Kalydeco

Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 13,4 mg iwakaftoru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 19,7 mg laktozy jednowodnej.

Kalydeco 25 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 25 mg iwakaftoru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 36,6 mg laktozy jednowodnej.

Kalydeco 50 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru (ivacaftorum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy jednowodnej.

Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 59,5 mg iwakaftoru (ivacaftorum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 87,3 mg laktozy jednowodnej.

Kalydeco 75 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat w saszetce (granulat)

Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.

Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu jest wskazany do stosowania:

• w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą (ang.: Cystic Fibrosis, CF) o masie ciała od 3 kg do mniej niż 25 kg, z mutacją R117H genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1);
• w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację inną niż klasy I genu CFTR (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi.

Produkt leczniczy Kalydeco w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem

Istnieje ograniczona liczba pacjentów, u których występują mutacje niewymienione w tabeli 6, które mogą być wrażliwe na produkt złożony zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (IVA+TEZ+ELX). W takich przypadkach można rozważyć podawanie iwakaftoru (IVA) w skojarzeniu z produktem IVA+TEZ+ELX, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Wyklucza to pacjentów z dwiema mutacjami klasy I (zerowymi) (mutacjami, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR), ponieważ nie oczekuje się, aby wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie modulatorami (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 2 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mg iwakaftoru	Bez dawki wieczornej
2 miesiące do poniżej 4 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mg iwakaftoru
4 miesiące do poniżej 6 miesięcy	≥5 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
6 miesięcy i powyżej	≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
	≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru
	≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru
	≥25 kg	W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL produktu Kalydeco w postaci tabletek
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
	≥14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania).

Pominięcie dawki

Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej, ≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej, ≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej, ≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat, 10 kg do <14 kg	Naprzemiennie każdego dnia: • jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia • jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
2 lata do poniżej 6 lat, ≥14 kg	Naprzemiennie każdego dnia: • jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia • jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4.

i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej, ≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej, ≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej, ≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat, 10 kg do <14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób: • Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia • Dzień 4: bez dawki • Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia • Dzień 7.: bez dawki Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
2 lata do poniżej 6 lat, ≥14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób: • Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia • Dzień 4: bez dawki • Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia • Dzień 7.: bez dawki Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze.

W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-108 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R lub mutacją G970R co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1).

W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1).

Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R. U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV₁ (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV₁ w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych o masie ciała poniżej 25 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

Depresja

U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Mutacje, które prawdopodobnie nie będą wrażliwe na leczenie modulatorami

Nie oczekuje się, aby u pacjentów z genotypem składającym się z dwóch mutacji CFTR, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR (tj. dwie mutacje klasy I), wystąpiła odpowiedź na leczenie modulatorami CFTR.

Badania kliniczne porównujące produkt złożony zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor ze skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru lub z iwakaftorem

Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu bezpośredniego porównania produktu złożonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor ze skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru lub z iwakaftorem u pacjentów, u których nie występują warianty mutacji F508del.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5.

Wysypki

Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy dostosować dawkę iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy przyjmujących silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A.

Dzieci i młodzież

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4).

Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A.

Inhibitory CYP3A

Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor.

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, jak również jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Leczenia iwakaftorem w monoterapii nie zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami

W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne.

Cyprofloksacyna

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor

Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

Substraty CYP2C9

Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

Digoksyna i inne substraty P-gp

Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus.

Substraty CYP3A

Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego.Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo.

U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

Ciężkie działania niepożądane obejmowały ból brzucha (0,9%) oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,8%) u pacjentów otrzymujących iwakaftor, a ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki zgłaszano u 1,5% pacjentów w wieku 12 lat i starszych otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej	bardzo często
	Grypa*	często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
	Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
	Uczucie dyskomfortu w uchu	często
	Szumy w uszach	często
	Przekrwienie błony bębenkowej	często
	Zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
	Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
	Niedrożność nosa	bardzo często
	Zaburzenia oddychania*	często
	Wodnisty katar*	często
	Niedrożność zatok	często
	Zaczerwienienie gardła	często
	Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
	Biegunka	bardzo często
	Ból w nadbrzuszu*	często
	Wzdęcia*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	bardzo często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	często
	Uszkodzenie wątroby†	nieznana
	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
	Trądzik*	często
	Świąd*	często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Guzy piersi	często
	Zapalenie piersi	niezbyt często
	Ginekomastia	niezbyt często
	Zaburzenia brodawek sutkowych	niezbyt często
	Ból brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Bakterie w plwocinie	bardzo często
	Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi*	często
	Zwiększone ciśnienie krwi*	niezbyt często
* Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. † W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z zastosowaniem tezakaftoru i iwakaftoru częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła 0,2%, 1,0% i 3,4% u pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor oraz 0,4%, 1,0%, i 3,4% u pacjentów otrzymujących placebo. Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i 2 pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN.

W kontrolowanym placebo badaniu III fazy (trwającym 24 tygodni) z zastosowaniem iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru wartości te wynosiły 1,5%, 2,5% i 7,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz w przypadku schematu leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (patrz punkt 4.4).

Wysypki

W badaniu 445-102 częstość występowania wysypki (np. wysypka, wysypka ze świądem) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania wysypki według płci wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet otrzymujących placebo. Wśród pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor częstość występowania wysypki u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wynosiła 20,5% oraz 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4).

Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej aktywności fosfokinazy kreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowane przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich było poprzedzonych wysiłkiem fizycznym. Żaden z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej.

Zwiększone ciśnienie krwi

W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (wartość początkowa ciśnienia skurczowego:

113 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 69 mmHg) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 114 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 70 mmHg).

Odsetek pacjentów, u których co najmniej dwukrotnie wystąpiło ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w porównaniu z odpowiednio 3,5% i 3,5% w grupie pacjentów leczonych placebo.

Dzieci i młodzież

Iwakaftor w monoterapii

Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży w wieku 1 miesiąca i starszych i jest także podobny u dorosłych pacjentów.

Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770-108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 5. W badaniach z kontrolą placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu.

W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4).

Tabela 5. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii

	liczba	% pacjentów >3 × GGN	% pacjentów >5 × GGN	% pacjentów >8 × GGN
6 do <12 lat	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 do <6 lat	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 do <24 miesięcy	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 do <12 miesięcy	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor

Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie oceniano schematu leczenia tezakaftorem w dawce 100 mg i iwakaftorem w dawce 150 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, o masie ciała wynoszącej 30 do poniżej 40 kg.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów.

W 24-tygodniowym, otwartym badaniu fazy III z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113, część B, n = 70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W jednym przypadku przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale z powodzeniem powrócono do podawania tezakaftoru i iwakaftoru (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4).

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor

Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 u 272 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% i 10,6%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% i 8,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Wysypka

W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat u 15 (20,0%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek wysypki, z czego 4 (9,8%) stanowiły dziewczynki, a 11 (32,4%) chłopcy.

Zmętnienie soczewki

U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02

Mechanizm działania

Iwakaftor w monoterapii

Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”).

Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany.

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor

Eleksakaftor i tezakaftor to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. Wynikiem działania iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

Badanie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR w komórkach tarczycy szczura Fischera (ang. Fischer rat thyroid, FRT) z ekspresją zmutowanego CFTR

Odpowiedź transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem zmutowanego białka CFTR na produkt złożony zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor została określona w badaniach elektrofizjologicznych w komorze Ussinga przy użyciu panelu linii komórek FRT transfekowanych indywidualnymi mutacjami CFTR. Produkt zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor zwiększał transport chlorków w komórkach FRT z ekspresją wybranych mutacji CFTR.

Próg odpowiedzi transportu chlorków CFTR in vitro został określony jako wzrost netto o co najmniej 10% normy w stosunku do wartości początkowej, ponieważ jest on predykcyjny dla przewidzenia odpowiedzi klinicznej lub taka możliwość istnieje w uzasadnionym stopniu. W przypadku poszczególnych mutacji wielkość zmiany netto w stosunku do wartości początkowej w transporcie jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR in vitro nie koreluje z wielkością odpowiedzi klinicznej.

W mukowiscydozie obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na produkt zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w oparciu o dane in vitro w komórkach FRT prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną.

Tabela 6 zawiera listę mutacji CFTR objętych wskazaniem do leczenia produktem zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Występowanie mutacji CFTR wymienionych w tej tabeli nie powinno być stosowane zamiast rozpoznania mukowiscydozy ani jako jedyny wyznacznik do celów przepisywania leku.

Tabela 6. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na produkt zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro

293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6	E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V	H620Q H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S	N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T	S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F
3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G	F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E G178R G194R G194V G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R	I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R	P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G	S821G S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T S945L*† S955P S977F S977F;R1438W‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R
D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K	G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R66 8C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P	M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S	R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N	Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H
Istnieją pacjenci z mukowiscydozą, u których występują dwie rzadkie mutacje CFTR inne niż F508del, których nie wymieniono w tabeli 6. Pod warunkiem, że u takich pacjentów nie występują dwie mutacje klasy I (zerowe) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR) (patrz punkt 4.1), może u nich wystąpić odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach można rozważyć podawanie IVA w skojarzeniu z produktem IVA+TEZ+ELX, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Indywidualne rozpoznanie mukowiscydozy powinno opierać się na wytycznych diagnostycznych i ocenie klinicznej, ponieważ u pacjentów z tym samym genotypem występuje znaczna zmienność fenotypu. ⁎ Mutacje potwierdzone danymi klinicznymi. † Mutacje potwierdzone danymi ze świata rzeczywistego u ≥5 pacjentów. ‡ Mutacje kompleksowe/złożone, w których pojedynczy allel genu CFTR ma wiele mutacji; istnieją one niezależnie od obecności mutacji w drugim allelu. Niezaznaczone mutacje są uwzględniane na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną.

Działanie farmakodynamiczne

Iwakaftor w monoterapii

W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie.

W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: - 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R-CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.

W badaniu 770-108 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacją bramkowania na co najmniej jednym allelu genu CFTR, którym podawano 50 mg lub 75 mg iwakaftoru dwa razy na dobę, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -47 mmol/l (95% CI -58, -36) w 24. tygodniu leczenia.

W badaniu 770-124, w którym uczestniczyli pacjenci z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -62,0 mmol/l (95% CI: -71,6; -52,4) w 24. tygodniu. Wyniki w kohorcie pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy, w kohorcie pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, oraz w kohorcie pacjentów w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy były spójne.

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor

W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

W badaniu 445-124 (pacjenci w wieku 6 lat i starsi, u których występowała kwalifikująca mutacja CFTR inna niż mutacja F508del, wrażliwa na produkt zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor), średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia w porównaniu z placebo wynosiła -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; - 24,5 mmol/l; p <0,0001).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Iwakaftor w monoterapii

Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D

Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV₁ była ≥40% wartości należnej.

W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV₁ wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat).

W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania średnia wartość FEV₁ wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV₁ wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia leczenia.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV₁ (l) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV₁ następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV₁ powyżej 90% w badaniu 770-103.

Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770-102 i 770-103

	Badanie 770-102		Badanie 770-103
Punkt końcowy	Różnica dla zastosowanych terapiiᵃ (95% CI)	Wartość p	Różnica dla zastosowanych terapiiᵃ (95% CI)	Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rᵇ, w stosunku do początku badania (punkty)ᶜ
W 24. tygodniu	8,1 (4,7; 11,4)	<0,0001	6,1 (-1,4; 13,5)	0,1092
W 48. tygodniu	8,6 (5,3; 11,9)	<0,0001	5,1 (-1,6; 11,8)	0,1354
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu	0,40ᵈ	0,0016	NA	NA
W 48. tygodniu	0,46ᵈ	0,0012	NA	NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu	2,8 (1,8; 3,7)	<0,0001	1,9 (0,9; 2,9)	0,0004
W 48. tygodniu	2,7 (1,3; 4,1)	0,0001	2,8 (1,3; 4,2)	0,0002
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m²) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu	0,94 (0,62; 1,26)	<0,0001	0,81 (0,34; 1,28)	0,0008
W 48. tygodniu	0,93 (0,48; 1,38)	<0,0001	1,09 (0,51; 1,67)	0,0003
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku w 48.ᵉ tygodniu	0,33 (0,04, 0,62)	0,0260	0,39 (0,24; 0,53)	<0,0001
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku w 48.ᵉ tygodniu	0,33 (0,002; 0,65)	0,0490	0,45 (0,26; 0,65)	<0,0001
CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo. b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts).

Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D

Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16-tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2). Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D).

W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8-tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania.

U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni.

Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV₁ ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV₁ była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del-CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia).

W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV₁, wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%. Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) (P <0,0001).

Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 8. Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV₁) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R.

Tabela 8. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

Bezwzględna zmiana FEV₁ wyrażona jako procent wartości należnej		Współczynnik BMI (kg/m²)		Objawy ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)
W ciągu 8 tygodni		Tydzień 8		W ciągu 8 tygodni
Wszyscy pacjenci (N=39) Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:
10,7 (7,3, 14,1)		0,66 (0,34, 0,99)		9,6 (4,5, 14,7)
Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n) Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*:
Mutacja (n)	Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)		Bezwzględna zmiana FEV₁ wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
	Tydzień 8		Tydzień 8
G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4)	-55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68† -6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61†† (-71, -54)		8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3† 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13)
* Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n = 3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. # Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki.

W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%). U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV₁ (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%).

Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR

Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, z FEV₁ ≥40% wartości należnej.

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna (P = 0,15).

Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego

W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor.

W tabeli 9 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/ iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV₁, wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103.

Tabela 9. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV₁ wyrażoną w procentach w badaniu 770-105

Oryginalne badanie i leczona grupa	Czas trwania leczenia iwakaftorem (tygodnie)	Zmiana bezwzględna FEV₁ w stosunku do wartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
		N	Średnia (SD)
Badanie 770-102
Iwakaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Badanie 770-103
Iwakaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10,5 (11,5)
*Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. †Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania.

Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV₁, w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV₁ wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48 tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od 48. do 144. tygodnia).

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała.

Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR

W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV₁ wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4).

Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8).

W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV₁ wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).

Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (patrz Działanie farmakodynamiczne).

Badanie 770-108: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat z mutacją G551D lub z mutacją bramkowania inną niż G551D

Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo i skuteczność iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacjami genu CFTR G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R zostały określone w czasie 24-tygodniowego niekontrolowanego badania dotyczącego iwakaftoru (pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 50 mg, natomiast pacjenci o masie ciała nie mniejszej niż 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 75 mg). Dawki iwakaftoru były podawane doustnie co 12 godzin z posiłkami zawierającymi tłuszcz jako dodatek do stosowanego sposobu leczenia mukowiscydozy.

W badaniu 770-108 uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Dwudziestu sześciu z 34 pacjentów włączonych do badania (76,5%) miało genotyp CFTR G551D/F508del, a tylko u 2 pacjentów występowały mutacje inne niż G551D (S549N). Średnie (SD) stężenie jonów chlorkowych na początku badania (n=25) wynosiło 97,88 mmol/l (14,00). Średnie (SD) stężenie elastazy 1 w kale na początku badania (n=27) wynosiło 28 µg/g (95).

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa został poddany ocenie w 24. tygodniu (patrz punkt 4.8). Do drugorzędowych oraz eksploracyjnych punktów końcowych, które poddano analizie, należała bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia jonów chlorkowych w pocie po 24 tygodniach leczenia, bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) oraz wzrostu (w oparciu o wartości z-score dla masy ciała, wskaźnika BMI oraz wzrostu) po 24 tygodniach leczenia oraz wskaźniki czynności trzustki, takie jak stężenie elastazy 1 w kale. Dane dotyczące wartości FEV₁, wyrażonej jako procent wartości należnej (eksploracyjny punkt końcowy) były dostępne w przypadku 3 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 50 mg oraz 17 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 75 mg.

Wartość średnia (SD) całkowitej (połączone dane dla obu grup pacjentów przyjmujących iwakaftor w różnych dawkach) zmiany wartości wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej w 4. tygodniu wyniosła 0,32 kg/m² (0,54), a średnia (SD) wartość całkowita zmiany korygowanego do wieku wskaźnika z-score wyniosła 0,37 (0,42). Średnia (SD) wartość zmiany wskaźnika z-score dla wzrostu, korygowanego do wieku wyniosła -0,01 (0,33). Średnia (SD) ogólna zmiana stężenia elastazy 1 w kale (n=27) wyniosła 99,8 µg/g (138,4). Sześciu pacjentów, u których początkowe stężenie wynosiło poniżej 200 μg/g, w 24. tygodniu osiągnęło stężenie ≥200 μg/g. Średnia (SD) całkowita zmiana procentowej wartości należnej FEV₁ od punktu początkowego do 24. tygodnia (eksploracyjny punkt końcowy) wyniosła 1,8 (17,81).

Badanie 770-124: badanie z udziałem dzieci z mukowiscydozą w wieku poniżej 24 miesięcy

Farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy oceniano w 24-tygodniowym (tylko część B), otwartym, jednoramiennym badaniu, do którego włączono 19 pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (średnia wieku na początku badania: 15,2 miesiąca), 11 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, 6 pacjentów w wieku 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy i 7 pacjentów (część A/B) w wieku 1 miesiąca do poniżej 4 miesięcy. Pacjenci otrzymywali iwakaftor odpowiednio do wieku i masy ciała. Średnia wieku na początku badania dla poszczególnych kohort wynosiła odpowiednio 15,2 miesiąca, 9,0 miesiąca, 4,5 miesiąca i 1,9 miesiąca.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w części B i części A/B stanowiło bezpieczeństwo w 24. tygodniu. Ocena farmakokinetyki oraz bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne) stanowiły drugorzędowe punkty końcowe. Trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały miary oceny skuteczności, takie jak stężenie elastazy 1 w kale oraz parametry wzrostu.

W tabeli 10 przedstawiono wartości średnie (SD) współczynników z-score dla stosunku masy ciała i wieku, długości ciała i wieku oraz masy ciała i długości ciała u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24.

Tabela 10. Wpływ iwakaftoru na parametry wzrostu u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24

Parametr	Liczba pacjentów	Początek badania		Bezwzględna zmiana w 24. tygodniu
		Średnia (SD)	Mediana [min.; max.]	Średnia (SD)	Mediana [min.; max.]
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	41	0,00 (0,94)	0,07 [-1,93; 1,79]	0,45 (0,64)	0,30 [-0,54; 2,66]
Współczynnik z-score dla stosunku długości ciała i wieku	40	0,03 (1,11)	0,03 [-1,99; 2,79]	0,44 (0,92)	0,52 [-1,81; 3,38]
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i długości ciała	40	0,07 (1.02)	0,14 [-1,72; 2,16]	0,32 (0,99)	0,32 [-2,04; 2,22]

W przypadku pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, spośród 24 pacjentów, u których stwierdzono niewydolność trzustki na początku badania (definiowaną jako stężenie elastazy 1 w kale <200 µg/g), u 14 występowały wartości stężenia elastazy 1 w kale powyżej 200 µg/g w tygodniu 24. W całej populacji w części B i części A/B mediana (min., maks.) wartości stężenia elastazy 1 w kale (μg/g) wynosiła 55,5 (7,5; 500,0) na początku badania. Mediana (min., maks.) bezwzględnej zmiany wartości stężenia elastazy 1 w kale od punktu początkowego (n = 40) do tygodnia 24. (n = 33) wynosiła 126,0 (-23,0, 423,5).

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w tabletkach u pacjentów w wieku 12 lat i starszych wykazano w trzech randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (pacjenci heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją związaną z minimalną funkcją w drugim allelu, n = 403) i z czynnym lekiem porównawczym (pacjenci homozygotyczni z mutacją F508del, n = 107, lub heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją bramkowania bądź mutacją związaną z resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu, n = 258), które trwały odpowiednio 24 (badanie 445-102), 4 (badanie 445-103) i 8 tygodni (badanie 445-104). Pacjenci ze wszystkich badań mogli przejść do długotrwałych badań otwartych z powtórnym udziałem badanych stanowiących przedłużenie badania głównego (badanie 445-105 lub badanie 445-110).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z produktem zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w tabletkach u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z mutacjami CFTR innymi niż F508del wrażliwymi na produkt zawierający iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor wykazano w randomizowanym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (n = 307) oraz w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym (CFD-016; n = 422) oceniającym rzeczywiste wyniki kliniczne.

Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.

Dzieci i młodzież

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor

Parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (n = 66) oraz u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (n = 75) mających co najmniej jedną mutację F508del oceniano w dwóch trwających 24 tygodnie badaniach otwartych (odpowiednio badanie 445-106 i badanie 445-111). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kalydeco w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i Cₘₐₓ wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) µg∙h/ml i 0,768 (0,233) µg/ml.

Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie). Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schemacie skojarzonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości tₘₐₓ po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny.

Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC 0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla Cₘₐₓ. Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek.

Dystrybucja

Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 l (122).

Metabolizm

Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny.

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A422 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A422 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów.

Eliminacja

Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie Cₘₐₓ iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), natomiast wartość AUC0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości Cₘᵢₙ w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC iwakaftoru o około 50% po podawaniu wielokrotnych dawek iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10 do 15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru lub w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazówki dotyczące właściwego stosowania i modyfikacji dawki znajdują się w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg).

W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Rasa

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki.

Płeć

Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne.

Dzieci i młodzież

Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 11.

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

Grupa wiekowa	Dawka	Cₘᵢₙ, ₛₛ (ng/ml)	AUC₀₋₁₂ₕ , ss (ng∙h/ml)
od 1 miesiąca do poniżej 2 miesięcy (≥3 kg)⁎	13,4 mg co 24 godziny	0,300 (0,221)†	5,84 (2,98)†
od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy (≥3 kg)⁎	13,4 mg co 12 godzin	0,406 (0,266)†	6,45 (3,43)†
od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy (≥5 kg)⁎	25 mg co 12 godzin	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg) ‡	25 mg co 12 godzin	0,336	5,41
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,451 (0,125)	9,60 (1,80)
od 2 do 5 lat (<14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,577 (0,317)	10,50 (4,26)
od 2 do 5 lat (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,629 (0,296)	11,30 (3,82)
od 6 do 11 lat† (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,641 (0,329)	10,76 (4,47)
od 6 do 11 lat† (≥25 kg)	150 mg co 12 godzin	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
od 12 do 17 lat	150 mg co 12 godzin	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Dorośli (≥18 lat)	150 mg co 12 godzin	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)
* W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Ciąża i płodność

Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową.

Rozwój około- i pourodzeniowy

Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD.

Badania na młodych zwierzętach

U młodych szczurów, którym od 7. do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Octano-bursztynian hypromelozy

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Mannitol

Sukraloza

Sodu laurylosiarczan (E487)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po wymieszaniu wykazano trwałość mieszaniny przez jedną godzinę.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zorientowana dwuosiowo saszetka wykonana z materiału politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen (BOPET/PE/folia/PE).

Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 25 mg granulat w saszetce, Kalydeco 50 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce

Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 pojedyncze torebki z 14 saszetkami w każdej z torebek)

Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce

Opakowanie zawierające 28 saszetek (4 pojedyncze torebki z 7 saszetkami w każdej z torebek)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/782/003

EU/1/12/782/004

EU/1/12/782/006

EU/1/12/782/008

EU/1/12/782/009

EU/1/12/782/010

EU/1/12/782/011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 lipca 2012

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 kwietnia 2022