Kapruvia

Każda fiolka z 1 ml roztworu zawiera 50 mikrogramów difelikefaliny (w postaci octanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek stałych (pH 4,5).

Produkt leczniczy Kapruvia jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek u dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.1).

Stosowanie produktu leczniczego Kapruvia należy ograniczyć wyłącznie do hemodializy w stacji dializ.

Produkt leczniczy Kapruvia jest przeznaczony do stosowania przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w przypadku których wskazana jest difelikefalina. Przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu difelikefaliny należy wykluczyć przyczyny świądu inne niż przewlekła choroba nerek.

Dawkowanie

Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu.

Zalecana dawka difelikefaliny wynosi 0,5 mikrograma/kg suchej masy ciała (tj. docelowej masy ciała po zakończeniu dializy). Całkowitą objętość dawki (ml), jaką należy podać z fiolki, oblicza się w następujący sposób: 0,01 × sucha masa ciała (kg), zaokrąglona do najbliższego miejsca dziesiętnego (0,1 ml). W przypadku pacjentów o suchej masie ciała równej 195 kg lub więcej zalecana dawka wynosi 100 mikrogramów (2 ml). Objętości wstrzyknięcia podano w poniższej tabeli:

Zakres masy ciała (sucha masa ciała w kg)	Objętość wstrzyknięcia1 (ml)
40–44	0,4
45–54	0,5
55–64	0,6
65–74	0,7
75–84	0,8
85–94	0,9
95–104	1,0
105–114	1,1
115–124	1,2
125–134	1,3
135–144	1,4
145–154	1,5
155–164	1,6
165–174	1,7
175–184	1,8
185–194	1,9
≥195	2,0

1 Jeśli potrzebna jest objętość wstrzyknięcia powyżej 1 ml, może być potrzebnych więcej fiolek niż jedna.

Działanie difelikefaliny polegające na zmniejszeniu świądu powinno nastąpić po 2–3 tygodniach leczenia.

Pominięte dawki W przypadku pominięcia zaplanowanego zabiegu hemodializy produkt leczniczy Kapruvia należy podać w takiej samej dawce podczas kolejnego zabiegu hemodializy.

Dodatkowe leczenie Jeśli w tygodniu przeprowadzany jest 4. zabieg hemodializy, produkt leczniczy Kapruvia należy podać w zalecanej dawce na koniec hemodializy. Nie należy podawać więcej niż 4 dawki na tydzień, nawet jeśli liczba zabiegów hemodializy w ciągu tygodnia przekracza 4. Jest mało prawdopodobne, aby podanie czwartej dawki produktu leczniczego Kapruvia prowadziło do akumulacji difelikefaliny, która budziłaby obawy co do bezpieczeństwa stosowania, jako że większość difelikefaliny pozostałej od poprzedniego podania zostanie już usunięta poprzez hemodializę (patrz punkty 4.9 i 5.2). Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono jednak w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności czwartej dawki.

Pacjenci po niekompletnym zabiegu hemodializy W przypadku zabiegów hemodializy trwających krócej niż 1 godzinę należy wstrzymać się z podaniem difelikefaliny do czasu kolejnego zabiegu hemodializy. Po podaniu difelikefaliny pacjentom poddawanym hemodializie do 70% tego związku zostaje wyeliminowane z organizmu przed następnym zabiegiem hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). Stężenie difelikefaliny pozostałe w osoczu do czasu kolejnej hemodializy zostaje zmniejszone o około 40–50% w ciągu jednej godziny trwania zabiegu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Stosowania difelikefaliny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji NCI-ODWG (National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group (ODWG)), dlatego nie zaleca się jej podawania tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności difelikefaliny u dzieci i młodzieży w wieku 12–17 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności difelikefaliny u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane dotyczące pacjentów poniżej 12 lat nie są dostępne.

Sposób podawania

Produktu leczniczego Kapruvia nie należy rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Difelikefalina jest usuwana przez błonę dializacyjną, dlatego należy ją podawać, gdy krew nie przepływa już przez dializator. Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu. W przypadku podawania po zakończeniu płukania wstecznego po wstrzyknięciu produktu leczniczego Kapruvia należy podać co najmniej 10 ml przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako objętość do płukania wstecznego. Jeśli dawka jest podawana podczas płukania wstecznego, nie trzeba podawać dodatkowego, przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w celu wypłukania linii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hiperkaliemia

U poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek często występuje hiperkaliemia. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zgłaszano liczbowo wyższą częstość występowania hiperkaliemii jako zdarzenia niepożądanego wśród pacjentów, którym podawano difelikefalinę (4,7%, 20/424 pacjentów), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,5%; 15/424 pacjentów). Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Zalecane jest częste monitorowanie poziomu potasu.

Niewydolność serca i migotanie przedsionków

Nie prowadzono badań nad podawaniem difelikefaliny pacjentom z niewydolnością serca IV stopnia w skali New York Heart Association. W głównych badaniach klinicznych zaobserwowano niewielką różnicę liczbową w zdarzeniach niewydolności serca i migotania przedsionków między pacjentami, którym podawano difelikefalinę, a pacjentami otrzymującymi placebo, w szczególności wśród pacjentów z migotaniem przedsionków w wywiadzie, którzy przerwali lub pominęli leczenie migotania przedsionków. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego

Pacjenci z uszkodzoną barierą krew-mózg

Difelikefalina jest agonistą obwodowego receptora opioidowego kappa o ograniczonym dostępie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W minimalizacji przenikania difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego istotna jest integralność bariery krew-mózg (patrz punkt 5.1). U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami funkcji bariery krew-mózg (np. pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do OUN lub inne stany zapalne, aktywne stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera) może występować ryzyko przeniknięcia difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku takich pacjentów produkt leczniczy Kapruvia należy przepisywać z rozwagą, uwzględniając zindywidualizowany stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego oraz monitorując potencjalny wpływ na OUN.

Zawroty głowy i senność

U pacjentów przyjmujących difelikefalinę występowały zawroty głowy i senność. Z czasem, wraz z kontynuacją leczenia, objawy te mogą ustępować (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie uspokajających środków przeciwhistaminowych, analgetyków opioidowych lub innych produktów działających hamująco na OUN może zwiększać prawdopodobieństwo występowania tych działań niepożądanych. Dlatego, stosując je podczas leczenia difelikefaliną, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zwiększenie częstości występowania senności podczas leczenia difelikefaliną w porównaniu z placebo było bardziej znaczące u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (7,0%) niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (2,8%) leczonych difelikefaliną.

Zmiany stanu psychicznego

Mogą wystąpić zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) (patrz punkt 4.8), co należy wziąć pod uwagę, zwłaszcza w przypadku osób starszych, które są bardziej podatne na wystąpienie takich zaburzeń.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Difelikefalina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450, nie jest również substratem enzymów CYP450. Nie jest też inhibitorem enzymów biorących udział w procesie glukuronidacji. Difelikefalina nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów (patrz punkt 5.2). Z tych względów interakcje difelikefaliny z innymi produktami leczniczymi są mało prawdopodobne. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, takich jak uspokajające środki przeciwhistaminowe, analgetyki opioidowe lub inne produkty działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. klonidyna, ondansetron, gabapentyna, pregabalina, zolpidem, alprazolam, sertralina, trazodon), może zwiększać prawdopodobieństwo występowania zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania difelikefaliny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Kapruvia w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy difelikefalina przenika do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Kapruvia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie difelikefaliny do mleka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu difelikefaliny na płodność u ludzi. Badania na szczurach nie wykazały wpływu difelikefaliny na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Kapruvia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących difelikefalinę zgłaszano występowanie senności i/lub zawrotów głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania niebezpiecznych maszyn, dopóki nie będzie znany wpływ difelikefaliny na ich zdolność wykonywania tych czynności. Senność występowała w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i przeważnie ustępowała wraz z jego kontynuacją. Zawroty głowy występowały w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i były na ogół przejściowe.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W kontrolowanych placebo i niekontrolowanych przy jego użyciu badaniach klinicznych fazy III podczas leczenia difelikefaliną u około 6,6% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: senność (1,1%), zawroty głowy (0,9%), parestezje (w tym hipestezja, parestezja jamy ustnej i hipestezja jamy ustnej) (1,1%), ból głowy (0,6%), nudności (0,7%), wymioty (0,7%), biegunka (0,2%) i zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) (0,3%). Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany, nie prowadziła do szkodliwych następstw i ustąpiła wraz z kontynuacją leczenia. Nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane, a częstość występowania zdarzeń prowadzących do przerwania leczenia wynosiła ≤0,5% dla każdego ze zdarzeń niepożądanych wymienionych powyżej.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w kontrolowanych placebo i niekontrolowanych przy jego użyciu badaniach klinicznych fazy III u pacjentów leczonych difelikefaliną (N = 1306) wymieniono w tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, preferowaną terminologią i częstością według MedDRA.

Częstość określono jako: często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Tabela1: Działania niepożądane związane z leczeniem difelikefaliną pacjentów poddawanych hemodializie

Klasyfikacja układów inarządów MedDRA	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne		Zmiany stanu psychicznego1
Zaburzenia układu nerwowego	Senność, parestezje2	Zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty; nudności; biegunka

1 W zmianach stanu psychicznego uwzględniono preferowane terminy według MedDRA: stan splątania i zmiany stanu

psychicznego.

2 W ramach parestezji uwzględniono preferowane terminy według MedDRA: parestezję, hipestezję, parestezję jamy ustnej

i hipestezję jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność Senność została zgłoszona jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 2,2% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,3% pacjentów senność doprowadziła do przerwania leczenia difelikefaliną. U < 0,1% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono senność jako poważne zdarzenie niepożądane. U 1,1% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy senności z leczeniem difelikefaliną. Senność występowała w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i przeważnie ustępowała wraz z jego kontynuacją. Prawdopodobieństwo wystąpienia senności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania difelikefaliny wraz z innymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zawroty głowy Zawroty głowy zostały zgłoszone jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 7,9% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,5% pacjentów zawroty głowy doprowadziły do przerwania leczenia difelikefaliną. U 0,5% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono zawroty głowy jako poważne zdarzenie niepożądane. U 0,9% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy zawrotów głowy z leczeniem difelikefaliną. Zawroty głowy występowały w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i były na ogół przejściowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia zawrotów głowy może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania difelikefaliny wraz z innymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zmiany stanu psychicznego

Zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) zostały zgłoszone jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 4,4% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,2% pacjentów zmiany stanu psychicznego doprowadziły do przerwania leczenia difelikefaliną. U 2,2% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono zmiany stanu psychicznego jako poważne zdarzenie niepożądane. U 0,3% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy zmian stanu psychicznego z leczeniem difelikefaliną (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie podawano pojedynczą maksymalnie 12-krotną dawkę kliniczną difelikefaliny oraz wiele maksymalnie 5-krotnych dawek klinicznych difelikefaliny, przy czym dawka kliniczna difelikefaliny wynosiła 0,5 mikrograma/kg masy ciała. Zaobserwowano zależne od dawki nasilenie zdarzeń niepożądanych, w tym zawrotów głowy, senności, zmian stanu psychicznego, parestezji, zmęczenia, nadciśnienia tętniczego i wymiotów. W przypadku przedawkowania należy zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa przez 4 godziny przy użyciu dializatora wysokoprzepływowego skutecznie usuwała około 70–80% difelikefaliny z osocza. Pod koniec drugiego z dwóch cykli dializy difelikefalina nie była wykrywalna w osoczu (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie inne środki lecznicze, inne preparaty lecznicze, kod ATC: V03AX04

Mechanizm działania

Difelikefalina jest selektywnym agonistą receptora opioidowego kappa, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego w niewielkim stopniu. Fizykochemiczne właściwości difelikefaliny (hydrofilowy, syntetyczny peptyd D-aminokwasowy o dużej powierzchni polarnej, zdysocjowany w fizjologicznym pH) minimalizują jej dyfuzję pasywną (przenikalność) i aktywny transport przez błony, co ogranicza przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że patofizjologiczne przyczyny świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek mają charakter wieloczynnikowy. Należą do nich m.in. ogólnoustrojowy stan zapalny i zaburzenia równowagi endogennego układu opioidowego (np. nadmierna ekspresja receptorów opioidowych „mu” i współistniejąca negatywna regulacja receptorów opioidowych kappa). Wiadomo, że receptory opioidowe modulują sygnały świądu i stan zapalny, przy czym aktywacja receptora opioidowego kappa zmniejsza świąd i powoduje działanie immunomodulacyjne. Uważa się, że mechanizm działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego difelikefaliny polega na aktywacji receptorów opioidowych kappa w obwodowych neuronach czuciowych i komórkach układu odpornościowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kontrolowane placebo W dwóch głównych badaniach klinicznych fazy III o podobnym planie, obejmującym kontrolę przy użyciu placebo, randomizację i zastosowanie podwójnie ślepej próby (KALM-1 i KALM-2), poddawani hemodializie pacjenci z przewlekłą chorobą nerek, u których występował świąd umiarkowany do ciężkiego, otrzymywali dożylnie po zabiegu hemodializy placebo lub 0,5 mikrograma/kg masy ciała difelikefaliny 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni. W przypadku pacjentów poddawanych w określonym tygodniu dodatkowym zabiegom dializy dozwolone było podanie maksymalnie 4 dawek na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań był odsetek pacjentów, u których po upływie 12 tygodni osiągnięto co najmniej 3-punktowe zmniejszenie oceny świądu w skali WI-NRS (ang. Worst Itching-Numerical Rating Scale) względem stanu początkowego. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi obu badań były odsetki pacjentów z poprawą oceny w skali WI-NRS o co najmniej 4 punkty po upływie 12 tygodni oraz ze zmianami w nasileniu świądu i związanej ze świądem jakości życia (ang. quality of life, QoL) w ocenie łącznej w skali Skindex-10 oraz ocenie świądu w 5-stopniowej skali (ang. 5-D Itch). Uwzględniono też analizę opinii respondentów na podstawie skali ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta (ang. Patient Global Impression of Change). W tych głównych badaniach zarejestrowano łącznie 851 pacjentów z objawami świądu w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (stan wyjściowy WI-NRS >4). Średnia wieku wynosiła 59 lat, przy czym wiek 33,1% pacjentów wynosił co najmniej 65 lat, a 11,1% — co najmniej 75 lat; 60% pacjentów stanowili mężczyźni. Początkowy średni wynik WI-NRS wynosił 7,18 w obu grupach z difelikefaliną i placebo; początkowa mediana wyników WI-NRS wynosiła 7,13 (zakres od 4,2 do 10) w grupie difelikefaliny i 7,13 (zakres 4,1 do 10) w grupie placebo. Pozostałe charakterystyki choroby w punkcie początkowym były porównywalne w grupach przyjmujących difelikefalinę i placebo pod względem: czasu rozpoznania przewlekłej choroby nerek (8,22 roku w porównaniu do 8,54 roku), czasu trwania świądu (3,20 roku w porównaniu z 3,31 roku) oraz zastosowania produktów medycznych przeznaczonych do łagodzenia świądu, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, gabapentyna czy pregabalina (37,5% w porównaniu do 38%). W tych badaniach po upływie 12 tygodni difelikefalina znacząco zmniejszała nasilenie świądu i poprawiała jakość życia związaną ze świądem, jak pokazano w tabeli 2.

Tabela 2: Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badań KALM-1 i KALM-2 po upływie 12 tygodni

Punkt końcowy do zakończenia 12. tygodnia	KALM-1 (n = 378)		KALM-2 (n = 473)
	Difelikefalina (n = 189)	Placebo (n = 189)	Difelikefalina (n = 237)	Placebo (n = 236)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Wynik w skali WI-NRS
Pacjenci z poprawą ≥ 3-punktową (%)	51,0% (p < 0,001)	27,6%	54,0% (p = 0,02)	42,2%
Drugorzędow e punkty końcowe
Wynik w skali WI-NRS
Pacjenci z poprawą ≥ 4-punktową (%)	38,9% (p < 0,001)	18,0%	41,2% (p = 0,01)	28,4%
Wynik w skali Skindex-10
Zmiana względem stanu początkowego [ocena łączna]=	J17,2= (p < 0,001)	-12,0=	J16,6= (p = 0,171)	-14,8=
Wynik w skali 5-D Itch
Zmiana względem stanu początkowego [ocena łączna]=	J5,0= (p < 0,001)	-3,7=	J4,9= Nie dotyczy1	J3,8=

1 Nie analizowano na podstawie hierarchicznej kolejności analizy.

Na Rysunek 1 przedstawiono średni odsetek pacjentów z badań KALM-1 i KALM-2 z ≥3-punktową poprawą oceny w skali WI-NRS względem stanu początkowego w kolejnych tygodniach badania. Statystycznie znaczącą poprawę na korzyść grupy przyjmującej difelikefalinę zaobserwowano w oparciu o ilorazy szans do 3. tygodnia w badaniu KALM-1 oraz do 2. tygodnia w badaniu KALM-2, przy czym w obu badaniach utrzymywała się ona przez cały czas do 12. tygodnia.

Rysunek 1: Odsetek pacjentów z ≥3-punktową poprawą oceny w skali WI-NRS według tygodni w badaniu KALM-1 i KALM-2 (populacja ITT)

KALM-1

)IC % 59( S L k te esdo inde Śr
	Punkt 1. 2. P. 4. 5. S. 7. początkowy tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień	8. 9. 10. 11. 12. tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień
	Wizyta Leczenie Difelikefalina Placebo

KALM-2

)IC % 59( S L k te esdo inde Śr
Punkt 1. 2. P. 4. 5. S. 7. 8. 9. 10. 11. 12. początkowy tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień tydzień
Wizyta Leczenie Difelikefalina Placebo

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia (ang. intent to treat); LS = obliczenie metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares); WI-NRS = punktowa skala oceny najgorszego nasilenia świądu (ang. Worst Itching-Numerical Rating Scale)

Otwarte badania rozszerzone Oceniono skutki leczenia difelikefaliną trwającego maksymalnie 52 tygodni, stosując 5-stopniową skalę oceny świądu (5-D Itch) w jednej grupie w ramach otwartych badań rozszerzonych, stanowiących kontynuację badań KALM-1 i KALM-2, z udziałem 712 pacjentów. U pacjentów, którym po zakończeniu fazy podwójnie ślepej próby podawano difelikefalinę zamiast placebo, po 4 tygodniach leczenia obserwowano poprawę wyniku w skali 5-D Itch, przy czym średnia LS (SE) zmiany względem stanu początkowego była porównywalna do tej wartości u pacjentów otrzymujących difelikefalinę od początku badania: -6,0 (0,22) w porównaniu z -5,7 (0,23). Poprawa wyniku w skali 5-D Itch utrzymywała się w obu grupach przez całe 52-tygodniowe leczenie.

Dzieci i młodzież

Do badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie włączono ogółem 8 nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) poddawanych hemodializie w celu oceny farmakokinetyki pojedynczej dawki dożylnej difelikefaliny. Wykazano, że podanie pojedynczej dawki difelikefaliny wynoszącej 0,5 µg/kg w przeliczeniu na suchą masę ciała zapewnia porównywalną ekspozycję u młodzieży i dorosłych poddawanych hemodializie. Profil bezpieczeństwa stosowania difelikefaliny w dawce 0,5 µg/kg suchej masy ciała, podawanej młodzieży w pojedynczej dawce dożylnej, był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania difelikefaliny u dorosłych.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań difelikefaliny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

U poddawanych hemodializie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens całkowity difelikefaliny jest zmniejszony w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami i stężenia w osoczu zmniejszały się powoli do czasu usunięcia podczas dializy. Ze względu na usuwanie 70-80% difelikefaliny podczas dializy, difelikefalinę należy podawać tym pacjentom po każdym zabiegu hemodializy. Dostępne dane dotyczące zmienności osobniczej wśród pacjentów poddawanych hemodializie otrzymujących difelikefalinę w dawce 0,5 mikrograma/kg sugerują, że współczynnik zmienności parametru AUC może przekraczać 30%.

Dystrybucja

Difelikefalina wiąże się z białkami osocza w stopniu niewielkim do umiarkowanego (od 24% do 32%), przy czym zaburzenia czynności nerek nie mają na to wpływu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 145 do 189 ml/kg masy ciała u osób zdrowych i od 214 do 301 ml/kg masy ciała u poddawanych hemodializie pacjentów, u których występował świąd umiarkowany do ciężkiego. Przenikanie difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego jest ograniczone (poniżej granicy oznaczalności), co potwierdzają dane z badań fizykochemicznych, in-vitro i przeprowadzonych na zwierzętach.

Eliminacja

U osób zdrowych podstawową drogą eliminacji difelikefaliny są nerki, przy czym około 81% dawki jest wydalane z moczem w porównaniu z 11% dawki wydalanej z kałem. W obu grupach, zdrowych ochotników i pacjentów poddawanych hemodializie, większość dawki wydalanej z moczem i kałem stanowiła niezmieniona difelikefalina, z mniejszymi ilościami przypuszczalnych metabolitów, przy czym żaden z nich nie przekraczał 2,5%. Średni klirens całkowity wynosił od 54 do 71 ml/godz./kg masy ciała, a średnie okresy półtrwania wynosiły od 2 do 3 godzin. Natomiast u pacjentów poddawanych hemodializie eliminacja zachodziła głównie z kałem, stanowiąc średnio około 59% dawki, około 19% odzyskiwano w dializacie, a 11% wykrywano w moczu. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średni klirens całkowity zmniejszał się, a okresy półtrwania wzrastały około 10-krotnie, przy czym zakresy wartości wynosiły odpowiednio od 5,3 do 7,5 ml/godz./kg masy ciała oraz od 23 do 31 godz.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Difelikefalina nie jest substratem enzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 ani inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 i ma minimalny potencjał indukowania ludzkich enzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A, lub nie ma go wcale. Nie jest też inhibitorem enzymów biorących udział w procesie glukuronidacji (UGT1A3, UGT1A9 lub UGT2B7).

Dodatkowo difelikefalina nie jest inhibitorem BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, glikoproteiny P, PEPT1 lub PEPT2 ani nie jest substratem ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, glikoproteiny P, PEPT1 lub PEPT2.

Liniowość lub nieliniowość

Wykazano liniowość farmakokinetyki difelikefaliny i proporcjonalną zależność od dawki u osób zdrowych (badanie w zakresie dawek 1 do 40 oraz 1 do 20 mikrogramów/kg masy ciała odpowiednio w badaniach z podaniem pojedynczej dawki i wielu dawek). Stwierdzono też proporcjonalną zależność od dawki w stanie stacjonarnym u poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, otrzymujących wielokrotnie dawki od 0,5 do 2,5 mikrograma/kg masy ciała, 3 razy na tydzień przez 1 tydzień. Jednak w innym badaniu zaobserwowano proporcjonalną zależność od dawki przy jej wielkościach 0,5 i 1 mikrogram/kg masy ciała, ale nie przy dawce 1,5 mikrograma/kg masy ciała. Wartości minimalnego stężenia w osoczu osiągały stan równowagi do czasu podania drugiej dawki. Średni współczynnik akumulacji w przypadku podania dawki 0,5 mikrograma/kg masy ciała w jednym badaniu wynosił 1,144 na podstawie parametru AUC0–48 godz., a w innym badaniu wynosił 1,33 na podstawie parametru AUC 0–44 godz., co wskazuje, że zmienność parametrów akumulacji może przekraczać 30%.

Charakterystyka w określonych grupach uczestników badań lub pacjentów

Na podstawie dostępnych dowodów nie ma wskazań, że czynniki takie jak wiek, płeć, pochodzenie etniczne lub zaburzenia czynności wątroby łagodne do umiarkowanych mają jakikolwiek wpływ na farmakokinetykę difelikefaliny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

U szczurów płodność samców i samic, wczesny rozwój zarodka, rozwój prenatalny i postnatalny nie były zaburzone przy ekspozycji do 2000-krotności wartości parametru AUC u ludzi. U królików, mimo wyraźnego działania toksycznego dla matek, również nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój prenatalny przy ekspozycji wynoszącej 30-krotność wartości parametru AUC u ludzi.

U szczurów difelikefalina przenika przez barierę łożyskową.

Potencjał nadużywania i uzależnienia

Badania dotyczące potencjału nadużywania i uzależnienia przeprowadzone na szczurach sugerują, że jest mało prawdopodobne, aby difelikefalina stwarzała ryzyko uzależnienia fizycznego lub nadużywania.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas octowy (do regulacji pH) Trójwodny octan sodu (do regulacji pH) Chlorek sodu Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Kapruvia jest dostarczany w przeznaczonej do jednorazowego użytku szklanej fiolce (typu I) o objętości 2 ml z korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i niebieską nasadką zamykającą.

Dostępne są wielkości opakowań po 3 i 12 fiolek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1643/001 EU/1/22/1643/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 kwietnia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.