UC-3, 40,7% pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg i 15,3% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź w badaniu endoskopowym w tygodniu 58.

Wyniki dotyczące jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) U pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg zaobserwowano wzrost (poprawę) w wyniku ogólnej oceny oraz w wynikach dotyczących wszystkich czterech domen oceny, przeprowadzonej według kwestionariusza Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] objawów jelitowych, czynności układowej, czynności emocjonalnej oraz społecznej) w tygodniu 10. w badaniu UC-1 i UC-2 oraz w tygodniu 58. w przypadku badania UC-3.

Długoterminowe badanie będące kontynuacją leczenia Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji w tygodniu 10. w badaniach UC-1 i UC-2, mogli zdecydować się na udział w długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (ang. long-term extension, LTE) SELECTION LTE prowadzonym metodą otwartej próby, w którym filgotynib był podawany w dawce 200 mg. Po 12. tygodniach dodatkowego leczenia filgotynibem w dawce 200 mg w badaniu SELECTION LTE odsetek pacjentów z badań UC-1 oraz UC-2, u których uzyskano częściową remisję zgodnie z MCS, wyniósł odpowiednio 17,1% (12/70) oraz 16,7% (15/90), a częściową odpowiedź według MCS uzyskano u odpowiednio 65,7% (46/70) oraz 62,2% (56/90) pacjentów. Częściową remisję według MCS zdefiniowano jako częściowy MCS ≤ 1, a częściową odpowiedź MCS zdefiniowano jako zmniejszenie ≥ 2 częściowego MCS oraz przynajmniej 30% zmniejszenie w stosunku do wyniku uzyskanego w punkcie wyjściowym badania dotyczącego leczenia indukującego, przy towarzyszącym spadku wynoszącym ≥ 1 w podwyniku dotyczącym krwawień z odbytnicy lub bezwzględny wynik dotyczący krwawień z odbytnicy wynoszący 0 lub 1.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań filgotynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) oraz młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym filgotynib był szybko wchłaniany, a jego średnie szczytowe stężenie w osoczu obserwowano po 2 do 3 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym; średnie szczytowe stężenia w osoczu jego pierwszorzędowego metabolitu, GS-829845, obserwowano po 5 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C max były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C były proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Stężenia filgotynibu w stanie max stacjonarnym są osiągane w ciągu 2 – 3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę. Stężenia GS-829845 w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 4 dni z około 2-krotną kumulacją po podaniu filgotynibu raz na dobę.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, gdy filgotynib podawano wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podawaniem na czczo. Filgotynib można podawać z pożywieniem lub bez pożywienia.

Ekspozycje na filgotynib oraz GS-829845 w stanie stacjonarnym podano w tabeli 8.

Tabela 8: Parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym filgotynibu oraz GS-829845 po podaniu doustnym filgotynibu w dawce 200 mg, z pożywieniem lub bez pożywienia w populacji pacjentów

	Reumatoidalne zapalenie stawówa		Wrzodziejące zapalenie jelita grubegob
marametr Średnia (%CV)	Filgotynibc	GS-829845d	Filgotynib	GS-829845
Cmax (µg/ml)	2,15 (48,1)	4,43 (29,3)	2,21 (50,3)e	4,02 (30,5)e

AUC 6,77 (43,7) 83,2 (27,3) 6,15 (28,1)f 72,1 (33,9)g tau (µg•h/ml) CV: współczynnik zmienności. a Na podstawie intensywnych analiz farmakokinetycznych badań FINCH 1, FINCH 2 oraz FINCH 3 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. b Na podstawie intensywnej analizy PK badania SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11

Dystrybucja

Wiązanie filgotynibu oraz GS-829845 z białkami osocza ludzkiego jest małe (odpowiednio 55–59% oraz 39–44% wiązania). Stosunek krwi do osocza w przypadku filgotynibu wyniósł od 0,85 do 1,1, wskazując na brak preferencyjnej dystrybucji filgotynibu oraz GS-829845 do komórek krwi. Filgotynib oraz GS-829845 są substratami transportera P-gp.

Metabolizm

Filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, tj. około odpowiednio 9,4% oraz 4,5% dawki podawanej doustnie jest odzyskiwane jako niezmieniony filgotynib z moczem oraz z kałem. Filgotynib jest głównie metabolizowany przez CES2, oraz w mniejszym stopniu przez CES1. Zarówno CES2, jak i CES1 tworzą GS-829845, czynny krążący metabolit, który jest ok. 10-krotnie słabszy niż związek macierzysty. W klinicznych badaniach farmakologicznych filgotynib oraz GS-829845 były odpowiedzialne za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%). Nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów.

Ponieważ zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr AUC . AUC to suma AUC filgotynibu oraz GS-829845, eff eff skorygowana o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały.

Eliminacja

Około 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast około 15% dawki było wydalane z kałem. GS-829845 stanowił odpowiednio około 54% oraz 8,9% dawki odzyskiwanej z moczem oraz kałem. Średni okres półtrwania filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio około 7 i 19 godzin.

Inne szczególne grupy pacjentów

Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę (AUC) filgotynibu ani GS-829845.

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono kliniczne znamiennych różnic w średniej ekspozycji filgotynibu ani GS-829845 (AUC i C max) pomiędzy starszymi pacjentami w wieku ≥ 65 lat a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka filgotynibu oraz GS-829845 pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min). Zwiększenie ekspozycji (AUC) filgotynibu oraz GS-829845 i połączonego AUC eff (≤ 2-krotnie) obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 15 do < 30 ml/min) ekspozycja filgotynibu (AUC) zwiększyła się 2,2-krotnie, natomiast ekspozycja GS-829845 uległa znacznemu, 3,5-krotnemu wzrostowi, prowadząc do 3-krotnego wzrostu AUC eff. Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji (AUC) filgotynibu ani GS-829845, pojedynczo lub w ich połączonej ekspozycji (AUC eff), u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze

Potencjalne interakcje filgotynibu z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi wymieniono w tabeli 9 poniżej (wzrost oznaczono jako „↑”, spadek jako „↓”, natomiast brak zmiany jako „↔”; granice braku działania to 70–143%, o ile nie określono inaczej).

Tabela 9: Badania dotyczące interakcji filgotynibu z innymi lekami1

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
LEKI PRZECIWZAPALNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)2 (Indukcja P-gp)	Filgotynib:= AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 26% GS-829845: AUC: ↓ 38% Cmax: ↓ 19% AUCeff=6: ↓=33%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol (200=mg dawka pojedyncza)3 (Hamowanie P-gp)	Filgotynib:= AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 64% GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ AUCeff: ↑=21%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE SOKU ŻOŁĄDKOWEGO
Famotydyna (40=mg dwa razy na dobę)2 (Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib:= AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
Omeprazol (40 mg raz na dobę)2 (Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib:= AUC: ↔ Cmax: ↓ 27% GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40=mg dawka pojedyncza)4 (Hamowanie CYP3A4/ OATP/BCRP)	Atorwastatyna:= AUC: ↔ Cmax: ↓ 18% 2-hydroksy-atorwastatyna: AUC: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
Prawastaytna=(40=mgdawka pojedyncza)4 (Hamowanie=OATP)=	Prawastatyna:= AUC: ↔ Cmax: ↑ 25%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
Rosuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)4 (Hamowanie OATP oraz BCRP)=	Rosuwastatyna:= AUC: ↑ 42% Cmax: ↑ 68%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCURZYCOWE
Metformina (850=mg dawka pojedyncza)4 (Hamowanie OCT2, MATE1 oraz MATE-2K)	Metformina: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol (0,03=mg pojedyncza dawka)/Lewonorgestrel (0,15 mg pojedyncza dawka)4	Etynyloestradiol:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Lewonorgestrel: AUC: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (2=mg dawka pojedyncza)4,5 (Inhibicja CYP3A4)	Midazolam:= AUC: ↔ Cmax: ↔ 1’OH-midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania.

GS-829845: główny metabolit filgotynibu.

1 Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników.

2 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg w pojedynczej dawce

3 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 100 mg w pojedynczej dawce

4 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg raz na dobę.

5 Granice biorównoważności dla midazolamu oraz 1’OH–midazolamu to 80–125%.

6 Ponieważ że zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje

połączono w jeden pojedynczy parametr, AUC eff. AUCeff to połączony AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowany o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały.

Potencjalny wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro wskazują, że filgotynib oraz GS-829845 nie hamują aktywności: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach. Nie jest znany potencjał filgotynibu do indukowania, in vivo, metabolizmu konstytutywnego receptora androstanu (ang. Constitutive Androstane Receptor, CAR) CYP2B6. W oparciu o dane z badań in vitro nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do możliwości hamowania lub indukowania CYP1A2 przez filgotynib. Dane in vivo wskazują na brak hamowania i indukcji metabolizmu z udziałem CYP3A4.

Badania in vitro wskazują, że filgotynib i GS-829845 nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 w istotnych klinicznie stężeniach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Działanie rakotwórcze filgotynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu rasH2 na myszach transgenicznych oraz 2-letnim badaniu na szczurach. Filgotynib był rakotwórczy u myszy w maksymalnej dawce 150 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję stanowiącą około. 25- i 12-krotność ekspozycji u ludzi w odpowiednio w dawkach 100 mg i 200 mg raz na dobę. W 2-letnim badaniu na szczurach leczenie filgotynibem powodowało zwiększenie częstości występowania oraz zmniejszenie utajenia łagodnych guzów z komórek Leydiga przy najwyższej dawce wynoszącej 45 mg/kg/dobę (ekspozycje stanowiące około 4,2-krotności ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę); kliniczne znaczenie tego ustalenia jest małe.

Filgotynib nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro mutacji powrotnych w komórkach bakterii, w badaniach in vitro aberracji chromosomowych ani w badaniach in vitro mikrojąderek u szczurów.

U szczurów przy ekspozycji 21- do 28-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po dawce 200 g filgotynibu i marginesie ekspozycji przy najwyższych poziomach bez obserwowanego działania szkodliwego (ang. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) wynoszącym od 3,5- do 8-krotności obserwowano działania niepożądane w postaci zwyrodnienia/martwicy ameloblastów siekaczy. Znaczenie tej obserwacji dotyczącej zębów dla ludzi uważa się za niewielkie, bowiem w przeciwieństwie do dorosłych ludzi, ameloblasty u szczurów są obecne także w wieku dorosłym, podtrzymując wzrost siekaczy trwający całe życie.

W badaniach na szczurach i psach, którym podawano filgotynib, obserwowano zaburzenia spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (jądra oraz najądrza). W NOAEL u psów (najbardziej wrażliwy gatunek) margines ekspozycji wynosi 2,7-krotność u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę. Nasilenie działania histologicznego było zależne od dawki. Wpływ na spermatogenezę oraz działanie histopatologiczne nie było całkowicie odwracalne przy marginesie ekspozycji wynoszącym około od 7- do 9-krotności ekspozycji u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę.

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano śmiertelność płodów oraz działanie teratogenne przy ekspozycjach porównywalnych do filgotynibu podawanego ludziom w dawce 200 mg raz na dobę. Wady i (lub) warianty rozwojowe narządów wewnętrznych i układu kostnego obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki filgotynibu.

Filgotynib podawano ciężarnym samicom szczurów w dawkach 25, 50 oraz 100 mg/kg/dobę. Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania wodogłowia wewnętrznego, poszerzonych moczowodów oraz wielu anomalii w obrębie kręgów obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki. W dawce 100 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną liczbę wczesnych oraz późnych resorpcji przy zmniejszonej liczbie płodów zdolnych do życia. Dodatkowo masy ciała płodów były zmniejszone.

U królików filgotynib w dawce 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe narządów wewnętrznych, głównie płuc oraz układu sercowo-naczyniowego. Filgotynib w dawce 25 i 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe układu kostnego, obejmujące kręgosłup, w tym głównie kręgi, żebra i mostek. Złączenie segmentów mostka wystąpiło również po dawce filgotynibu wynoszącej 10 mg/kg/dobę. Po dawce 60 mg/kg/dobę stwierdzono opóźnione kostnienie szkieletu.

Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój pre-/postnatalny u szczurów w badaniach rozwojowych pre- i postnatalnych filgotynibu oraz GS-829845. Filgotynib oraz GS-829845 były wykrywane u karmionych młodych szczurów po podawaniu filgotynibu w dawkach 2, 5 oraz 15 mg/kg/dobę samicom szczurów w okresie laktacji począwszy od 6. dnia ciąży aż do 10 dni po porodzie na poziomach, prawdopodobnie z powodu obecności filgotynibu w mleku. W najwyższych badanych dawkach matczyna ekspozycja układowa (AUC) na filgotynib u szczurów wyniosła około 2-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg raz na dobę; ekspozycje u karmionych młodych były mniejsze o 6% w porównaniu z ekspozycją matczyną w 10. dniu po porodzie. Ze względu na niską ekspozycję u zwierząt badanie rozwojowe pre-/postnatalne uznano za nierozstrzygające.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

Dawka 200 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty