Podmiot odpowiedzialny: Vertex pharmaceuticals (ireland) ltd.

Kaftrio

Granulat w saszetce

Opakowania i refundacja

Dawka 60 mg + 40 mg + 80 mg

CENdoustnie

Opakowania i refundacja — dawka 60 mg + 40 mg + 80 mg
Opakowanie
28 saszetek	Pełna odpłatność

Dawka 75 mg + 50 mg + 100 mg

CENdoustnie

Opakowania i refundacja — dawka 75 mg + 50 mg + 100 mg
Opakowanie
28 saszetek	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Rano Wieczór

Zawartość saszetki wymieszać z łyżeczką (5 ml) miękkiego pokarmu lub płynu o temperaturze nieprzekraczającej pokojowej i spożyć w ciągu godziny; posiłek z tłuszczami, unikać grejpfrutów; dawki co około 12 godzin.

Dzieci

Dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat o masie ciała ≥14 kg: rano jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru, a wieczorem (ok. 12 godzin później) jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru. Podawać doustnie, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. U dzieci o masie 10 kg do <14 kg: rano 60 mg iwakaftoru/40 mg tezakaftoru/80 mg eleksakaftoru, wieczorem 59,5 mg iwakaftoru.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji CFTR, która jest uznana za wrażliwą na podstawie danych klinicznych i (lub) badań in vitro (przy użyciu testu genotypowania) (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Kaftrio należy stosować wyłącznie u pacjentów ze zdiagnozowaną mukowiscydozą. Rozpoznanie mukowiscydozy należy ustalić na podstawie wytycznych diagnostycznych i oceny klinicznej.

Istnieje ograniczona liczba pacjentów, u których występują mutacje niewymienione w tabeli 5, które mogą być wrażliwe na produkt Kaftrio. W takich przypadkach można rozważyć podawanie produktu Kaftrio, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Wyklucza to pacjentów z dwiema mutacjami klasy I (zerowymi) (mutacjami, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR), ponieważ nie oczekuje się, aby wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie modulatorami (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.).

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w tabeli 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
2 do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Jedna saszetka granula=tu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
	≥14 kg	Jedna saszetka granulatu= zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”).

Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:

pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB
pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Przyjmowanie=w=naprzemienne dni: • jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru w pierwszym dniu; • jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu w odstępie około 3–4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Przyjmowanie w naprzemienne dni: • jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru w pierwszym dniu; • jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu w odstępie około 3–4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio.

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne= (klasa A w skali ChildaJPugha=F	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie= (klasa C w skali ChildaJPugha=F
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: • dni 1. -3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia; • dzień 4.: brak dawki; • dni 5. -6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia; • dzień 7.: brak dawki. W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.	Nie należy stosować
Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne= (klasa A w skali ChildaJPugha=F	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie= (klasa C w skali ChildaJPugha=F
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: • dni 1. -3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia; • dzień 4.: brak dawki; • dni 5. -6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia; • dzień 7.: brak dawki. W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej iwakaftor.	Nie należy stosować

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze.

Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2).

W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

Przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia narządu zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby i bez niej.

Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy roważyć częstsze monitorowanie.

U pacjentów, u których wystąpią kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy. W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź aktywności AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Należy ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia. Pacjentów, którzy wznowią leczenie po przerwaniu należy ściśle monitorować.

U pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA należy stosować ostrożnie i wyłącznie w przypadku, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Depresja

U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (patry punkt 4.8). W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu, lęk lub bezsenność oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Dzieci i młodzież U małych dzieci (w wieku 2-5 lat) leczonych produktem IVA+TEZ+ELX zgłaszano zmiany w zachowaniu, które występowały zwykle w ciągu pierwszych dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie objawów po przerwaniu leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Mutacje, które prawdopodobnie nie będą wrażliwe na leczenie modulatorami

Nie oczekuje się, aby u pacjentów z genotypem składającym się z dwóch mutacji CFTR, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR (tj. dwie mutacje klasy I), wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem Kaftrio.

Badania kliniczne porównujące IVA+TEZ+ELX z TEZ+IVA lub z IVA

Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu bezpośredniego porównania IVA+TEZ+ELX z TEZ+IVA lub z IVA u pacjentów, u których nie występują warianty mutacji F508del.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5.

Epizody wysypki

Epizody wysypki występują zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a w rzadkich przypadkach wysypka była związana z dodatkowymi objawami, takimi jak gorączka lub obrzęk twarzy. W większości przypadków kontynuowano podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, a wysypka ustępowała bez leczenia. Częstość występowania jest większa u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Częstość występowania epizodów wysypki była także większa u kobiet w porównaniu do mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.8). Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii (patrz punkt 5.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA

Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4).

Przykłady silnych induktorów CYP3A:

ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4).

Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;
telitromycyna i klarytromycyna.

Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4).

Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:

flukonazol;
erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

Cyprofloksacyna Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ELX+TEZ+IVA z cyprofloksacyną. Jednak cyprofloksacyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na TEZ lub IVA i nie należy się spodziewać klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX z cyprofloksacyną.

Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej.

W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX.

W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA

Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy. Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX.

ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%).

Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4. Działania niepożądane =
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła=	bardzo często
	Zapalenie błony śluzowej nosaG, grypaG=	często=
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja, zmiany w zachowaniu	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
	Niedrożność ucha=	niezbyt często=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa*	bardzo często
	Wodnisty katarG, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania*	często
	Świszczący oddechG=	niezbyt często=
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, ból brzucha	bardzo często
	Nudności, ból w nadbrzuszu, wzdęcia	często
Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*=	bardzo często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*=	bardzo często
	Uszkodzenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†=	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	WysypkaG=	bardzo często=
	TrądzikG, świądG=	często=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
	Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne =	Obecność bakterii w plwocinie, Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	bardzo często
	Zwiększone ciśnienie tętniczeG=	niezbyt często=
* Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. † W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:

trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);
trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;
trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);
trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;
trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;
trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B), otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem 64 pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106;
trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat;
trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (badanie 445-124) z udziałem 307 pacjentów w wieku 6 lat i starszych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Epizody wysypki Badania prowadzone u pacjentów w wieku powyżej 12 lat leczonych produktem IVA+TEZ+ELX wykazały częstość występowania epizodów wysypki (tj. wysypki i wysypki świądowej) wynoszącą 10,9% (badanie 445-102) w porównaniu do 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. U dzieci i młodzieży wykazano większą częstość występowania (więcej informacji, patrz punkt Dzieci i młodzież). Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4).

Ogólnie biorąc, epizody wysypki występują zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a w rzadkich przypadkach wysypka była związana z dodatkowymi objawami, takimi jak gorączka lub obrzęk twarzy. W większości przypadków kontynuowano podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, a wysypka ustępowała bez leczenia.

Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny.

Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 pochodzą z ocen prowadzonych u 272 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Wysypka Podczas gdy badania prowadzone u pacjentów w wieku powyżej 12 lat wykazały częstość występowania wynoszącą 10,9% (badanie 445-102), u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat częstość występowania wynosiła 24,2% (badanie 445-106). W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.

Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Zmiany w zachowaniu Większość przypadków zmian w zachowaniu odnotowano u młodszych dzieci w wieku 2-5 lat.

Inne szczególne grupy pacjentów

Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) oraz regionów geograficznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32

Mechanizm działania

ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki.

Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

Badanie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR w komórkach tarczycy szczura Fischera (ang. Fischer rat thyroid, FRT) z ekspresją zmutowanego CFTR

Odpowiedź transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem zmutowanego białka CFTR na IVA+TEZ+ELX została określona w badaniach elektrofizjologicznych w komorze Ussinga przy użyciu panelu linii komórek FRT transfekowanych indywidualnymi mutacjami CFTR. Produkt IVA+TEZ+ELX zwiększał transport chlorków w komórkach FRT z ekspresją wybranych mutacji CFTR.

Próg odpowiedzi transportu chlorków CFTR in vitro został określony jako wzrost netto o co najmniej 10% normy w stosunku do wartości początkowej, ponieważ jest on predykcyjny dla przewidzenia odpowiedzi klinicznej lub taka możliwość istnieje w uzasadnionym stopniu. W przypadku poszczególnych mutacji wielkość zmiany netto w stosunku do wartości początkowej w transporcie jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR in vitro nie koreluje z wielkością odpowiedzi klinicznej.

W mukowiscydozie obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na IVA+TEZ+ELX w oparciu o dane in vitro w komórkach FRT prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną.

Tabela 5 zawiera listę mutacji CFTR objętych wskazaniem do leczenia produktem Kaftrio. Występowanie mutacji CFTR wymienionych w tej tabeli nie powinno być stosowane zamiast rozpoznania mukowiscydozy ani jako jedyny wyznacznik do celów przepisywania leku. Tabela 5 zawiera listę wrażliwych mutacji CFTR wrażliwych na produkt leczniczy Kaftrio.

Tabela 5. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na IVA+TEZ+ELX na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro

293A→G= 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G=	E264V= E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V=	= H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N=	= N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A=	= S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I=

Tabela 5. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na IVA+TEZ+ELX na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro 3007del6 E1126K= I125T= P574H= S549N= 3132T→G E1221V I148L P750L S549R* 3141del9 E1228K I148N P798S S557F 3143del9 E1409K I175V P988R S589I 3272-26A→G*† E1433K I331N P1013H S589N 3331del6 F87L I336K P1013L S624R 3410T→C F191V I336L P1021L S686Y 3523A→G F200I I444S P1021T S737F 3601A→C F311del I497S P1372T S821G 3761T→G F311L I502T Q30P S898R 3791C/T F312del I506L Q98P S912L 3849+10kbC→T*† F433L I506V Q98R S912L;G1244V‡ 3850G→A F508C;S1251 N‡ I506V;D1168G Q151K S912T 3978G→C F508del* ‡ Q179K S945L*† A46D F508del;R1438W‡ I521S Q237E S955P A62P F575Y I530N Q237H S977F A107G F587I I556V Q237P S977F;R1438W‡ A120T F587L I586V Q359K;T360K‡ S1045Y A141D F693L(TTG) I601F Q359R S1118F A155P F932S I618N Q372H S1159F A234D F1016S I618T Q493L S1159P A234V F1052V I980K Q493R S1188L A238V F1074L I1023R Q552P S1251N A309D F1078S I1139V Q1012P S1255P A349V F1099L I1203V Q1209P T338I A357T F1107L I1234L Q1291H T351I A455E*† G27E I1234V Q1291R T351S A455V G27R I1269N Q1313K T351S;R851L‡ A457T G126D I1366N Q1352H T388M A462P G178E I1366T R31L T465I A534E G178R K162E R74Q T501A A554E G194R K464E R74Q;R297Q‡ T582S A566D G194V K464N R74Q;V201M;D1270N‡ T908N A872E G213E K522E R74W T990I A1006E G213E;R668C‡ K522Q R74W;D1270N‡ T1036N* A1025D G213V K951E R74W;R1070W;D1270N‡ T1057R A1067P G226R K1060T R74W;S945L‡ T1086A A1067T G239R L15P R74W;V201M‡ T1086I A1067V G253R L15P;L1253F‡ R74W;V201M;D1270N‡ T1246I A1081V G314E L32P R74W;V201M;L997F‡ T1299I A1087P G314R L88S R75L T1299K A1319E G424S L102R;F1016S‡ R75Q;L1065P‡ V11I A1374D G437D L137P R75Q;N1088D‡ V93D A1466S G461R L159S R75Q;S549N‡ V201M C225R G461V L165S R117C† V232A C491R G463V L167R R117C;G576A;R668C‡ V232D C590Y G480C L206W*† R117G V317A C866Y G480D L210P R117H* V322M c.1367_1369dupTTG G480S L293P R117L V392G D58H G500D L327P R117L;L997F‡ V456A D58V G545R L333F R117P V456F D110E G551A L333H R248K V520I D110H G551D* L346P= R258G= V562I;A1006E‡=

Tabela 5. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na IVA+TEZ+ELX na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro

D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C ‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H† D1270N D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K E217G	G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C ‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P H620Q	L441P= L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R ‡ L973F L1011S L1065R L1077P† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S N900K=	R297Q= R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N S50P	V562L= V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H

Istnieją pacjenci z=mukowiscydozą, u których występują dwie rzadkie mutacje CFTR inne niż F508del, których nie wymieniono w tabeli 5. Pod warunkiem, że u takich pacjentów nie występują dwie mutacje klasy I (zerowe) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR) (patrz punkt 4.1), może u nich wystąpić odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach można rozważyć podawanie produktu leczniczego Kaftrio, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Indywidualne rozpoznanie mukowiscydozy powinno opierać się na wytycznych diagnostycznych i ocenie klinicznej, ponieważ u pacjentów z tym samym genotypem występuje znaczna zmienność fenotypu. ⁎ Mutacje potwierdzone danymi klinicznymi. † Mutacje potwierdzone danymi ze świata rzeczywistego u ≥5 pacjentów. ‡ Mutacje kompleksowe/złożone, w których pojedynczy allel genu CFTR ma wiele mutacji; istnieją one niezależnie od obecności mutacji w drugim allelu. Niezaznaczone mutacje są uwzględniane na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001).

W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001).

W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001).

W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.

W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean, LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).

W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6).

W badaniu 445-124 (pacjenci w wieku 6 lat i starsi, u których występowała kwalifikująca mutacja CFTR inna niż mutacja F508del, wrażliwa na IVA+TEZ+ELX [patrz tabela 6]) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia w porównaniu z placebo wynosiła -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p <0,0001).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu.

Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute, bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w siedmiu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Do badania 445-124 włączono pacjentów, u których występowała co najmniej jedna kwalifikująca mutacja CFTR inna niż mutacja F508del, wrażliwa na IVA+TEZ+ELX (patrz tabela 6).

Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (>3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro. Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T. W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%).

Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del. W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego. Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%).

Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego. Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40-90%. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%).

Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała <30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem. Pacjentom o masie ciała ≥30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%).

Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała <30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem. Pacjentom o masie ciała ≥30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV1 ≥70% (średnia wartość ppFEV1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index) LCI2,5 ≥7,5 (średnia wartość LCI2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥15 kg.

Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku. Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg + ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin + TEZ 50 mg raz na dobę + ELX 100 mg raz na dobę.

Badanie 445-124 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Do badania kwalifikowali się pacjenci z co najmniej jedną kwalifikującą mutacją CFTR inną niż F508del, wrażliwą na IVA+TEZ+ELX (patrz tabela 6) i bez mutacji wykluczającej (innej mutacji wrażliwej na IVA+TEZ+ELX).

Tabela 6. Kwalifikujące mutacje CFTR wrażliwe na IVA+TEZ+ELX= 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L

W badaniu wzięło udział łącznie 307 pacjentów, którym podawano dawki dostosowane do wieku i masy ciała. Pacjentom w wieku ≥6 do <12 lat, o masie ciała <30 kg na początku badania (n=31), podawano ELX w dawce 100 mg raz na dobę/TEZ w dawce 50 mg raz na dobę/IVA w dawce 75 mg co 12 godzin. Pacjentom w wieku ≥6 do <12 lat, o masie ciała ≥30 kg na początku badania, podawano ELX w dawce 200 mg raz na dobę/TEZ w dawce 100 mg raz na dobę/IVA w dawce 150 mg co 12 godzin. Pacjentom w wieku ≥12 lat na początku badania podawano ELX w dawce 200 mg raz na dobę/TEZ w dawce 100 mg raz na dobę/IVA w dawce 150 mg co 12 godzin. Pacjenci mieli ppFEV1 ≥40% i ≤100% i wiek 6 lat lub więcej w momencie badania przesiewowego. Średnia ppFEV1 na początku badania wynosiła 67,7% (zakres: 34,0%; 108,7%).

U pacjentów w tych badaniach kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornazę alfa i hipertoniczny roztwór soli), lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. U pacjentów potwierdzono rozpoznanie mukowiscydozy.

Badanie CFD-016 było obserwacyjnym retrospektywnym badaniem oceniającym rzeczywiste wyniki kliniczne u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Pacjenci mieli co najmniej jedną mutację wrażliwą na IVA+TEZ+ELX i nie mieli mutacji F508del. Oceniono łącznie 422 pacjentów, w tym 82 mutacje wrażliwe na IVA+TEZ+ELX, inne niż F508del. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania wynosiła 74,15%.

W badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 u pacjentów kontynuowano leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus, lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach. W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN.

Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 i 445-124 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia.

Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 7). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV1, płci oraz regionu geograficznego.

W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3).

Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i=najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie=44RJ102)=
Analiza	Statystyka	Placebo N=203	Produkt lecznic IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA N=200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)= p <0,0001 13,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana= wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)= p <0,0001 13,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początku badania do tygodnia 24. włącznie*	Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń rocznie†) Częstość względna (95% CI) Wartość p	113 (0,98)= nd. nd.=	41 (0,37)= 0,37 (0,25; 0,55) p <0,M001=
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -0,4 (0,9)	-41,8 (J44,4; J39,3)= p <0,0001 -42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. 0,1 (1,0)	-41,2 (J44,0; J38,5)= p <0,0001 -41,2 (1,0)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)= p <0,0001 17,5 (1,0)

zó=

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N=203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA N=200
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)= p <0,0001 18,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI Ekg/m2F=	Średnia (SD)	21,31 (3,14)=	21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania do tygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami (95%=CI)= Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. 0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23) p <0,0001 1,13 (0,07)
ppFEV1:=procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE: błąd standardowy (ang. standard error); nd: nie dotyczy; CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI: wskaźnik masy ciała (ang. body mass index) *Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc. †Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w=oparciu o=okres 48=tygodni na rok.=

Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 8). Poprawę wartości ppFEV1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV1 oraz regionu geograficznego.

Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 8.

W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N=66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N=41) zaobserwowano poprawę ppFEV1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

Tabela 8. Analiza pierwszorzędowego i=najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie=44RJ103)=
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA N=52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL X w skojarzeniu z IVA N=55
Pierwszorzędowy=
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. 0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)= p <0,0001 10,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. 1,7 (1,8)	-45,1 (-50,1; -40,1) p <0,0001 -43,4 (1,7)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)= p <0,0001 16,0 (2,0)
ppFEV1:=procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE: błąd standardowy (ang. standard error); nd: nie dotyczy; CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised) *Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 9). Ogólną poprawę wartości ppFEV1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV1, regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF).

Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 9.

W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N=50) i grupą otrzymującą IVA (N=45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0). W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N=82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N=81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

Tabela 9. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N=126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA N=132
Pierwszorzędowy=
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy (95% CI) Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1) nd.=	3,7 (2,8; 4,6)= p <0,0001=
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniu z grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p	nd.= nd.	3,5 (2,2; 4,7)= p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w=pocie (mmol/l)=	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy (95% CI) Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8) nd.=	J22,3 (J24,5; J20,2)= p <0,0001=
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p	nd.= nd.	-23,1 (-26,1; J20,1)= p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)=	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku	Wartość zmiany w obrębie grupy (95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Tabela 9. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N=126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA N=132
badania do tygodnia 8. włącznie (punkty)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniu z grupą kontrolną (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd: nie dotyczy; CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) *Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA. †Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N=399) i 445-103 (N=107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.

W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 10.

Tabela 10. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)

Analiza	Statystyka	Badanie 445-105, 192. tydzień=
		Placebo w badaniu 445-102 N=203	=IVA+TEZ+ELX w badaniu 445-102 N=196	TEZ+IVA= w badaniu 445-103 N=52	IVA+TEZ+ELX== w badaniu 445-103 N=55
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania* (punkty procentowe)	n	136	133	32	36
	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
	95% CI=	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)=	(8,2; 13,6)=	(8,1; 13,3)=
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l)	n	133	128=	31=	38=
	Średnia LS=	-47,0	-45,3	-48,2	-48,2
	95% CI=	EJ50,1; J 43,9);	(-48,5; J42,2)=	EJ55,8; J 40,7)	(-55,1; J41,3)=

Tabela 10. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)

Analiza	Statystyka	Badanie 445-105, 192. tydzień=
		Placebo w badaniu 445-102 N=203	=IVA+TEZ+ELX w badaniu 445-102 N=196	TEZ+IVA= w badaniu 445-103 N=52	IVA+TEZ+ELX== w badaniu 445-103 N=55
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane dane dotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeń= Szacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI)	385 0,21 (0,17; 0,25)		71 0,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania* (kg/m2)	n	144=	139=	32=	42=
	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
	95% CI=	(1,50; 2,12)=	(1,43; 2,05)=	(1,25; 2,19)=	(1,41; 2,28)=
Bezwzględna zmiana masy ciała od początku badania* (kg)	n	144=	139=	32=	42=
	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
	95% CI	(5,5; 7,6)=	(4,9; 7,0)=	(4,6; 7,6)=	(4,9; 7,6)=
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania* (punkty)	n	148=	147=	33=	42=
	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
	95% CI	(12,3; 18,3)	(15,3;=21,3)=	(9,7; 20,0)=	(12,8; 22,4)=

ppFEV1:=procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx: zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI: wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD: poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised Respiratory Domain); LS: metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); n: liczebność podpróby

Początek badania = początek badania nadrzędnego. † W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N=255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N=255).

Badanie 445-124 Oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IVA+TEZ+ELX u 307 pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych bez mutacji F508del, ale z kwalifikującą mutacją CFTR wrażliwą na IVA+TEZ+ELX (badanie 445-124).

W badaniu 445-124 głównym punktem końcowym oceny skuteczności była średnia bezwzględna zmiana ppFEV1 od wartości początkowej do 24. tygodnia. Drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana stężenia chlorków w pocie, wynik oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, parametry wzrostu (BMI, masa ciała) i liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (ang. pulmonary exacerbations, PEx). Podsumowanie pierszorzędowych i drugorzędowych wyników skuteczności podano w tabeli 11.

Tabela 11. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-124)
Analiza	Statystyka	Placebo N=102	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX N=205
Pierwszorzędowy=
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd. nd. -0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)= p <0,0001 8,9 (0,6)
Drugorzędowe
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. 0,5 (1,6)	-28,3 (-32,1; -24,5) p <0,0001 -27,8 (1,1)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ R od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)=	Różnica między terapiami= (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.= nd. -2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)= p <0,0001 17,5 (1,2)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania do tygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami= (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd. nd. 0,35 (0,09)	0,47 (0,24; 0,69)= p <0,0001 0,81 (0,07)
Bezwzględna zmiana wartości masy ciała od początku badania do tygodnia 24. (kg)	Różnica między terapiami= (95% CI) Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd. nd. 1,2 (0,3)	1,3 (0,6; 1,9)= p <0,0001 2,4 (0,2)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (PEx) w okresie do tygodnia 24. włącznie	Odsetek zdarzeń=(95%=CI) = Wartość p Liczba zdarzeń Szacowany odsetek zdarzeń na rok	nd. nd. 40 0,63	0,28 (0,15; 0,51)= p <0,0001 21 0,17
BMI: wskaźnik masy ciała=EangB.=ody Mass Index); CFQJo =RD: zrewidowany kwestionariusz jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain]); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); iv.: dożylne; IVA: iwakaftor; LS: metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); N: całkowita liczebność próby; p: prawdopodobieństwo; PEx: zaostrzenie objawów ze strony płuc (ang. pulmonary exacerbation); ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: błąd standardowy (ang. standard error); SwCl: jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); TEZ: tezakaftor

Badanie CFD-016 Badanie CFD-016 obejmowało 422 homozygotycznych pacjentów z mukowiscydozą bez mutacji F508del, u których stwierdzono co najmniej jedną mutację CFTR wrażliwą na IVA+TEZ+ELX na podstawie danych FRT in vitro. Po medianie obserwacji wynoszącej 1,31 roku średnia zmiana ppFEV 1 wynosiła 4,53% (95% CI: 3,5; 5,56). Prawie wszystkie podgrupy według mutacji CFTR, które obejmowały ≥5 pacjentów, wykazały poprawę ppFEV1 w tym czasie, z wyjątkiem podgrupy z mutacją R74W.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat

Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności.

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 12.

Tabela 12. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznie Zmiana w obrębie grupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznie Zmiana w obrębie grupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)=	n=59= 9,6 (7,3; 11,9)=	n=59= 10,2 (7,9; 12,6)=
CFQJR (angCKF=QJR respiratory domain) (punkty)=	n=65= 80,3 (15,2)=	n=65= 5,6 (2,9; 8,2)=	n=65= 7,0 (4,7; 9,2)=
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66 -0,16 (0,74)=	n=58= 0,22 (0,13; 0,30) †	n=33 0,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66 -0,22 (0,76)	n=58= 0,13 (0,07; 0,18) †	n=33 0,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik zJscore dla stosunku wzrostu i wieku=	n=66= J0,11 (0,98)=	n=58= -0,03 (-0,06; 0,00) †	n=33 -0,05 (-0,12; 0,01) ‡=
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=66 4 (0,12) §
Wartość LCI2.5	n=53 9,77 (2,68)	n=48= -1,83 (-2,18; -1,49)	n=50 -1,71 (-2,11; -1,30)
SD:=odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI:=przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI: wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd: nie dotyczy; LCI: wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index); n: liczebność podpróby * Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. † Ocena w 12. tygodniu. ‡ Ocena w 24. tygodniu. †† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc. § Liczba zdarzeń i=szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48=tygodni na rok.=

Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Końcową analizę badania przeprowadzono u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 192 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV1, stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI2,5, co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106.

Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI2,5). Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean, LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001).

Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 13.

Tabela 13. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445J111)
Analiza	Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA =
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l)	N=75 -57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktu początkowego do tygodnia=24.=	N=63G= J0,83 (J1,01; J0,66)=
CI:=przedział ufności (ang. confidence interval); LCI:=wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index) * LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

Badanie 445-124 W badaniu 445-124 oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX u pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych bez mutacji F508del. Przeprowadzono analizę skuteczności post hoc u 31 pacjentów w wieku 6-12 lat, z których 23 pacjentów otrzymywało IVA+TEZ+ELX. Średnia zmiana (SD) od wartości początkowej wynosiła 10,2% (16,2) dla ppFEV1 i -37,7 (18,8) mmol/l dla chlorków w pocie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3-5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss (μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA=	1,24 (0,34)=	11,7 (4,01)=
Sa :=odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym * AUCMJ24h=w=przypadku ELX i TEZ=oraz=AUCMJ12h w=przypadku IVA.=

Wchłanianie

Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (tmax) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) tmax TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4,0 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2).

Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.

Dystrybucja

ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów.

Metabolizm

ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny.

TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ.

IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są

M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A422 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A422 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów.

Eliminacja

Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny. Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny.

Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki.

Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej.

ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość Cmax w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość Cmax dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość Cmax w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość Cmax dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość Cmax w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem Cmax w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość Cmax w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość Cmax w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość Cmax IVA była podobna, jednak wartość AUC0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N=75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N=341; eGFR co najmniej 90 ml/min).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N=172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Płeć

Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N=373) i innej niż biała (N=45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej).

Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N=652) i innej niż biała (N=8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku.

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N=379) i innej niż biała (N=29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej.

Osoby w podeszłym wieku

Dzieci i młodzież

Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 15. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

Tabela 15. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss (µg∙h/ml)=	M23JELX= AUC0-24h,ss (μg∙h/ml)=	TEZ = AUC0-24h,ss (µg∙h/ml)=	M1JTEZ= AUC0-24h,ss (μg∙h/ml)=	IVA = AUC0-12h,ss (µg∙h/ml)=
Pacjenci w wieku od 2 do <6 lat, 10 kg do <14 kg (N=16)	IVA 60=mg= raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenci w wieku od 2 do <6 lat, ≥14 kg (N=59)	IVA 75=mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ ELX 100 mg raz na dobę=	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat, <30 kg (N=36)	IVA 75=mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ ELX 100 mg raz na dobę=	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat, ≥30 kg (N=30)	IVA 150=mg= co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX 200 mg raz na dobę=	195 (59,4)	104 (52,0)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież = (w wieku od 12 do <18 lat) (N=72)	IVA 150=mg= co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX 200 mg raz na dobę=	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku ≥18 lat) (N=179)	IVA 150=mg= co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX 200 mg raz na dobę=	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve⤠w stanie stacjonarnym=

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eleksakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse effect level, NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose, MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach. W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę.

U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.

Tezakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko.

Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P. Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych.

Iwakaftor

Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko.

Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4).

Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor

W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawka 75 mg + 50 mg + 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty