Podmiot odpowiedzialny: Abbvie deutschland gmbh & co. kg

Kaletra

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg + 25 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg + 25 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg + 50 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg + 50 mg
Opakowanie
120 tabl.	Pełna odpłatność
360 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolnoich żuć, łamać lub rozkruszać.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/m10g0(dwie tabletki po 200/50mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mnienj iż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicz(nepajtrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny.

ÿý

Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4m2. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m2, które są zdolne do połykania tabletek, patrz zaleceniaodnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustnyN. a podstawieaktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/m25g należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości. Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny.

Tabela poniżej zawiera zaleceniadotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

Zaleceniadotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*
Masa ciała (kg)	Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana liczba tabletek 100/25mg dwa razy na dobę
15 do 25	≥ 0,5 do< 0,9	2 tabletki (200/50mg)
>25do 35	≥ 0,9 do< 1,4	3 tabletki (300/75mg)
>35	≥ 1,4	4 tabletki (400/10m0g)

*Zalecenia dotyczące dawkowaniaustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych.

Można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25mg tak, aby uzyskać zalecane dawkowanie⸠

Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżejzawiera zaleceniadotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg lub roztwór doustnyw zależności od powierzchniciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

Zaleceniadotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana liczba tabletek 100/25mg lub objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę
≥ 0,5 do< 0,8	2 tabletki (200/50mg)
≥ 0,8 do< 1,2	3 tabletki (300/75mg)
≥ 1,2 do< 1,4	4 tabletki (400/100mg)
≥ 1,4	6,5 ml roztworu doustne* go

*Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny odnośnie zalecanego dawkowania ÿý

Można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25mg tak, aby uzyskać zalecane dawkowanie⸠

Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowan ych zaburzenaimi czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolnostosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiriurytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Ciąża i okres po porodzie

W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Sposób podawania

Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolnoich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.

ÿý3 Przeciwwskÿýÿýia

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka niewydolność wątroby.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi . Do leków tych zalicza się:

Grupa fÿýmÿýÿýerapeutyczna	Produktÿýlecznicze w dÿýej ÿýupie	Uzasÿýnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
Antagonista receptora adrenergicznegoα1	Alfuzosyna	Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.. 5)
Lekiprzeciwdławicowe	Ranolazyna	Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne	Amiodaron, dronedaron	Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu w osoczu. Ztego powodu, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk	Kwas fusydowy	Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.. 5)

ÿý

Leki przeciwnowotworowe	Neratynib	Zwiększone stężenia neratynibu w osocmzu ogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Wenetoklaks	Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazsytopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie moczanowej	Kolchicyna	Zwiększonestężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciwhistaminowe	Astemizol, terfenadyna	Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty(patrz punkt 4.5).
Leki przeciwpsychotyczne/ leki neuroleptyczne	Lurazydon	Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Pimozyd	Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5).
	Kwetiapina	Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu	Dihydroergotamina, ergonowina Ⱐ ergotamina, metyloergonowina	Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwieni(apatrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego	Cyzapryd	Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5)⸠
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C	Elbaswir/grazoprewir	Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy HMG -CoA	Lowastatyna, symwastatyna	Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP)	Lomitapid	Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).

ÿý

Inhibitory fosfodiesteratzyypu 5 (PDE5⤀	Awanafil	Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
	Syldenafil	Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arialterhypertensi,on PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu.Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjent z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
	Wardenafil	Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki uspokajające, leki nasenne	Podawany doustnie midazolam, triazolam	Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5.
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe	Dziurawiec zwyczajny	Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjent z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.

ÿý

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Zapalenie trzustki U pacjent leczonych produktem Kaletraopisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjent , u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucjiimmunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. cÿýÿýÿýÿýiÿýÿýÿýÿýiÿýtÿýÿýiÿýÿýⰠctAÿýRÿýT)ÿýwystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowepatogeny opotrunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub⤀ miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneÿýÿýyÿýiÿýjiÿýÿý.ecWi szystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucijmi munologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

ÿý

Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjent z podstawwoą strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkow-koomorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Mas a ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidówi glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i styeml życia. W odniesieniu doipil dów, w niektórych przypadkacishtnieją dowody,że zmiany tewynikają z leczenia, podczas gdyw odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowod na powiązanie z konkretnym leczeniem ⸠W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV⸠ Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Iÿýeÿýÿýcjeiÿýÿýÿými pÿýÿýÿýtÿýi lecÿýÿýcÿými

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalniemoże zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną⸠ Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczaniaaktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYtaPki3Am(jaklopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem irytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczegodladelamanidu).

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosoweani z kolchicyną jest przeciwwskazaneu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i4.5).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzenizu:

tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz pun4.kt 5);
salmeterolem nie jestzalecane (patrz punk4.t 5);
rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.. 5)

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny idokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z ÿý rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lubfluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibitory fosfodiesterazy ty(puPDE 55) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lubwardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tychjednocześnie podawanych produkt leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniachdotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezoniidtriamcynolonⰠo ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patzrpunkt 4.5).

Iÿýÿý

Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

ÿýÿý

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

ÿý5 ÿýterÿýcje z innymi prÿýuktÿýi leczniczymi i inne rÿýzaje interÿýcji

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, któreiÿývitÿýsą inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie prodkutu Kaletrajednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzym CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19Ⰰ CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że iÿývivÿýKaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórychprodukt leczniczychmetabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować ÿý obniżenie w osoczu stężeń produkt leczniczychpodawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze,które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie4.3.

Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejsze narażenie na lopinawir niż tabletki 200/50 mg.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednicChharakterystyk Produkt Leczniczych.

Tÿýÿýlÿýiÿýeÿýÿýcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100mg dwa razy na dobę.

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej	Wpływ na stężenia leku Średnia geometryczna (%) zmiana AUC, CmaxⰠCmin Mechanizm interakcji	Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra
ÿýÿý ÿýÿýeciwÿýtÿýwiruÿýÿýe
Nÿýleÿýÿýÿýÿýe i ÿýÿýleÿýyÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýÿýÿýj tÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿý (NÿýI)
Lamiwudyna	Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna	Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą być zmniejszonew wyniku zwiększenia sprzęgania z kwasem glukuronowymprzez lopinawir+ rytonawir.	Znaczenie kliniczne zmniejszonych stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.
Fumaran d izoproksylu tenofowir u (DF), 300mg raz na dobę (co odpowiada 245mg dizoproksylu tenofowiru)	Tenofowir: AUC: ↑ 32─ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51─ Lopina wir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek.
Nieÿýÿýleÿýÿýÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýÿýÿýj tÿýÿýkÿýÿýÿýÿý (NNÿýI)
Efawirenz, 600mg raz na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 20─ Cmax: ↓ 13─ Cmin: ↓ 42─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2 lub rozważyć alternatywną metodę leczenia. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.

ÿý

Newirapina, 200mg dwa razy na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 27─ Cmax: ↓ 19─ Cmin: ↓ 51─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2 lub rozważyć alternatywną metodę leczenia. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.
Etrawiryna ⡌opinawir i rytonawir tabletki 400/100mg dwa razy na dobę)	Etrawiryna: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30─ Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Rylpiwiryna (Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100mg dwa razy na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (hamowanie aktywności enzym CYP3A)	Jednoczesne stowsoanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
ÿýÿýÿýÿýÿýa ÿýceÿýÿýÿýCCHÿýIV
Marawirok	Marawirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawirz rytonawirem .	Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150mg dwa razy na dobę podczas podawania w skojarzeniu z produktemKaletra 400/100mg dwa razy na dobę.
Iÿýÿýÿýtÿý iÿýeÿýÿýy
Raltegrawir	Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30─ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
ÿýÿýÿýÿýÿýe w ÿýÿýÿýÿýeÿýÿýz iÿýÿými iÿýÿýbitÿýÿýÿý ÿýÿýteÿýÿý HIV Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100mg dwa razy na dobę) ⡌opinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę) lub	Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru.	W por naniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1400mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra roztwór doustny

ÿý

Fosamprenawir (1400mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 533/133mg dwa razy na dobę)		(533/133mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia trigliceryd podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem.
Typranawir i rytonawir (500/100mg dwa razy na dobę)	Lopinawir: AUC: ↓ 55─ Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40mg raz na dobę)	Omeprazol:↔ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150mg pojedyncz dawka)	aRanitydyna: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznα1ego
Alfuzosyna	Alfuzosyna: w wyniku hamowani a izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny.	Jednoczesnepodawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl	Fentanyl: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przecidwławicowe
Ranolazyna	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny.	Jednoczesnepodawanipre oduktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4..3)

, ÿý

Leki ÿýÿýeciwÿýÿýtmicÿýÿý
Amiodaron, dronedaron	Amiodaron, dronedaro:n stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesnepodawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych.
Digoksyna	Digoksyna: stężenia w osoczu mogą być zwiększonew wyniku hamowania glikoproteiny P( −gp⤠ przez lopinawir+ rytonawir⸠ W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się.	Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksynypaucjent już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina ichinidyna	Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna: stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z lopinawirem+ rytonawi rem.	Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
ÿýÿýÿýÿýyki
Klarytromycyna	Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycynyw wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	U pacjent z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki ÿýÿýeciwÿýwÿýwÿýÿýiwiÿýe ÿýÿýtÿýÿý kiÿýÿý
Abemacyklib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Należy unikać jednoczesnego podawaniaabemacyklibu i produktu Kaletra.Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest koniecznen, ależy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane

ÿý

		związane ze stosowaniem abemacyklibu.
Apalutamid	Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na lopinawir+ rytonawir. Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Zmniejszone narażenie na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesngoe podawania produu kt Kaletra z apalutamidem.
Afatynib (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Afatynib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Stopień zwiększenia zależy od czasu podani rytonawiru. W wyniku hamowania białka oporności raka piersi- BCRP (ang. bÿýÿýÿýcÿýÿýeÿýreÿýstÿýÿýe pÿýÿýeⰠinBCRP/ABCG2) i silnegohamowania P−gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki aw ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu⸀
Cerytynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu.
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna	Większość inhibitor kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.

z ÿý

Enkorafenib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Podawanieenkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibujednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany,należy dokładnie kontrolować pacjent pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamayt nib	Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamayt nibu R406	Podawanie fostamaytnibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamyanit bu R40, 6 powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działańⰠ patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki wChPL fostamayt nibu⸀
Ibrutynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności.
Neratynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Jednoczesne stosowaninee ratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.3⤮
Wenetoklaks	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir+ rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego

ÿý

		zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu⸀
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýÿýeÿýwe
Warfaryna	Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianiew wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9 , gdy lek ten podawany jest jednocześnie z lopinawirem + rytona wirem.	Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowegoa,ng. iÿýeÿýÿýiÿýÿýl ÿýÿýÿýÿýÿýÿýdÿý⤮ÿý
Rywaroksaban (Rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Rywaroksaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przez lopinawirz rytonawirem .	Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjent leczonych jednocześnie produktem Kaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranueteksylan, Edoksaban	Dabigatranueteksylan, Edoksaban: Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania-P gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub⤀ zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych(ang. ÿýÿýct ÿýÿý ÿýÿýicÿýÿýÿýⰠÿýDOÿýAsC), jeśli DOAC transportowan e przez P-gp, ale niemetabolizowan e przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylani edoksabans,ą podawane jednocześnie z produktem Kaletra.
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýwkowe
Fenytoina	Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowanie zmniejszone wwyniku indukcji izoenzym CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir+ rytonawir. Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę.	Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra. Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy podawany jest w skojarzeniu prz oduktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeniu fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra.Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital	Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠ Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszonew wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital.	Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra. Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeniu karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowanidaawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

z z

Lamotrygina i walproiniany	Lamotrygina: AUC: ↓ 50─ Cmax: ↓ 46─ Cmin: ↓ 56─ W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Walproiniany: ↓	U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowymlub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej: może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy: nie jestkonieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka (Rytonawir, 200mg dwa razy na dobę)	Trazodon: AUC: ↑ 2,4-krotne Po podaniu w skojarzeniu trazodonu rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie.	Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie prz oduktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy izachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę).
Worykonazol	Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone.	Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach
		(100mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowania worykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotne W wyniku hamowania P−gp i (lub⤀ izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4)U . pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie lecze kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna	Stężeniaw osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane ponieważ powodujezwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki(patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy	Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jestnieuniknionⰠe bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni (patrz punkt 4.4).

nia

Leki ÿýÿýeciw mykÿýÿýteÿýÿý
Bedakilina, pojedyncza dawka (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobęⰠ dawka wielokrotna)	Bedakilina: AUC: ↑ 22─ Cmax: ↔ Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczow ą na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir ⬠rytonawir.	Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny⤀.
Delamanid (100mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę)	Delamanid: AUC: ↑ 22% Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu): AUC: ↑ 30% Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie na metabolit DM-6705⸀	Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150mg raz na dobę	Ryfabutynale(k macierzystyi czynny metaboli25t -O deacetyloryfabutyn:a) AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne	Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapaleniałobny naczyniowej oka. U pacjent , którzy nie tolerują dawki 150 mg 3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150mg dwa razy w tygodniu, podawanejw wyznaczone dni. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na

		ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycynyi niepowodzeniem leczenia.Nie jest konieczna zmaina dawkowania produktu Kaletra.
Ryfampicyna	Lopinawir: można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przezryfampicynę.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanideawki produktu Kaletra400mg/400mg (tzn. Kaletra 400/100mg ⬠ rytonawir 300mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takiedostosowaniedawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400mg/400mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku. Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýcÿýÿýycÿýÿý
Lurazydon	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydon.u	Jednoczesnepodawanileurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane ponieważ może powodować zw iększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir ⬠ rytonawir należy	Jednoczesnestosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.

	oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny.
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam	Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo: AUC: ↑ 4-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Produktu Kaletra niewolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustni (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo nal eży zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu iniklcznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowaniedawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
Agonista receptrao adrenergicznβe2 (godługodziałający)
Salmeterol	Salmeterol: należy oczekiwać zwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesneopdawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego. Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produkt Kaletra z salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina	Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia w surowicy mogą być zwiększonew wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠	Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wynik indukcji izoenzymu CYP3A przez deksametazon.	Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania u przeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z produktem Kaletra.

e u

Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy p ropionian flutykazonu,budezonid, triamcynolon	Propionian flutykazonⰠu 50 µg donosowo 4 razy na dobę: Stężenia w osoczu: ↑ Stężenia kortyzolu:↓ 86─	Podczas stosowania propionian flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cu shinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjent otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewni lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udzłeiam P4503A, np. budezonidui triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawniiaa glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres.
Iÿýÿýÿýtÿýÿý fÿýÿýÿýÿýetsytÿýeÿýÿýÿý(PyDÿýÿý
Awanafil (rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Awanafil: AUC: ↑ 13-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir ⬠ rytonawir.	Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil	Tadalafil: AUC: ↑ 2-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z tadalafilem nie jest zalecane. W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanizee względu na możliwość wystąpienia
Syldenafil	Syldenafil: AUC: ↑ 11-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.

u e

		działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trawnia wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolnostosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil	Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠	Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.3).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200mg raz na dobę)	Elbaswir: AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnie Grazoprewir: AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20Ⰰ70-krotnie (połączenie mechanizm , w tym hamowanie izoenzymu CYP3A) Lopina wir: ↔	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyP, BCRP i OATP1B przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir.

Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir	Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewirumogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyP, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir+ rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotne klinicznie.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200mg na dobę (rytonawir 100mg dwa razy na dobę)	Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne Cmin: ↑ 14Ⰰ-4krotne	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcjiizoenzym u CYP3A przezpreparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny.	Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosujueżjpreparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowaniedawkiproduktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punk 4.3). Dlategobezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2tygodnie od zaprzestania stosowania dziurcaa.w
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus	Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzym u CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń lekóważ do ustabilizowania ich stężeń w osoczu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu

Lowastatyna i symwastatyna	Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Ponieważ zwiększonestężenia inhibitor reduktazy HMG -CoA mo gą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzenizu produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki modyfikujące stężenie lipidówwe krwi
Lomitapid	Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir+ rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitap idu.	Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20mg raz na dobę	Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatynyw niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń rozuwastatyny w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białek transportowych⸠	Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdy produ Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna	Fluwastatyna, prawastatyna: nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji. Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo	Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG -CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.

	zależy od izoenzymu CYP2C9.
Opioidy
Buprenorfina, 16mg raz na dobę	Buprenorfina↔:	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Metadon	Metadon: ↓	Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol	Etynyloestradiol↓:	Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne) konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion	Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50─ Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu.	Jeśli podawanie produktu Kaletraw skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznieskuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcjmi etabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna	Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną.	Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroi-std imulating hormon,eTSH) u pacjent leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.

Leki rozszerzające naczynia
Bozentan	Lopinawir + rytonawir: stężenia lopinawiru+ rytonawiru w osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan. Bozentan: AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cmin bozentanu: ↑ około 48 krotne. W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P −gp przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy I-IIV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI)w, niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemRiay.zyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hiperglicerydemiahiipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjent .

Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące zdarzeniabyły działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkizgełoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000)oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
	Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podsk rnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego	Często	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
	Niezbyt często	Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie m ciała, zmniejszenie łaknienia
	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Niepok
	Niezbyt często	Niezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsenność
	Niezbyt często	Udar mózgu, drgawki,zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkow- o komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	Zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności

asy

	Często	Zapalenie trzust1kiⰠwymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubegobó, le brzucha(w nadbrzuszu i dole brzucⰠha) poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniemgaz
	Niezbyt często	Krwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnenj,ietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT
	Niezbyt często	Żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dr żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Często	Wysypka, w tym wysypka plamkowo grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świąd
	Niezbyt często	Łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnych
	Rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle mięśni, bóle mięśniowo szkieletowe, w tym ból staw i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurcze
	Niezbyt często	Rabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dr moczowych	Niezbyt często Nieznana	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zaburzenia erekcji,zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia, w tym astenia

1patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu (patrz putn4.k4 i 4.5).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objaw lub resztkowepatogeny oportunistycz.neInformowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapiiprzeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie poderjzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionegow załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólelki nezłogożo,ne stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC:J05AR10 .

Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowegogag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13Ⰰ(115Ⰰ8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11Ⰰ6ms do 24Ⰰm4s w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadk bloku serca°IIlub III° (patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitrolopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw HIV-1IIIBw komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.

Oporność

Selekcja oporności in vitro In vitrowyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir⸠Dokonano pasaży HIV-1 in vitroz użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystykiin vitrofenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjent leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolat od 19 pacjent leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pantcje tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy por nywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotanzmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, alehicwrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40 krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w por naniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w por naniu do wirus typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazIyn . vitrooceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami -03, 4- 5, 6 - 7 i 8- 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13Ⰰ5 i-k44ro,t0nie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20Ⰰ 24, 46, 53, 71 iP90oz.a mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjent leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitrona lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodnieacczhelnia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz40>razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6- 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to niezawierało ramienia kontrolnegoz pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra.

Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteaWzyy:stępowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjent leczonych uprzednio inhibitorem protye.azWartość IC50 lopinawiru dla tych 18izolat na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie

(mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana)w por naniu do wirusa typu dziki.eCgoharakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznyhc produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni.

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w por naniu do nelfinawiru (750mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 logkopii/ml). 10

Tabela 1.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra (N=ÿýÿý	Nelfinÿýir (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml*	75─	63─
RNA HIV < 50 kopii/ml*†	67─	52─
Średnie zwiększenie liczby komórek TCD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	207	195

analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001

U 113 pacjent leczonych nelfinawirem i 74 pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24⸀tygodnia do 96t⸀ygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400kopii/ml. Z tej grupy,wirusywyizolowan e od 96 pacjent leczonychnelfinawirem i od 51 pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90MⰀ zaobserwowano u 41 z(4396─) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjent uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, por nywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF

(fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postacitabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300mg raz na dobę (równoważne 245 mg dizoproksylu tenofowir)u. Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12─ w 48⸀tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 l10ogkopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log10 kopii/ml).

Tabela 2.

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjent w 48⸀i 96. tygodniu
	48⸀tydzień			96. tydzień
	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie	257/333 (77Ⰰ2%)	251/331 (75Ⰰ8%)	1,3 % [-5,1, 7,8]	216/333 (64Ⰰ9%)	229/331 (69Ⰰ2%)	-4,3% [-11Ⰰ5,2,8]
Obserwowane dane	257/295 (87Ⰰ1%)	250/280 (89Ⰰ3%)	-2,2% [-7,4, 3,1]	216/247 (87Ⰰ4%)	229/248 (92Ⰰ3%)	-4,9% [-10Ⰰ2,0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	186	198		238	254

Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu.

Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).

Tabela 3.

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
	Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400kopii/ml	61─
RNA HIV < 50 kopii/ml	59─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	501

W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych mjscie mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalną wiremią otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w stosunku 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299). Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep wirusaz mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek włączonych do badania pacjentów wynosił 41 lat (zakres:21 d73o lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%⸠ Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres:4 do952 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log10 kopii/ml (zakres: 1,7do 6,6log10 kopii/ml). U około 85% pacjentów wiremia wynosiła < 100000 kopii/ml.

Tabela 4.

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie	171/300 (57─)	161/299 (53Ⰰ8%)	3,2% [-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane	171/225 (76Ⰰ0%)	161/223 (72Ⰰ2%)	3,8% [-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku wartości początkowej (komórki/mm3)	135 do	122

W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę.

ÿýÿýÿýÿýÿýÿýe ÿýÿýeci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, którenie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57Ⰰm5g rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy bylirupzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schemhatlaecczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poiżenj. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7log10 kopii/ml.

Tabela 5.

Wyniki w 48⸀ tygodniu: badanie M98-940
	Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44⤀	Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56⤀
RNA HIV < 400kopii/ml	84─	75─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosun do wartości początkowej (komórki/mm3)	404 ku	284

KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniem, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiruz rytonawirem w postacitabletek 100mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej(cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥ 15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem , u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) -H1IwVynosiło < 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48. tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawirz rytonawirem w postacitabletek 100mg/25 mg , było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznychprowadzonych uprzednio u dorosłych oraz u dziecii młodzieżyⰠz zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjent z potwierdzonym nawrotem wiremii > 50 kopii/ml wciągu 48. tygodnidalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Iÿývitÿýwartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Wchłanianie Po podaniu wielokrotnymproduktu Kaletra w dawce 400/10m0g dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie ⡃max) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podnaiu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60Ⰰμ5g•h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie pojedynczej dawki 400/10m0g produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami mCax i AUCinf. Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie.

Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicyw około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.

Metabolizm Badaniaiÿývitÿýnÿýa ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystesjubstancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4 hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.

Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82Ⰰ6± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiruw czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynols/hi .6 do 7

Podawanie raz na dobę Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/m20g0podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawania produktu Kaletra w dawce 800/200mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (Cmax) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacrnjonyma przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.

W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Ctrougho około 50%.

Szczególne grupy pacjent

Dziecii młodzież Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczoneU. 53 dzieci badano właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra tabletki 100/25 mg stosowanego dwa razy na dobę w dawce zależnej od masy ciała bez newirapiny. W stanie stacjonarnym średnie wartości ± odchylenie standardowAeUC, Cmax i C12 lopinawiru wynosiły odpowiednio 112,5± 37ⰱµg•h/ml, 12Ⰰ4± 3,5µg/ml i 5,71± 2,99µg/ml. Gdy stosowano produkt dwa razy na dobę w dawce ustalonej na podstawie masy ciała bez newirapiny stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszychpacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznychzależnych od rasy.

Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetcyznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50mg plus jedna tabletka 100/25mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas IrIytmestru (tygodnie ciąży 20-24⤀w , IIItrymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32⸀tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.

W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analiyz farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2).

Tabela 6.

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny	II trymestr n = 17⨀	III trymestr n = 23	Po porodzie n = 17⨪
AUC0-12 μg●h/ml	68Ⰰ7 (20,6)	61Ⰰ3 (22,7)	94Ⰰ3(30,3)
Cmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 dlamCax ⨪ n = 16 dlapCrzed podaniem dawki CV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pantcójwe zakażonych HIV z lekkimdoi umiarkowan ych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów. Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy, ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy.

W badaniach in vitronajwiększe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa. Lopinawir z rytonawirewmmniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu.

U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).

U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla maitkriozwijającego się zarodka i płodu, było mniejsze niż zamierzone narażenie podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi.

Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka.

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego⸠ Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów iÿývitÿýi iÿývivotakich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, tensta komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolnoich żuć, łamać lub rozkruszać.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/m10g0(dwie tabletki po 200/50mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200mg (cztery tabletki po 200/50mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologiczne(pjatrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny.

ÿý

Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka produktu Kaletra tabletki (400/10m0g dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub opowierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m2⸠ Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m2Ⱐ które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustNnya.podstawieaktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nienależy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Leczenieskojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zaleceniadotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki lub roztwr ó doustnyw zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

Zaleceniadotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2)	Zalecane dawkowanie lopinawiruz rytonawirem (mg lub m) ldwa razy na dobę*.
≥ 0,5 do< 0,8	200/50mg tabletki
≥ 0,8 do< 1,2	300/75mg tabletki
≥ 1,2 do< 1,4	400/100mg tabletki
≥ 1,4	6,5 ml roztworu doustne⨪go

Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. ⨪ Patrz Charakterystyka Produktu LeczniczegoKaletra roztwór doustnyodnośnie zalecanego dawkowania

Można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25mg tak, aby uzyskać zalecane dawkowanie.

Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimdoi umiarkowan ych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne(patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra niewolnostosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Ciąża i okres po porodzie

W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.

ÿý

Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Sposób podawania

ÿý3 Przeciwwskÿýÿýia

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka niewydolność wątroby.

Grupa fÿýmÿýÿýerapeutyczna	Produktÿýlecznicze w dÿýej ÿýupie	Uzasÿýnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
Antagonista receptora adrenergicznegoα1	Alfuzosyna	Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.. 5)
Lekiprzeciwdławicowe	Ranolazyna	Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne	Amiodaron, dronedaron	Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk	Kwas fusydowy	Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawaniekwzasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.. 5)
Leki przeciwnowotworowe	Neratynib	Zwiększone stężenia neratynibu w osocmzu ogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Wenetoklaks	Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazsytopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie moczanowej	Kolchicyna	Zwiększonestężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciwhistaminowe	Astemizol, terfenadyna	Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty(patrz punkt 4.5).

ÿý

Leki przeciwpsychotyczne/ leki neuroleptyczne	Lurazydon	Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Pimozyd	Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5).
	Kwetiapina	Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu	Dihydroergotamina, ergonowina Ⱐ ergotamina, metyloergonowina	Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwieni(apatrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego	Cyzapryd	Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5)⸠
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C	Elbaswir/grazoprewir	Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Lekimodyfikujące stężenie lipidówwe krwi
Inhibitory reduktazy HMG -CoA	Lowastatyna, symwastatyna	Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP)	Lomitapid	Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesteratzyypu 5 (PDE5⤀	Awanafil	Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
	Syldenafil	Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. ÿýÿýmÿýÿýÿý ÿýiÿýterÿýÿýÿýeÿýÿý,ÿý PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tegopowodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjent z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 pui nkt 4.5.
	Wardenafil	Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

ÿý

Leki uspokajające, leki nasenne	Podawany doustnie midazolam, triazolam	Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5.
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe	Dziurawiec zwyczajny	Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

ÿý

Zapalenie trzustki U pacjent leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucjiimmunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. cÿýÿýÿýÿýiÿýÿýÿýÿýiÿýtÿýÿýiÿýÿýⰠctAÿýRÿýT)ÿýwystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowepatogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneÿýÿýyÿýiÿýjiÿýÿý.ecWi szystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucijmi munologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionk-koowmo orowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjent (patrz punkt 5.1).

ÿý

Iÿýeÿýÿýcjeiÿýÿýÿými pÿýÿýÿýtÿýleicÿýÿýcÿými

Jednoczesne podawanie delamanidsiu lznym inhibitorem CYP3Ata(kim jaklopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem irytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczegodladelamanidu).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzenizu:

tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz pun4.kt 5);
salmeterolem nie jestzalecane (patrz punkt 4.5);
rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.. 5)

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibitorfyosfodiesterazy typu(PD5E 5) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lubwardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

ÿý

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produkt leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniachdotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Iÿýÿý

Kaletra nie powoduje w yleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

ÿýÿý

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

ÿý5 ÿýterÿýcje z innymi prÿýuktÿýi leczniczymi i inne rÿýzaje interÿýcji

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, któreiÿývitÿýsą inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletrjaednocześnie z produktamileczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co mo że nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzym CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19Ⰰ CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że iÿývivÿýKaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórychprodukt leczniczychmetabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym C YP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produkt leczniczychpodawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3.

Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejsze narażenie na lopinawir niż tabletki200/50mg.

ÿý

Tÿýÿýlÿýiÿýeÿýÿýcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100mg dwa razy na dobę.

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej	Wpływ na stężenia leku Średnia geometryczna (%) zmiana AUC, CmaxⰠ Cmin Mechanizm interakcji	Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra
ÿýÿý ÿýÿýeciwÿýtÿýwiruÿýÿýe
Nÿýleÿýÿýÿýÿýe i ÿýÿýleÿýyÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýtÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýj ÿýÿý (NÿýI)
Lamiwudyna	Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna	Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą być zmniejszonew wyniku zwiększenia sprzęgania z kwasem glukuronowymprzez lopinawir+ rytonawir.	Znaczenie kliniczne zmniejszonychstężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.
Fumaran d izoproksylu tenofowir u (DF), 300mg raz na dobę (co odpowiada 245mg dizoproksylu tenofowiru)	Tenofowir: AUC: ↑ 32─ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51─ Lopina wir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek.
Nieÿýÿýleÿýÿýÿýÿýe iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýÿýÿýj tÿýÿýkÿýÿýÿýÿý (NNÿýI)
Efawirenz, 600mg raz na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 20─ Cmax: ↓ 13─ Cmin: ↓ 42─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2 lub rozważyć alternatywną metodę leczenia.
Newirapina, 200mg dwa razy na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 27─ Cmax: ↓ 19─ Cmin: ↓ 51─	Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu Kaletra znajdującymi się w punkcie 4.2 lub rozważyć alternatywną metodę leczenia. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.
Etrawiryna ⡌opinawir i rytonawir tabletki 400/100mg dwa razy na dobę)	Etrawiryna: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30─	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.

ÿý

	Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔
Rylpiwiryna (Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (hamowanie aktywności enzymów CYP3A)	Jednoczesne stowsoanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jestkonieczna zmiana dawkowania.
ÿýÿýÿýÿýÿýa ÿýceÿýÿýÿýCCHÿýIV
Marawirok	Marawirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawirz rytonawire m.	Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150mg dwa razy na dobę podczas podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra 400/100mg dwa razy na dobę.
Iÿýÿýÿýtÿý iÿýeÿýÿýy
Raltegrawir	Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30─ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
ÿýÿýÿýÿýÿýe w ÿýÿýÿýÿýeÿýÿýz iÿýÿými iÿýÿýbitÿýÿýÿý ÿýÿýteÿýÿý HIV Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100mg dwa razy na dobę) ⡌opinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę) lub Fosamprenawir (1400mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 533/133mg dwa razy na dobę)	Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru.	W por naniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1400mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra w postaci roztworu doustengo (533/133mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitora proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia trigliceryd podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych.

mi ÿý

		Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z am prenawirem.
Typranawir i rytonawir (500/100mg dwa razy na dobę)	Lopinawir: AUC: ↓ 55─ Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produkt leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40mg raz na dobę)	Omeprazol:↔ Lopinawir: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150mg pojedyncza dawka)	Ranitydyna: ↔	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznα1ego
Alfuzosyna	Alfuzosyna: w wynikuhamowani a izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny.	Jednoczesnepodawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl	Fentanyl: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produkt Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przecidwławicowe
Ranolazyna	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny.	Jednoczesnepodawanipre oduktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron	Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesnepodawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych.

u ÿý

Digoksyna	Digoksyna: stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P P( −gp⤠ przez lopinawir+ rytonawir⸠ W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się.	Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silniehamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina ichinidyna	Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna: stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z lopinawirem + rytonaw irem .	Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
ÿýÿýÿýÿýyki
Klarytromycyna	Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycynyw wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	U pacjent z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4) Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki ÿýÿýeciwÿýwÿýwÿýÿýiwiÿýe ÿýÿýtÿýÿý kiÿýÿý
Abemacyklib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Należy unikać jednoczesnego podawaniaabemacyklibu i produktu Kaletra.Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest koniecznen, ależy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemabemacyklibu.
Apalutamid	Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do	Zmniejszone narażenie na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.

ÿý

	zmniejszenia narażenia na lopinawir+ rytonawir. Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra zapalutamidem.
Afatynib (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Afatynib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Stopień zwiększenia zależy od czasu podaniraytonawiru. W wyniku hamowania białka oporności raka piersi- BCRP (ang. bÿýÿýÿýcÿýÿýeÿý reÿýÿýÿýÿýpÿýe ÿýeⰠin BCRP/ABCG2) i silnegohamowania P−gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu⸀
Cerytynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P −gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania cerniytbuy z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib inilotynib, winkrystyna, winblastyna	Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Podawanieenkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak

z ÿý

		wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjent pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamayt nib	Zwiększenie ekspozycji na metaboli fostamayt nibu R406	Podawanie fostamaytnibu t jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamyanit bu R40, 6 powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. Wrazie wystąpienia takich działańⰠpatrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawkiw ChPL fostamatyni.bu
Ibrutynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu prz oduktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu swkojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności.
Neratynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Jednoczesne stosowanie neratynibu prz oduktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.3⤮

ÿý

Wenetoklaks	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir+ rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charkaterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhiorabmiti CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu⤀. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu⸀
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýÿýeÿýwe
Warfaryna	Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianiew wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9 , gdy lek ten podawany jest jednocześnie z lopinawirem + rytona wirem.	Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowegoa,ng. iÿýeÿýÿýiÿýÿýl ÿýÿýÿýÿýÿýÿýdÿý⤮ÿý
Rywaroksaban (Rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Rywaroksaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55─ W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przez lopinawirz rytonawire m.	Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjent leczonych jednocześnie produktem Kaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranueteksylan, Edoksaban	Dabigatranueteksylan, Edoksaban: Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir+ rytonawir.	Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub⤀ zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. ÿýÿýct ÿýÿý ÿýÿýicÿýÿýÿýⰠÿý DOAC), jeśli DOAC transportowan e przez P-gp, ale niemetabolizowane przez

i ÿýs ÿý

		CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylani edoksabans,ą podawane jednocześnie z produktem Kaletra.
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýwkowe
Fenytoina	Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowanie zmniejszone w wynik indukcjiizoenzym CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir+ rytonawir. Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wynik indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę.	Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra. u Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy podawany jest w skojarzeniu prz oduktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu u Kaletra. Dostosowanidaawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital	Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠ Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszonew wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital.	Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra. Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra. Podczas podawania w skojarzeni z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra.Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.
Lamotrygina i walproiniany	Lamotrygina: AUC: ↓ 50─ Cmax: ↓ 46─ Cmin: ↓ 56─ W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Walproiniany: ↓	U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowymlub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej: może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje

u ÿý

		się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy: nie jestkonieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka (Rytonawir, 200mg dwa razy na dobę)	Trazodon: AUC: ↑ 2,4-krotne Po podaniu w skojarzeniu trazodon rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie.	Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie prz oduktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy u ziachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200mg na dobę).
Worykonazol	Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone.	Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach (100mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowania worykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka (Rytonawir 200mg dwa razy na dobę)	Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotne W wyniku hamowania P−gp i (lub⤀ izoenzym CYP3A4 przez rytonawir.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest u przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z

u ÿý

		kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo mięśniowy (w tym rabdomioliza⤠ (patrz punkyt 4.3 i4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna	Stężeniaw osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane ponieważ powodujezwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki (patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy	Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jegostosowania w zakażeniach kostno-stawowych, kiedy jednoczesne podawanie je nieuniknion, beezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni (patrz punkt 4.4).
Leki przeciw mykobakteriom
Bedakilina, pojedyncza dawka (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobęⰠ dawka wielokrotna)	Bedakilina: AUC: ↑ 22─ Cmax: ↔ Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczow ą na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir ⬠rytonawir.	Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakili z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny⤀.

u u st ny ÿý

Delamanid(100mg dwa razy na dobę) (Lopinawir i rytonawir 400/100mg dwa razy na dobę)	Delamanid: AUC: ↑ 22% Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu): AUC: ↑ 30% Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie na metabolit DM-6705⸀	Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150mg raz na dobę	Ryfabutynale(k macierzystyi czynny metaboli25t -O deacetyloryfabutyn:a) AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne	Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150mg 3 razy w tygodniu, podawaaw n wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjent , którzy nie tolerują dawki 150 mg 3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do150mg dwa razy w tygodniu, podawejanw wyznaczone dni. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia.Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu Kaletra.

ÿý

Ryfampicyna	Lopinawir: może zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzym u CYP3A przez ryfampicynę.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojrazeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400mg/400mg (tzn. Kaletra 400/100mg ⬠rytonawir 300mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takiedostosowaniedawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400mg/400mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku⸠ Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki ÿýÿýeciwÿýÿýcÿýÿýycÿýÿý
Lurazydon	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydon.u	Jednoczesnepodawanie lurazydonujest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra i pimozydu jet s przeciwwskazane ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).

u ÿý

Kwetiapina	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir ⬠ rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny.	Jednoczesnestosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam	Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo: AUC: ↑ 4-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Produktu Kaletra niewolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarze z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
Agonista receptora adrenergicznβe2 (dgoługodziałający)
Salmeterol	Salmeterol: należy oczekiwać zwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesneopdawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego. Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina	Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠	Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wynik	Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania u przeciwwirusowego, gdy leki te

niu i ÿý

	indukcji izoenzymu CYP3A przez deksametazon.	są podawane z produktem Kaletra.
Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy p ropionian flutykazonu,budezonid, triamcynolon	Propionian flutykazonuⰠ50 µg donosowo 4 razy na dobę: Stężenia w osoczu: ↑ Stężenia kortyzolu:↓ 86─	Podczas stosowania propionia flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjent otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P4503A, np. budezonidui triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o il spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres.
Iÿýÿýÿýtÿýÿý fÿýÿýÿýÿýetsytÿýeÿýÿýÿý(PyDÿýÿý
Awanafil (rytonawir 600mg dwa razy na dobę)	Awanafil: AUC: ↑ 13-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir ⬠ rytonawir.	Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil	Tadalafil: AUC: ↑ 2-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z tadalafilem nie jest zalecane.
Syldenafil	Syldenafil:

nu e ÿý

	AUC: ↑ 11-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	W zaburzeniacherekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanizee względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczegoⰠ omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra niewolnostosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil	Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir⸠	Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra i alkaloidów sporyszu je przeciwwskazane ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd	Stężeniaw surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.3).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200mg raz na dobę)	Elbaswir: AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnie Grazoprewir: AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20Ⰰ70-krotnie (połączenie mechanizm , w tym hamowanie izoenzymu CYP3A)	Jednoczesne podawanie produkt Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

u st u u ÿý

	Lopina wir: ↔
Glekaprewir/pibrentaswir	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyP, BCRP i OATP1B przez lopinawir+ rytonawir.	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir.
Sofosbuwir/welpataswir/woks ylaprewir	Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewirumogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteinyP, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotne klinicznie.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200mg na dobę (rytonawir 100mg dwa razy na dobę)	Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne Cmin: ↑ 14Ⰰ-4krotne	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Lopinawir: stężenia mogą być zmniejszone w wynik indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny.	Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających u dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosujueżjpreparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponownedostosowaniedawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawca.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus	Cyklosporyna, syrolimus	Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków aż

ÿý

	(rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	do ustabilizowaniicah stężeń w osoczu⸠
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna	Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Ponieważ zwiększonestężenia inhibitor reduktazy HMG -CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniz u produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punt k 4.3).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid	Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir+ rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu.	Jednoczesne stosowanie produkt Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotne W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).

u ÿý

Rozuwastatyna, 20mg raz na dobę	Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatynyw niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń rozuwastatyny w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białek transportowych⸠	Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdy produkt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyn	aFluwastatyna, prawastatyna: nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji. Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymu CYP2C9.	Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG - CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16mg raz na dobę	Buprenorfina↔:	Nie jest konieczen dostosowanie dawki.
Metadon	Metadon: ↓	Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol	Etynyloestradiol↓:	Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion	Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50─ Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu.	Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizm.u

), ÿý

Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna	Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną.	Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroi-std imulatinghormoneⰠ TSH) u pacjent leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan	Lopinawir + rytonawir: stężenia lopinawiru+ rytonawir u wosoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan. Bozentan: AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cmin bozentanu: ↑ około 48 krotne. W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir+ rytonawir.	Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P −gp przez lopinawir+ rytonawir.	Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 roaz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy I-IIV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitor odwrotnej transkryptazy (TNIR), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemRiay.zyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjent .

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące zdarzeniabyły działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadka⸠ch Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000)oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

ÿý

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
	Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podsk rnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
	Niezbyt często	Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie m ciała, zmniejszenie łaknienia
	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Niepok
	Niezbyt często	Niezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsenność
	Niezbyt często	Udar mózgu, drgawki,zaburzenia smaku, brak smaku,drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szumy uszne,zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkow- o komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	Zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności

asy ÿý

	Często	Zapalenie trzust1ki, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubegobó, le brzucha(w nadbrzuszu i dole brzucha) poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gaz
	Niezbyt często	Krwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT
	Niezbyt często	Żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dr żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, w tym wysypka plamkow-o grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świąd
	Niezbyt często	Łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnych
	Rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle mięśni, bóle mięśniowo szkieletowe, w tym ból staw i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurcze
	Niezbyt często	Rabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nereki dr moczowych	Niezbyt często Nieznana	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zaburzenia erekcji,zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia, w tym astenia

, 1patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

ÿý

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu lzenciczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanycdhziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego wzałączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowestdoosowania ogólnelgoek,i złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC:J05AR10 .

Mechanizm działania ÿý

Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowegogag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13Ⰰ(115Ⰰ8) odpowiednio w rgupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3.dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11Ⰰ6ms do 24Ⰰm4s w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadk bloku serca°IIlub III° (patrz punkt 4.4).

Oporność

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjent leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizykolejnych izolat od 19 pacjent leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjent ÿý tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktemKaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy por nywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotanzmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w por naniu do wirus typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazIyn . vitrooceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, Ii84L9V0M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami -03, 4- 5, 6 - 7 i 8- 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusaktócrhe, wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20Ⰰ 24, 46, 53, 71 iP90oz.a mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono wizolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitrona lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz40>razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33─ (2/6) pacjent z 0- 5, 6- 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitrona lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to niezawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra.

(mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana)w por naniu do wirusa typu dzikiego. Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirus wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8- krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznyh c produktu Kaletratrwających od 48 do 360 tygodni.

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Tabela 1.

ÿýÿýiki w ÿýÿýtÿýÿýniu: bÿýÿýie Mÿý -ÿýÿý
	Kaletra (N=ÿýÿý	Nelfinÿýir (N=ÿýÿý
RNA HIV < 400kopii/ml*	75─	63─
RNA HIV < 50 kopii/ml*†	67─	52─
Średnie zwiększenie liczby komórek TCD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	207	195

analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001

U 113 pacjent leczonych nelfinawirem i 74 pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24⸀tygodnia do 96t⸀ygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400kopii/ml. Z tej grupy, wirusywyizolowan e od 96 pacjent leczonych nelfinawirem i od 51pacjent leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90MⰀ zaobserwowano u 41 z 9(643%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

(fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycy tabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300mg raz na dobę (równoważne 245 mg dizoproksylu tenofowiru). Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12─ w 48⸀tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 l10ogkopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log10 kopii/ml).

Tabela 2.

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu
	48⸀tydzień			96. tydzień
	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie	257/333 (77Ⰰ2%)	251/331 (75Ⰰ8%)	1,3 % [-5,1, 7,8]	216/333 (64Ⰰ9%)	229/331 (69Ⰰ2%)	-4,3% [-11Ⰰ5,2,8]
Obserwowane dane	257/295 (87Ⰰ1%)	250/280 (89Ⰰ3%)	-2,2% [-7,4, 3,1]	216/247 (87Ⰰ4%)	229/248 (92,3%)	-4,9% [-10Ⰰ2,0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	186	198		238	254

ÿý

Tabela 3.

Wyniki w 360.tygodniu: badanie M97 -720
	Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400kopii/ml	61─
RNA HIV < 50 kopii/ml	59─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4⬠w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	501

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalną wiremią otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w stosunku1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299). Pacjentom podawano co najmniej dwa nuk leozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibirtaomi proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep wirusaz mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek włączonych do badania pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 d73o lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres:4 do952 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log10 kopii/ml (zakres:1,7do 6,6log10 kopii/ml). U około 85% pacjentów wiremia wynosiła < 100000kopii/ml.

Tabela 4.

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
	Raz na dobę	2 razy na dobę	Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie	171/300 (57─)	161/299 (53Ⰰ8%)	3,2% [-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane	171/225 (76Ⰰ0%)	161/223 (72Ⰰ2%)	3,8% [-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3)	135	122

ÿý ÿýÿýÿýÿýÿýe ÿýÿýÿýeci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5mg rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednizeonile,c otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczeNniaast.ępnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7log10 kopii/ml.

Tabela 5.

Wyniki w 48⸀ tygodniu: badanie M98-940
	Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44⤀	Po uprzednimleczeniu przeciwretrowirusowym (N=56⤀
RNA HIV < 400 kopii/ml	84─	75─
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosun do wartości początkowej (komórki/mm3)	404 ku	284

KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniem, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postacitabletek 100mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej(cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥ 15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawirz rytonawirem , u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HI-V1 wynosiło < 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48. tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieżyⰠ którym podawano lopinawir z rytonawirem w postacitabletek 100mg/25 mg , było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzedniou dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem lopinawiruz rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii >50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem ÿý izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Iÿývitÿýwartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82Ⰰ6± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasiterwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynols/hi .6 do 7 ÿý

Podawanie raz na dobę: Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/200mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawnia a produktu Kaletra w dawce 800/20m0g raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (Cmax) wynosiło 14Ⰰ8± 3,5μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.

W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Ctrougho około 50%.

Szczególne grupy pacjent

Dziecii młodzież Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 300/75mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio 72Ⰰ6± 31Ⰰµg1 •h/ml, 8,2± 2,9 µg/ml i 3,4± 2,1µg/ml po podaniu produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57mⰀg5/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85Ⰰ±836,9 µg•h/ml, 10Ⰰ0± 3,3µg/ml i 3,6± 3,5µg/ml po podaniu dawki 300/75mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57Ⰰm5g/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50mg plus jedna tabletka 100/25mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24⤀w , IIItrymestrze przed zwiększeniem dawki (30⸀tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32⸀tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.

W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobietcwiąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2).

Tabela 6.

ÿý

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny	II trymestr n= 17⨀	III trymestr n = 23	Po porodzie n = 17⨪
AUC0-12 μg●h/ml	68Ⰰ7 (20,6)	61Ⰰ3 (22,7)	94Ⰰ3(30Ⰰ3)
Cmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 dlamCax ⨪ n = 16 dlapCrzed podaniem dawki CV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów. Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy.

ÿý

U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi.

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego⸠ Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu test iÿývitÿýi iÿývivotakich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg + 25 mg

Dawka 200 mg + 50 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty