Podmiot odpowiedzialny: Abbvie deutschland gmbh & co. kg

Kaletra

Roztwór doustny

Opakowania i refundacja

Dawka (80 mg + 20 mg)/ml

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka (80 mg + 20 mg)/ml
Opakowanie
5 butelek 60 ml, 5 strzykawek	Pełna odpłatność
2 butelki 60 ml, 2 strzykawki	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Dawkę podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką.

Dorośli

Dorośli i młodzież: 5 ml (400/100 mg lopinawiru/rytonawiru) roztworu doustnego dwa razy na dobę, zawsze z jedzeniem.

Dzieci

Dzieci w wieku >6 miesięcy do 18 lat (bez efawirenzu/newirapiny): roztwór doustny 12/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę (masa ciała 7–<15 kg) lub 10/2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (masa ciała 15–40 kg), zawsze z jedzeniem. Dzieci o masie ≥40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosiml 5(400/100mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem.

Dzieci (w wieku od 14 dnstiari sze) U dzieci zaleca się stosowanie postaciroztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchnliub masyciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4m2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała (body surface area– BSA)* powyżej 1,4 m2. Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 10m0g/25 mg.

Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4).

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dnmiiesdoięcy 6

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6miesięcy
Ustalone napodstawie masy ciała (mg/kg)	Ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m2⤪	Częstość podawania
16/4mg/kg (co odpowiada 0,2 ml/kg)	300/75mg/m2 (co odpowiada 3,75 ml/ m2)	Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i łmodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat

Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny

Tabele poniżej zawierają zaleceniadotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustanlaego na podstawie masyciała i powierzchni ciała pacjenta.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg)	Dawka roztworu doustnegodwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.)	Objętość roztworu doustnegodwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mg rytonawiru w ml)⨪
7 do < 15kg 7 do 10kg > 10 d<o 15 kg	12/3mg/kg mc.	1,25 ml 1,75 ml
≥ 15 do 40kg 15 do 20kg > 20 do 25kg > 25 do 30kg > 30 od35 kg > 35 do 40kg	10/2,m5g/kg mc.	2,25ml 2,75 ml 3,50 ml 4,00 ml 4,75 ml
≥ 40 kg	Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

Zalecenia dotyczące dawkowaniaustanlaego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ⨪ Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.

Zalecenia dotyczące dawkowani a u dzieci dawki 230/57Ⰰm5g/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2)	Dawka roztworu doustnegodwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25	0,7ml (57Ⰰ5/14Ⰰmg4)
0,40	1,2ml (96/24mg)
0,50	1,4ml (115/28Ⰰm8g)
0,75	2,2ml (172,5/43Ⰰm1g)
0,80	2,3ml (184/46mg)
1,00	2,9ml (230/57Ⰰm5g)
1,25	3,6ml (287,5/71Ⰰm9g)
1,3	3,7ml (299/74Ⰰm8g)
1,4	4,0ml (322/80Ⰰm5g)
1,5	4,3ml (345/86Ⰰm3g)
1,7	5 ml (402,5/100,6mg)

Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Jednoczesneelczenie efawirenzem lub newirapiną

Dawka 230/57Ⰰm5g/m2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5ml dwa razy na dobę.

Dzieciw wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnegoang( . postmenstrual,agczeas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimdoi umiarkowany ch zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne(patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjent (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Sposób podawania

Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.

ÿý3 Przeciwwskÿýÿýia

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka niewydolność wątroby.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi . Do leków tych zalicza się:

Grupa fÿýmÿýÿýerapeutyczna	Produktÿýleczniczeÿý dÿýej ÿýupie	Uzasÿýnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
Antagonista receptora adrenergicznegoα1	Alfuzosyna	Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patzr punkt 4.5).
Lekiprzeciwdławicowe	Ranolazyna	Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu mo że zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne	AmiodaronⰠ dronedaron,	Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk	Kwas fusydowy	Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.. 5)
Leki przeciwnowotworowe	Neratynib	Zwiększone stężenia neratynibu w osocmozu gą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Wenetoklaks	Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazsytopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdnie moczanowej	Kolchicyna	Zwiększonestężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciwhistaminowe	Astemizol, terfenadyna	Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty(patrz punkt 4.5).
Leki przeciwpsychotyczne/ leki neuroleptyczne	Lurazydon	Zwiększone stężenie lurazydonuw osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Pimozyd	Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5).
	Kwetiapina	Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu	Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwieni(apatrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego	Cyzapryd	Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5)⸠
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C	Elbaswir/grazoprewir	Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazyalaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Lekimodyfikujące stężenie lipidówwe krwi
Inhibitory reduktazy HMG -CoA	Lowastatyna, symwastatyna	Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP)	Lomitapid	Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu(patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu (PDE5⤀	Awanafil 5	Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
	Syldenafil	Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. ÿýÿýmÿýÿýÿý ÿýiaÿýl ÿýerÿýÿýeÿýÿýÿýÿýPAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeu ni z syldenafilem u pacjent z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
	Wardenafil	Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki uspokajająceⰠleki nasenne	Podawany doustnie midazolam, triazolam	Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5.
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe	Dziurawiec zwyczajny	Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hyÿýÿýcÿý ÿýÿýÿýÿýÿý) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dwziwecieiku poniżej 14 dniⰠ kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponapdołowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadk pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucjiimmunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. cÿýÿýÿýÿýÿýi ÿýÿýÿýiÿýtÿýÿýiÿýÿý ⰠtÿýcAÿýRTÿý) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowepatogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneÿýÿýyÿýiÿýjiÿýÿý.ecWi szystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanachrekonstytucijmi munologiczne, jinformowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jakhocroba Gravesa-Basedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jestjednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałejⰠzłożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionk-owkoomorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Mas a ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidówi glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i styeml życia. W odniesieniu doipil dów, w niektórych przypadkacishtnieją dowody,że zmiany tewynikają z leczenia, podczas gdyw odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowod na powiązanie z konkretnym leczeniem ⸠W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV⸠ Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Iÿýeÿýÿýcjeiÿýÿýÿými pÿýÿýÿýtÿýi lecÿýÿýcÿými

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalniemoże zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną⸠ Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu lzopinawirem irytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywaniebadań EKG oraz oznaczaniaaktywności aminotransferaz(patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYtaPki3Am(jaklopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem irytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczegodladelamanidu).

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosoweani z kolchicyną jest przeciwwskazaneu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i4.5).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzenizu:

tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz pun4.kt 5);
salmeterolem nie jestzalecane (patrz punkt 4.5);
rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.. 5)

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibiorty fosfodiesterazy typu(PD5E 5) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lubwardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produkt leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniachdotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezoniidtriamcynolonⰠo ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Iÿýÿý

Pacjenci stosujący produkt Kaletra roztwór doustny, zwłaszcza osoby z zaburzeniem czynności nerek lub zmniejszoną zdolnością metabolizowania glikolu propylenowego (np. osoby pochodzenia azjatyckiego), powinni być poddani stałej obserwacji w celu wykrycia ewentualnych reakcji niepożądanych, które mogą być związane z toksycznym działaniem glikolu propylenowego (tzn. drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza) (patrz punkt 4.3).

Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

Poza wymienionym powyżej glikolem propylenowym, produkt Kaletra roztwór doustny zawiera alkohol (42─ v/v), który może być szkodliwy u osób z chorobą wątroby, alkoholizmem, padaczką, uszkodzeniem luborocbhą mózgu oraz u kobiet w ciąży i u dzieci. Może on modyfikować lub nasilać działanie innych leków. W zalecanym dawkowaniu Kaletra roztwór doustny zawiera w jednej dawce do 0,8g fruktozy. Może to być istotne u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Kaletra roztwór doustny zawiera do 0,g3glicerolu w jednej dawce. Substancja ta może wywoływać bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Ponadto polioksyetylenowany uwodornionyj ryolcyenowy 40 oraz potas, wchodzące w skład produktu Kaletra roztwór doustny, mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Należy ostrzec pacjentów stosujących dietę z niską zawartością potasu⸀

Szczególne ryzyko toksyczności w związku z ilością alkoholu i glikolu propylenowego zawartych w produkcie Kaletra roztwór doustny Pracownicy służby zdrowia powinni zdawać sobie sprawę, że Kaletra roztwór doustny jest silnie stężony i zawiera 42Ⰰ4%alkoholu (v/v) oraz 15,3% glikolu propylenowego (w/mv)l.pr1 oduktu Kaletra roztwór doustny zawiera 356,m3g alkoholu i 152,m7g glikolu propylenowego.

Należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne obliczenie dawki produktu Kaletra, zapispolecenia podawania leku, informację o wydawaniu leku i instrukcję dotyczącą dawkowania, aby ograniczyć do minimum ryzyko błędów w podawaniu leku i przedawkowania. Jest to szczególnie ważne w przypadkuniemowląt i małych dzieci.

Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych. Niemowlęta należy dokładnie monitorować celem wykrycia toksyczności w związku z podawaniem produktu Kaletra roztwór doustny: stanu hiperosmolalnego z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy, nefrotoksyczności, stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym osłupienia, śpiączki i bezdechu), napadów padaczkowych, hipotonii, zaburzeń rytmu serca i zmian w EKG, oraz hemolizy. Po wprowadzeniuproduktu do obrotu informowano o zagrażających życiu przypadkach kardiotoksyczności (w tym całkowitego bloku przedsionkow-okomorowego, bradykardii i kardiomiopatii), kwasicy mleczanowej, ostrej niewydolności nerek, stłumienia aktywności OUN i powikłań ze strony układu oddechowego prowadzących do zgonu, głównie u urodzonych przedwcześnie noworodków otrzymujących produkt Kaletra roztwór doustny (patrz punk4.ty3 i4.9).

ÿý

Na podstawie wyników badaniadzu ieci (zaobserwowane narażenie było w przybliżeniu o 35─ mniejsze dlawartości AUC12 i 75─mniejszedla Cmin niż u dorosłych), można stwierdzić, że u małych dzieci w wieku od 14 dni do 3miesięcy narażenie może być suboptymalne z potencjalnym ryzykiem niepełnej supresji wirusologicznej i wystąpienia oporności (patrz punkt 5.2).

Produkt Kaletra roztwór doustny zawiera alkohol i dlategoze względu na możliwość niezgodności nie zaleca się podawania za pomocą cewników do karmienia wykonanych z poliuretanu.

ÿýÿý

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na m1 l, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, któreiÿývitÿýsą inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletrjaednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzym CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19Ⰰ CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że iÿývivÿýKaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórychprodukt leczniczychmetabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produkt leczniczychpodawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3.

Znane i teoretyczniemożliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jestzamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednicChharakterystyk Produkt Leczniczych.

Tÿýÿýlÿýiÿýeÿýÿýcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100mg dwa razy na dobę.

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej	Wpływ na stężenia leku Średnia geometryczna (%) zmiana AUC, CmaxⰠCmin Mechanizm interakcji	Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra
ÿýÿý ÿýÿýeciwÿýtÿýwiruÿýÿýe
Nÿýleÿýÿýÿýÿýe i ÿýÿýleÿýyÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýÿýÿýj tÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿý (NÿýI)
Lamiwudyna	Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna	Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku zwiększenia sprzęgania z kwasem	Znaczenie kliniczne zmniejszonych stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.

ÿý

	glukuronowymprzez lopinawir+ rytonawir.
Fumaran d izoproksylu tenofowir u (DF), 300mg raz na dobę (co odpowiada 245mg dizoproksylu tenofowiru)	Tenofowir: AUC: ↑ 32─ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51─ Lopina wir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek.
Nieÿýÿýleÿýÿýÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýÿýÿýj tÿýÿýkÿýÿýÿýÿý (NNÿýI)
Efawirenz, 600mg raz na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 20─ Cmax: ↓ 13─ Cmin: ↓ 42─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2lub rozważyć alternatywną metodę leczenia.
Newirapina, 200mg dwa razy na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 27─ Cmax: ↓ 19─ Cmin: ↓ 51─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2 lub rozważyć alternatywną metodę leczenia.
Etrawiryna ⡌opinawir i rytonawir tabletki400/100mg dwa razy na dobę)	Etrawiryna: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30─ Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Rylpiwiryna ⡌opinawir i rytonawir kapsułki 400/100mg dwa razy na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (hamowanie aktywności enzym CYP3A)	Jednoczesne stowsoanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
ÿýÿýÿýÿýÿýa ÿýceÿýÿýÿýCCHÿýIV
Marawirok	Marawirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawirz rytonawirem.	Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150mg dwa razy na dobę podczas podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra 400/100mg dwa razy na dobę.
Iÿýÿýÿýtÿý iÿýeÿýÿýy
Raltegrawir	Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30─ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
ÿýÿýÿýÿýÿýe w ÿýÿýÿýÿýeÿýÿýz iÿýÿými iÿýÿýbitÿýÿýÿý ÿýÿýteÿýÿý HIV

ÿý

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100mg dwa razy na dobę) ⡌opinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę) lub Fosamprenawir ⠱400mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 533/133mg dwa razy na dobę)	Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru.	W por naniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1400mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra w postaci roztworu doustengo (533/133mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitoram proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia trigliceryd podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zlaeca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych.
Typranawir i rytonawir (500/100mg dwa razy na dobę)	Lopinawir: AUC: ↓ 55─ Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40mg raz na dobę)	Omeprazol:↔ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150mg pojedyncza dawka)	Ranitydyna: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznα1ego
Alfuzosyna	Alfuzosyna: W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny.	Jednoczesnepodawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl	Fentanyl: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przecidwławicowe
Ranolazyna	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny.	Jednoczesnepodawanipre oduktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4..3)
Leki przeciwarytmiczne

, ÿý

Amiodaron, dronedaron	Amiodaron, dronedaro:n stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesnepodawanipre oduktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.,3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych.
Digoksyna	Digoksyna: stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P (P−gp) przez lopinawir+ rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się.	Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny upacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna	Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna: stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skoajrzeniu z lopinawirem + rytonawirem .	Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
ÿýÿýÿýÿýyki
Klarytromycyna	Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycynyw wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przezlopinawir + rytonawir.	U pacjent z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyn (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki ÿýÿýeciwÿýwÿýwÿýÿýiwiÿýe ÿýÿýtÿýÿý kiÿýÿý
Abemacyklib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Należy unikać jednoczesnego podawaniaabemacyklibu i produkt Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu.
Apalutamid	Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia	Zmniejszonenarażenia na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.

y u

, ÿý

	narażenia na lopinawir+ rytonawir. Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir.	Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu⸠Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra zapalutamidem.
Afatynib (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Afatynib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Stopień zwiększenia zależy od czasu podaniryatonawiru. W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. bÿýÿýÿýcÿýÿýeÿýreÿýÿýÿýÿýe pÿýÿýe,inBCRP/ABCG2) i silnego hamowania P−gp przezlopinawir + rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu⸀
Cerytynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P −gp przezlopinawir + rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu⸀
Większość inhibitorów kinazytyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna	Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowa izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych. nia
Enkorafenib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Podawanieenkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibujednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany,należy dokładnie kontrolować pacjent pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamayt nib	Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamyanit bu R406	Podawanie fostamaytnibu jednocześnie z produktem Kaletra

z ÿý

		może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamyanit bu R40, 6 powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamayt nibu⸀
Ibrutynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności.
Neratynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Jednoczesne stosowaninee ratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.3⤮
Wenetoklaks	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir+ rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. Należy dokładniej kontrolować pacjent , czy nie występują u nich

ÿý

		objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu⸀
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýÿýeÿýwe
Warfaryna	Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcijzioenzymu CYP2C9 , gdy lek ten podawany jestjednocześnie z lopinawirem + rytonawirem.	Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowegoa,ng. iÿýeÿýÿýiÿýÿýl ÿýÿýÿýÿýÿýd ⤮ÿýÿýio
Rywaroksaban (Rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Rywaroksaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przezlopinawir z rytonawirem .	Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjent leczonych jednocześnie produktem Kaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranueteksylan, Edoksaban	Dabigatranueteksylan, Edoksaban: Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub⤀ zmniejszenie daw bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych(ang. ÿýÿýct ÿýÿý ÿýticÿýÿýÿýÿýⰠtDs OAC), jeśli DOAC transportowaenprzez P-gp, ale niemetabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylani edoksabans,ą podawane jednocześnie z produktem Kaletra.
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýwkowe
Fenytoina	Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowanie zmniejszonew wyniku indukc izoenzym CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir+ rytonawir. Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzym u CYP3A przezfenytoinę.	Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra. ji Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu prz oduktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeniu fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra.Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital	Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przezlopinawir + rytonawir⸠ Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcjiizoenzym u CYP3A przezkarbamazepinę i fenobarbital.	Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra. Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeniu karbamazepiną lub fenobarbitalem,

ki z z ÿý

		należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowanidaawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.
Lamotrygina i walproiniayn	Lamotrygina: AUC: ↓ 50─ Cmax: ↓ 46─ Cmin: ↓ 56─ W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Walproiniany: ↓	U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej: może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieeczn dostosowaniedawki lamotryginy. U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy: nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka (Rytonawir, 200mg dwa razy na dobę)	Trazodon: AUC: ↑ 2,4-krotne Po podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie.	Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie prz oduktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir.	Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu ⠾ 200mg na dobę).

ÿý

Worykonazol	Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone.	Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach (100mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowania worykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotne W wyniku hamowania P−gp i (lub⤀ izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniamcizynności nerek i (lub) wątroby jestprzeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4)U . pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszeniedawki kolchicyny lub przerwanieleczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczegokolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna	Stężeniaw osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane, ponieważ powodujezwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki(patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy	Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jestnieuniknionⰠe bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni (patrz punkt 4.4).

ÿý

Leki ÿýÿýeciw mykÿýÿýteÿýÿý
Bedakilina, pojedyncza dawka (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna)	Bedakilina: AUC: ↑ 22─ Cmax: ↔ Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczow ą na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z loinpawirem i rytonawirem. Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir ⬠rytonawir.	Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowaniska ojarzenia ebdakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punk4.t 4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny⤀.
Delamanid (100mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę)	Delamanid: AUC: ↑ 22─ Metab olit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu) AUC: ↑ 30─ Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie na metabolit DM-6705⸀	Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie deaml anidu zproduktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150mg raz na dobę	Ryfabutynale(k macierzysty i czynny metaboli25t -O deacetyloryfabutyn:a) AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne	Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150mg 3 razy w tygodniu, podawaanw wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjent , którzy nie tolerują dawki 150 mg 3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150mg dwa razy w tygodniu, podawanejw wyznaczone dni. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycynyi niepowodzeniem leczenia.Nie jest konieczna zmaina dawkowania produktu Kaletra.

ÿý

Ryfampicyna	Lopinawir: można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanideawki produktu Kaletra400mg/400mg (tzn. Kaletra 400/100mg ⬠ rytonawir 300mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takiedostosowaniedawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400mg/400mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowaniatierapeutyczne stężenie leku. Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýcÿýÿýycÿýÿý
Lurazydon	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydon.u	Jednoczesnepodawanileurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny.	Jednoczesnestosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.

, ÿý

Pochodne benzodiazepiny
Midazolam	Midazolam podawany doustni AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo: AUC: ↑ 4-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	eP:roduktu Kaletra niewolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustni (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo nal eży zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu iniklcznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowaniedawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
Agonista receptrao adrenergicznβe2 (godługodziałający)
Salmeterol	Salmeterol: należy oczekiwać zwiększenia stężeń w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesneopdawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego. Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produkt Kaletra z salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina	Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przezlopinawir + rytonawir⸠	Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez deksametazon.	Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z produktem Kaletra.

e u ÿý

Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy p ropionian flutykazonu,budezonid, triamcynolon	Propionian flutykazonⰠ50u µg donosowo 4 razy na dobę: Stężenia w osoczu: ↑ Stężenia kortyzolu: ↓ 86─	Podczas stosowania propionian flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga ziahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjent otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P4503A, np. budezonidi triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrzunpkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres.
Iÿýÿýÿýtÿýÿý fÿýÿýÿýÿýetsytÿýeÿýÿýÿý(PyDÿýÿý
Awanafil (rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Awanafil: AUC: ↑ 13-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

u ÿý

Tadalafil	Tadalafil: AUC: ↑ 2-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z tadalafilem nie jest zalecane. W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanizee względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwod(upatrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolnostosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Syldenafil	Syldenafil: AUC: ↑ 11-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.
Wardenafil	Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠	Stosowanie wardenafilu z produktemKaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidówsporyszu jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia(patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.3).

ÿý

Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200mg raz na dobę)	Elbaswir: AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnie Grazoprewir: AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie (połączenie mechanizm , w tym hamowanie izoenzymu CYP3A ) Lopina wir: ↔	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswi r	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyPⰠ BCRP i OATP1B przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir.
Sofosbuwir/welpaatswir / woksylaprewir	Stężenia w surowicy sofosbuwirⰠuwelpataswiru i woksylaprewirumogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyPⰠ BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir+ rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotne klinicznie.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę)	Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne Cmin: ↑ 14Ⰰ-4krotne	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny.	Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca może być konieczne ponowne dostosowaniedawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu

i ÿý

		stosowania dziurawca (patrpuz nkt 4.3). Dlategobezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawc
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus	Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków, aż do ustabilizowaniicah stężeń w osoczu⸠
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatynai symwastatyna	Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Ponieważ zwiększonestężenia inhibitor reduktazy HMG -CoA mo gą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzenizuproduktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid	Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir+ rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu.	Jednoczesne stosowanipre oduktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20mg raz na dobę	Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatynyw niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białek transportowych⸠	Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdy produ Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna	Fluwastatyna, prawastatyna: nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.	Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG -CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.

kt ÿý

	Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymu CYP2C9.
Opioidy
Buprenorfina, 16mg raz na dobę	Buprenorfina↔:	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Metadon	Metadon: ↓	Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol	Etynyloestradiol↓:	Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne) konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion	Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion AUC i Cmax: ↓ ~ 50─ Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu.	Jeśli podawanie produktu Kaletraw :skojarzeniuz bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznieskuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcjmi etabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna	Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną.	Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroi-std imulating hormon,eTSH) u pacjent leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan	Lopinawir + rytonawir: stężenia lopinawiru+ rytonawiru w osoczu mogą się zmniejszyć w wynikuindukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan. Bozentan: AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cmin bozentanu: ↑ około 48-krotne. W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.

, ÿý

Riocyguat	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P −gp przezlopinawir + rytonawir⸠	Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Iÿýÿý ÿýÿýÿýty lecÿýÿýcÿý
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy I-IIV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjent . Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

ÿý

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.

Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące zdarzeniabyły działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000)oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
	Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podsk rnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia,uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego	Często	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
	Niezbyt często	Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie m ciała, zmniejszenie łaknienia
	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Niepok

asy ÿý

	Niezbyt często	Niezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsenność
	Niezbyt często	Udar mózgu, drgawki,zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkow- o komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	Zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności
	Często	Zapalenie trzust1kiⰠwymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubegobó, le brzucha(w nadbrzuszu i dole brzucha) poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gaz
	Niezbyt często	Krwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnenj,ietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT
	Niezbyt często	Żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dr żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, w tym wysypka plamkowo grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świąd
	Niezbyt często	Łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnych
	Rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

, ÿý

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle mięśni, bóle mięśniowo szkieletowe, w tym ból staw i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurcze
	Niezbyt często	Rabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dr moczowych	Niezbyt często Nieznana	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek,krwiomocz Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zaburzenia erekcji,zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia, w tym astenia

1patrz punkt 4.4 zapalenie trzustki i lipidy.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Podczas leczenia inhibitoarmi proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusow ej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objaw lub resztkowepatogeny oportunistycz.neInformowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapiiprzeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 14 dniistarszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego wzałączniku V. ÿý

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólelki nezłogożo,ne stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC:J05AR10 .

Mechanizm działania Lopinawir waru nkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowegoÿýÿý-ÿýÿý, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13Ⰰ(115Ⰰ8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

ÿý

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11Ⰰ6ms do 24Ⰰm4s w okresie 12godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadk bloku serca°IIlub III° (patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitrolopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przecwi HIV-1IIIBw komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.

Oporność

Selekcja oporności in vitro In vitrowyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir⸠Dokonano pasaży HIV-1 in vitroz użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystykiin vitrofenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjent bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjent leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolat od 19 pacjent leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjent tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy por nywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotanzmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40 krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w por naniu do wirus typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteaIzn y.vitrooceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami -03, 4- 5, 6 - 7 i8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w ÿý pozycjach aminokwasów 20Ⰰ 24, 46, 53, 71 iP90oz.a mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjent leczonych produktem Kaletra.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych system interpretacji.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitrona lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz40>razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6- 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie toniezawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra.

Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteaWzyy.stępowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy. Wartość IC50 lopinawiru dla tych 18izolat na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63–krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC dla wirusów wyizolowanych na początku i po 50 nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana)w por naniu do wirusa typu dziki.eCgoharakterystyka Produktu Leczniczego Aptivuswizeraa dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni.

ÿý

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzedninioeleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100mg dwa razy na dobę) w por naniu do nelfinawiru (750mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 10logkopii/ml).

Tabela 1.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra (N=ÿýÿý	Nelfinÿýir (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml*	75─	63─
RNA HIV < 50 kopii/ml*†	67─	52─
Średnie zwiększenie liczby komórek TCD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	207	195

analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001

U 113 pacjent leczonych nelfinawirem i 74 pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24⸀tygodnia do 96t⸀ygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400kopii/ml. Z tej grupy,wirusywyizolowan e od 96 pacjent leczonych nelfinawirem i od 51pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90MⰀ zaobserwowano u 41 z(4936%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjent . Brak oporno ści na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy I(IM97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodniW. badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjent (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).

ÿý

Tabela 2.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml	61─
RNA HIV < 50 kopii/ml	59─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4⬠w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	501

W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M97-765 jest randomizowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100 mg dwa razy na dobę oraz 400/200mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z newirapiną (200 mg dwa razy na dobę) oraz dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 70 pacjentów leczonych uprzednio pojedynczym inhibitorem proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 349 komórek/mm 3 (zakres: 72 do 80k7omórek/mm 3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,0 log10 kopii/ml (zakres: 2,9 do 5,8log10 kopii/ml).

Tabela 3.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra ÿýÿýÿýÿýmÿý (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml (ITT)*	75─
RNA HIV < 50 kopii/ml (ITT)*	58─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4⬠w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	174

analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

Badanie M98-957 jest randomizowanym badanieomtwartym oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100mg dwa razy na dobę i 533/133 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z efawirenzem (60m0g raz na dobę) i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 57 pacjent zleonc ych uprzednio wieloma inhibitorami proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Między 24. i 48⸀tygodniem u pacjentów wybranych losowo i otrzymujących dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę zmieniono dawkę na 533/133mg dwa razy na dobę. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 220 komórek/mm 3 (zakres: 13 do031 0kom ek/mm3).

ÿý

Tabela 4.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra ÿýÿýÿýÿýmÿý (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml*	65─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4⬠w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	94

analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

ÿýÿýÿýÿýÿýe ÿýÿýÿýeci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57Ⰰm5g rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio lⰠeczeni otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczeniat.ęNpnaise u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjent w wieku 1roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7log kopii/ml. 10

Tabela 5.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý*
	Bez uprzednieÿýÿýleczenia przeciwretrÿýiruÿýÿýeÿý (N=ÿýÿý	Pÿýuprzednim leczeniu przeciwretrÿýiruÿýÿým (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml	84─	75─
Średnie zwiększenie liczby komórek TCD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	404	284

Analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang: intent to t,regadtz)ie u pacjent , u których nie wykonano oznaczeń leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym.

Badanie P1030 było otwartym badaniem w celu ustalenia dawki, oceniającym profil farmakokinetyczny, tolearncję, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 30m0g lopinawiru i 75mg rytonawiru na m2 pc. dwa razy na dobę wraz z 2 lekami z grupy NRTI u zaakżonych HIV-1 niemowląt w wieku ≥ 14 dni do< 6 miesięcy. W czasie włączenia - do badania mediana (zakres)miana RNA HIV-1 wynosiła 6,0(4,7-7,2)log10 kopii/ml, mediana (zakres) odsetka komórek T CD4+ wynosiła 41 (16-59⤀.

ÿý

Tabela 6

Wyniki w 24⸀tygodniu: badanie P1030
	Wiek: ≥ 14 dni do < 6 tygodni (N=10⤀	Wiek: ≥ 6 tygodni do < 6 miesięcy (N=21⤀
RNA HIV < 400 kopii/ml*	70─	48─
Mediana zmiany w liczbie komórekT CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	- 1% (95─ CI:-10Ⰰ 18 (n=6⤀	⤀ + 4% (95─ CI:-1, 9) (n=19)

Odsetek uczestników badaniamzianem RNA HIV-1 < 400kopii/ml, którzy kontynuowali leczenie zastosowane wadbaniu.

Badanie P1060 było randomizowanym, kontrolowanym badaniem dotyczącym leczenia newirapiną w por naniu do terapiiz zastosowaniemlopinawiru i rytonawiru u uczestników badania w wieku od 2 do 36 miesięcy, zakażonych HIV-1 z ekspozycją (Kohorta I) i bez ekspozycji (Kohorta II) na newirapinę podawaną w okresie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu zakażenia z matki na dziecko. Lopinawir i rytonawir podawano dwa razy na dobę w dawce 16/4 mg/kg mc. uczestnikom w wieku od 2miesięcy do < 6 miesięcy, w dawce 12/3 mg/kg mc. uczestnikom w wiek≥u 6 miesięcy i o masie ciała < 15 kg, w dawce 10/2,m5g/kg uczestnikom w wieku≥ 6 miesięcy i o masie ciała ≥ 15 kg do < 40 kg lub w dawce 400/100mg uczestnikomo masie ciała ≥ 40 kg. W schemacie opartym na - newirapinie dawkę 160-200mg/m2 pc. podawano raz na dobę przez 14 dni, a następnie dawkę 160 200mg/m2 pc. co 12 godzin. W obydwu ramionach leczenia stosowano zydowudynę w dawce 180mg/m2 pc. co 12 godzin i lamiwudynę w dawce 4 mg/kg mc. co 12 godzin. Mediana czasu obserwacji wynosiła 48 tygodni w Kohorcie I i 72tygodnie w Kohorcie W II. czasiewłączenia do badania mediana wieku wynosiła 0,7 lat, mediana liczbykomórekT CD4+ wynosiła 1147 komórek/mm 3, mediana odsetka komórek T CD4+ wynosiła 19%, a mediana miana RNA HIV 1 > 750 000 kopii/ml. Wśród 13 uczestników badania, u których leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym, na podstawie dostępnych danych o oporności, nie stwierdzono oporności na lopinawir i rytonawir w grupie otrzymującej lopinawir i rytonawir.

Tabela 7

Wyniki w 24⸀tygodniu: badanie P1060
	Kohorta I		Kohorta II
	lopinawir/rytonawir (N=82)	newirapina (N=82)	lopinawir/rytonawir (N=140)	newirapina (N=147)
Nieskuteczność leczenia pod względem wirusologicznym	21,7% *	39Ⰰ%6	19,3%	40,8%

Definiowane jako potwierdzon e miano RNA HIV-1 w osoczu> 400kopii/ml w 24⸀tygodniu lub nawrót wiremii > 4000 kopii/ml po 24⸀tygodniu.Wartość ogólnego odsetknia eskuteczności leczenia podwzględem wirusologicznym uwzględniająca różnice w leczeniu między podgrupami wiekowymi, ważona z uwzględnieniem dokładności oceny w obrębie każdej podgrupy wiekowej; p=0,015 (Kohorta I); p<0,001 (Kohorta II).

Badanie CHER było randomizowanym badaniem otwartym, porównującym 3 strategie leczenia (leczenie odroczone, wczesne leczenie przez 40tygodni lub wczesne leczenie przez 96tygodni) u dzieci zakażonych HIV-1 w okresie okołoporodowym. W schemacie leczenia stosowano zydowudynę z lamiwudyną oraz lopinawirem w dawce 300mg i rytonawirem w dawce 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę do wieku 6 miesięcy, a następnie lopinawir w dawce 230 mg i rytonawir w dawce 57Ⰰ5mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Nie informowano o zdarzeniach nieskuteczności leczenia pod względem wirusologicznym przypisywanego toksyczności ograniczającej zastosowanie leczenia.

ÿý

Tabela 8

Ryzyko względne zgonu lub nieskuteczności leczenia pierwszego rzutu wstosunku do odroczonego leczenia przeciwretrowirusowego: badanCiHe ER
	Ramię 40 tygodni (N=13⤀	Ramię 96 tygodni (N=13⤀
Ryzyko względne zgonu lub nieskuteczności leczenia⨠	0,319	0,332

Nieskuteczność definiowana jako progresja kliniczna, immunologiczna choroby, nieskuteczność leczenia pod względem wirusologicznym lub toksyczność leczenia przeciwretrowirusowego ograniczająca stosowanie schematu leczenia p=0,0005 (ramię 40 tygodni); p< 0,0008 (ramię 96 tygodni).

5.2 Farmakokinetyka

lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Iÿývitÿýwartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Wchłanianie Po podaniu wielokrotnymproduktu Kaletra w dawce 400/10m0g dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie ⡃max) lopinawiru w osoczu± SD wyniosło 12,3 ± 5,4µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60Ⰰμ5g•h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Wykazano biorównoważność produktu Kaletra w postaci kapsułek miękkich i roztworu doustnego po spożyciu posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Po jednorazowym podaniu produktu Kaletra kapsułki miękkie w dawce 400/100mg z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (500 – 682kcal; 22Ⰰ–7 25,1% z tłuszczu) AUC i Cmax lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 48% i 23% w porównaniu do wartości po podawaniu leku na czczo. Podobnie w przypadku produktu Kaletra roztwór doustny AUC imCax lopinawiru zwiększyło się o odpowiednio 80% i 54%. Podawanie produktu Kaletra z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal; 55,8% z tłuszczu) spowodowało zwiększenie AUC i Cmax lopinawiru o odpowiednio 96% i 43% (kapsułki miękkie) oraz o odpowiednio 130% i 56% (roztwór doustny). W celu zwiększenia dostępności biologicznej i ograniczenia do minimum zmian parametrów farmakokinetycznych produkt Kaletra należy przyjmować z pokarmem.

Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicyw około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie ÿý stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.

Metabolizm Badaniain vitrona ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A,zeprz co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystesjubstancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4 hydroksymetabol, iatle pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.

Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82Ⰰ6± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F)wloirpiu nwaynosi 6 dol7/h.

Szczególne grupy pacjent

Dziecii młodzież Dane z badań klinicznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat dotyczą właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra w dawce 300/75mg/m2 pc. dwa razy na dobę, które badano u łącznie 31 dzieci w wieku od14 dni do6 miesięcy. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra w dawce 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną oraz w dawce 230/57Ⰰm5g/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny badano u 53dzieci w wieku od 6miesięcy do 12 lat. Średnie wartości (SD) uzyskane w badaniach przedstawiono poniżej w tabeli⸠Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57Ⰰm5g/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

Cmax (µg/ml) Cmin (µg/ml) AUC 12 (µg•h/ml) Kohorta w wieku ≥ 14 dni do < 6 tygodni (N = 9): 5,17 (1,84⤀ 1,40 (0,48⤀ 43Ⰰ39 (14,80⤀ Kohorta w wieku ≥ 6 tygodni do < 6 miesięcy (N = 18): 9,39 (4,91⤀ 1,95 (1,80⤀ 74Ⰰ50 (37,87⤀ Kohorta w wieku ≥ 6 miesięcy do < 12 lat (N = 53⤀: 8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72Ⰰ6 (31,a1) 10Ⰰ0 (3,b3) 3,6 (3,5)b 85Ⰰ8 (36,b9) c Dorośli 12Ⰰ3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5) a. Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57mⰀg5/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny b. Kaletra roztwór doustny w dawce 300/75mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną c. Kaletra tabletki powlekane w dawc40e 0/100mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym ÿý

Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszychpacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznych zależnych od rasy.

Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pantcójwe zakażonych HIV z lekkimdoi umiarkowan ych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów. Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy.

W badaniach in vitronajwiększe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa. Lopinawir z rytonawirewmmniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu.

U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).

U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, ÿý zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla maitkriozwijającego się zarodka i płodu, było mniejsze niż zamierzone narażenie podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi.

Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka.

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego⸠ Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów iÿývitÿýi iÿývivotakich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka (80 mg + 20 mg)/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty