Kavigale

Każda fiolka zawiera 300 mg sypawibartu w 2 ml (150 mg/ml).

Sypawibart jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem klasy immunoglobulin (Ig) G1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) metodą rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 0,8 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji (płyn do wstrzykiwań / do infuzji)

Roztwór przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego, o pH 6,0.

Produkt leczniczy KAVIGALE jest wskazany do stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy mają obniżoną odporność z powodu współistniejącej choroby lub przyjmowania leków immunosupresyjnych.

Produkt leczniczy KAVIGALE powinien być stosowany zgodnie z oficjalnymi zaleceniami, jeśli są dostępne oraz w oparciu o informacje dotyczące działania sypawibartu na obecnie krążące warianty wirusa (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy KAVIGALE musi być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego.

Podawanie produktu leczniczego powinno odbywać się w warunkach umożliwiających leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja. Po podaniu produktu leczniczego należy monitorować pacjentów zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną.

Dawkowanie

Zalecana dawka dla osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg wynosi 300 mg sypawibartu podawana w postaci wstrzyknięcia domięśniowe lub infuzji dożylnej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkt 5.2).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sypawibartu u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz dzieci w wieku 12 lat i starszych, ale o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie we wstrzyknięciu domięśniowym lub infuzji dożylnej.

Wstrzyknięcie domięśniowe Ten produkt leczniczy należy podać jako pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe w przednio-boczną część uda.

Infuzja dożylna Nie należy podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną.

Po infuzji zestaw do podawania leku należy przepłukać odpowiednią ilością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%), aby zapewnić podanie wymaganej dawki.

Infuzja z użyciem worka infuzyjnego Po rozcieńczeniu produktu leczniczego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) ten produkt leczniczy należy podawać w infuzji metodą grawitacyjną lub z użyciem pompy infuzyjnej przez około 20 minut korzystając z zestawu do podawania z wbudowanym jałowym filtrem o niskim stopniu wiązania białka i średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 mikrona.

Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Infuzja nierozcieńczona z użyciem pompy strzykawkowej Ten produkt leczniczy należy podawać przez pompę strzykawkową w postaci nierozcieńczonej infuzji dożylnej o objętości 2 ml (300 mg) w ciągu co najmniej 6 minut.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR), infuzję należy przerwać, spowolnić lub zakończyć oraz podać odpowiednie produkty lecznicze i (lub) zastosować leczenie wspomagające (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Oporność przeciwwirusowa

Sypawibart został opracowany w celu skutecznego działania przeciwko pierwotnym szczepom omikron, przy wartościach IC50 dla neutralizacji pseudowirusa w zakresie od 3,6 ng/ml (wariant XXB.1) do 25,0 ng/ml (wariant BA.2.75). Zakres i czas trwania skutecznej ochrony przeciwko wirusom przy umiarkowanie zwiększonych wartościach IC50 (np. JN.1, IC50 83,1 ng/ml) są zmniejszone, a znaczenie kliniczne działania profilaktycznego jest niejasne. Ze względu na brak działania neutralizującego in vitro nie należy spodziewać się, by sypawibart zapewniał ochronę przeciwko objawowej chorobie COVID-19 spowodowanej wariantami wirusa zawierającymi mutacje F456L w białku kolca (patrz punkt 5.1).

Podejmując decyzje dotyczące stosowania sypawibartu w profilaktyce COVID-19 należy wziąć pod uwagę znane informacje dotyczące charakterystyki krążących wariantów wirusa SARS-CoV-2, w tym ich występowania geograficznego. Neutralizujące działanie sypawibartu in vitro przeciwko wariantom wirusa SARS-CoV-2 przedstawiono w tabeli 2 (patrz punkt 5.1).

Pacjentów otrzymujących sypawibart należy poinformować o możliwości wystąpienia zakażeń przełamujących. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy COVID-19 (do najczęstszych objawów należy: gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, zmęczenie i nowy epizod utraty smaku lub węchu; najcięższe objawy obejmują trudności w oddychaniu lub duszność, utratę mowy lub zdolności poruszania się bądź dezorientację i ból w klatce piersiowej), należy doradzić pacjentom, by niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną.

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja

Po podaniu przeciwciał monoklonalnych ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. W przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie produkty lecznicze i (lub) leczenie wspomagające.

Reakcje związane z infuzją

IRR były obserwowane w badaniach klinicznych z dożylnym podaniem sypawibartu i miały nasilenie łagodne (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów IRR infuzję należy przerwać, spowolnić lub zakończyć oraz podać odpowiednie produkty lecznicze i (lub) zastosować leczenie wspomagające.

Klinicznie istotne zaburzenia krzepnięcia krwi

Tak jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, należy zachować ostrożność podając sypawibart pacjentom z małopłytkowością lub zaburzeniami krzepnięcia krwi.

Szczepionki przeciwko COVID-19

Profilaktyka przedekspozycyjna z wykorzystaniem sypawibartu nie zastępuje szczepienia przeciw COVID-19 u osób, dla których szczepienie przeciwko COVID-19 jest zalecane.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 0,8 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie należy spodziewać się, że sypawibart będzie wydalany przez nerki lub metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Dlatego mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub będącymi substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sypawibartu u kobiet w ciąży.

Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu sypawibartu na reprodukcję. W badaniach reaktywności krzyżowej tkanek z zastosowaniem sypawibartu nie wykryto wiązania z tkanką ludzkich płodów lub tkankami narządów rozrodczych.

Wiadomo, że ludzkie przeciwciała będące immunoglobulinami IgG1 przenikają przez barierę łożyska; dlatego sypawibart może być przekazywany przez matkę rozwijającemu się płodowi. Nie wiadomo, czy przeniknięcie sypawibartu przez łożysko przyniesie jakiekolwiek korzyści z leczenia czy ryzyko dla rozwijającego się płodu.

Sypawibart należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sypawibart przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka występuje w pierwszych kilku dniach po urodzeniu, a wkrótce potem zmniejsza się do małych stężeń. Z tego względu w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. W późniejszym czasie sypawibart może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu sypawibartu na płodność u ludzi.

Produkt leczniczy KAVIGALE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów otrzymujących sypawibart we wstrzyknięciu domięśniowym najczęstszymi działaniami niepożądanymi są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%) i nadwrażliwość (1,9%). U pacjentów otrzymujących sypawibart w infuzji dożylnej najczęstszymi działaniami niepożądanymi są reakcje w miejscu infuzji (1,9%) i reakcje związane z infuzją (1,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane w tabeli 1 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy uporządkowano według malejącej częstości występowania, a następnie według zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Preferowany termin MedDRA	Częstość
Podanie domięśniowe
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwośća	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciab	Często
Podanie dożylne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu infuzjic	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcja związana z infuzjąd	Często

a Obejmuje następujące preferowane terminy: świąd, rumień, nadwrażliwość, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wykwity polekowe, wysypka i niedociśnienie tętnicze. b Obejmuje następujące preferowane terminy: ból w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, ucieplenie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia. c Obejmuje następujące preferowane terminy: siniaki w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, świąd w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji i obrzęk w miejscu infuzji. d Obejmuje następujące objawy: nudności, ból stawów, ból głowy, gorączka, dreszcze, niestrawność, ból, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy, kaszel, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, zawroty głowy i duszność.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości występowały w ciągu 14 dni od podania dawki, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i w większości ustępowały w ciągu kilku dni.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały w ciągu 7 dni od podania dawki, miały łagodne nasilenie i w większości ustępowały w ciągu kilku dni.

Reakcje w miejscu infuzji Reakcje w miejscu infuzji występowały w ciągu 7 dni od podania dawki, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowały w ciągu kilku dni.

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją występowały podczas infuzji lub w dniu infuzji, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowały w ciągu kilku dni.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 12 lat do < 18 lat są ograniczone (n=8). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku < 12 lat. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 lat był podobny do profilu bezpieczeństwa u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak swoistego leczenia w razie przedawkowania sypawibartu.

W badaniach klinicznych sypawibart podawano dożylnie w dawkach do 1 200 mg nie obserwując działań toksycznych ograniczających dawkę.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym, kod ATC: J06BD09

Mechanizm działania

Sypawibart jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, zapewniającym bierne uodpornienie przez wiązanie z domeną wiążącą receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca wirusa SARS-CoV-2. Działanie sypawibartu jest długotrwałe, z substytucją aminokwasów w celu wydłużenia okresu półtrwania przeciwciała (YTE) oraz w celu osłabienia funkcji efektorowej przeciwciała i potencjalnego ryzyka nasilenia choroby zależnego od przeciwciał (TM). Sypawibart wiąże się z RBD białka kolca wirusa SARS-CoV-2 (BA.2) przy stałej równowagi reakcji dysocjacji KD = 20,95 pM, blokując wiązanie RBD z ludzkim receptorem ACE2. Powoduje to zablokowanie wnikania wirusa.

Działanie przeciwwirusowe

W badaniu neutralizacji pseudowirusa SARS-CoV-2 sypawibart wykazywał działanie przeciwwirusowe przez bezpośrednią neutralizację.

Oporność przeciwwirusowa

Nadal trwa ocena wrażliwości na działanie neutralizujące wobec wariantów zidentyfikowanych w wyniku globalnego nadzoru oraz u uczestników badania, którzy otrzymali sypawibart.

Działanie neutralizujące sypawibartu przeciwko wariantom pseudowirusa SARS-CoV-2 przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Dane dotyczące neutralizacji pseudowirusa przez sypawibart względem poszczególnych wariantów SARS-CoV-2

Linia z substytucjami w białku kolca		Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/ml)
Linia rozwojowa wg Pango (pochodzenie)	Oznaczen ie WHO		Pseudowirusb
BA.2 (liczne kraje)	Omikron BA.2	T19I:del24-26:A27S:G142D: V213G:G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:S477N:T478K: E484A:Q493R:Q498R:N501Y: Y505H:D614G:H655Y:N679K: P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K	0,8	10,7
BA.4/5 (liczne kraje)	Omikron BA.4/5	T19I:del24-26:A27S:del69 70:G142D:V213G:G339D: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K:E484A:F 486V:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H:N969K	0,4	4,7
BQ.1 (Nigeria)	Omikron BQ.1	T19I:del24-26:A27S:del69 70:G142D:V213G:G339D: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: K444T:L452R:N460K:S477N: T478K:E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H:D614G:H655Y: N679K:P681H:N764K:D796Y: Q954H:N969K	0,9	11,6
BQ.1.1 (liczne kraje)	Omikron BQ.1.1	T19I:del24-26:A27S:del69 70:G142D:V213G:G339D: R346T:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:K444T:L452R:N460K: S477N:T478K:E484A:F486V: Q498R:N501Y:Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H:N764K: D796Y:Q954H:N969K	0,7	9,2
Linia z substytucjami w białku kolca		Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/ml)
Linia rozwojowa wg Pango (pochodzenie)	Oznaczen ie WHO		Pseudowirusb
XBB (liczne kraje)	Omikron XBB	T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:Q183E: V213E:G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: V445P:G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S:F490S: Q498R:N501Y:Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H:N764K: D796Y:Q954H:N969K	0,3	3,8
XBB.1 (liczne kraje)	Omikron XBB.1	T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:Q183E: V213E:G252V:G339H:R346T: L368I:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:V445P:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H:N969K	0,3	3,6
XBB.1.5/XBB. 1.9 (liczne kraje)	Omikron XBB.1.5/ XBB.1.9	T19I:L24S:del25-27:V83A: G142D:del144:H146Q:Q183E: V213E:G252V:G339H:R346T: L368I:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:V445P:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A:S486P: F490S:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H:N969K	0,4	5,8
XBB.1.16 (Indie)	Omikron XBB.1.16	T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:E180V: Q183E:V213E:G252V:G339H: R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P:G446S: N460K:S477N:T478R,E484A: F486P:F490S:Q498R:N501Y :Y505H:D614G:H655Y:N679K :P681H:N764K:D796Y:Q954H :N969	0,1	1,3
Linia z substytucjami w białku kolca		Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/ml)
Linia rozwojowa wg Pango (pochodzenie)	Oznaczen ie WHO		Pseudowirusb
XBB.2.3 (liczne kraje)	Omikron XBB.2.3	T19I:L24-:P25-:P26-:A27S: V83A:G142D:Y144-:H146Q: Q183E:V213E:D253G:G339H: R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P:G446S: N460K:S477N:T478K:E484A: F486P:F490S:Q498R:N501Y: Y505H:P521S:D614G:H655Y: N679K:P681H:N764K:D796Y: Q954H:N969K	0,3	3,4
XBB.1.5.10/E G.5 (liczne kraje)	Omikron XBB.1.5. 10/EG.5	XBB.1.5 + F456L	> 50-krotność	> 1 000c
EG.5.1 (liczne kraje)	Omikron EG.5.1	XBB.1.5 + Q52H + F456L	> 50-krotność	> 1 000c
BA.2.86d (liczne kraje)	Omikron BA.2.86	T19I:R21T:L24-:P25-:P26-: A27S:S50L:H69-:V70-: V127F:G142D:Y144-:F157S: R158G:N211-:L212I:V213G: L216F:H245N:A264D:I332V: G339H: K356T:S371F:S373P: S375F:T376A:R403K:D405N: R408S:K417N:N440K:V445H: G446S:N450D:L452W:N460K: S477N:T478K:N481K:V483 :E484K:F486P:Q498R:N501Y: Y505H:E554K:A570V:D614G: P621S:H655Y:I670V:N679K: P681R:N764K:D796Y:S939F: Q954H:N969K:P1143L	0,3	3,8
JN.1 (liczne kraje)	Omikron JN.1	T19I:R21T:L24-:P25-:P26-: A27S:S50L:H69-:V70-:V127F: G142D:Y144-:F157S:R158G: N211-:L212I:V213G: L216F: H245N:A264D:I332V:G339H: K356T:S371F:S373P:S375F: T376A:R403K:D405N:R408S:
		K417N:N440K:V445H:G446S:	6,2	83,1
		N450D:L452W:L455S:N460K: S477N:T478K:N481K:V483 :E484K:F486P:Q498R: N501Y:Y505H:E554K:A570V: D614G:P621S:H655Y:I670V: N679K:P681R:N764K:D796Y: S939F:Q954H:N969K:P1143L
Linia z substytucjami w białku kolca		Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/ml)
Linia rozwojowa wg Pango (pochodzenie)	Oznaczen ie WHO		Pseudowirusb
KP.2, KP.3, LB.1, KP.3.1.1 (liczne kraje)	Liczne
		Mutacja definiująca: F456L	> 50-krotnośćc	> 1 000c,e

a Zakres zmniejszonej mocy działania w warunkach in vitro w licznych zestawach współwystępujących substytucji i (lub) w badaniach laboratoryjnych z użyciem metod klasy badawczej; średnia wielokrotność zmiany połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC50) przeciwciała monoklonalnego wymagana dla zmniejszenia zakażeń o 50% w porównaniu ze szczepem referencyjnym typu dzikiego (Wuhan D614G). b Pseudowirusy z ekspresją wszystkich wariantów białka kolca SARS-CoV-2 i indywidualnymi charakterystycznymi substytucjami. c Sypawibart nie jest uważany za aktywny przeciwko temu wariantowi. d BA.2.86 obejmuje BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 i JN.3, które posiadają taką samą sekwencję białek kolca SARS-CoV-2. e Przypuszczalna wartość IC50 na podstawie obecności mutacji F456L w wariancie.

Immunogenność

Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA) powstałe podczas leczenia były wykrywane niezbyt często (0,8% (5/611)) u uczestników z możliwymi do oceny danymi dotyczącymi ADA. Nie zaobserwowano dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Jednak dane są nadal ograniczone.

Skuteczność kliniczna

Badanie główne SUPERNOVA, kohorta główna

Badanie główne SUPERNOVA, kohorta główna to randomizowane (1:1) badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą substancję porównawczą, oceniające sypawibart w przedekspozycyjnej profilaktyce COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat z obniżoną odpornością. To badanie rozpoczęło się w marcu 2023 r., a analizę pierwszorzędową przeprowadzono w kwietniu 2024 r., w okresie, w którym krążyły warianty mieszane, w tym zarówno warianty wrażliwe, jak i niewrażliwe. Analizę końcową przeprowadzono w czerwcu 2025 r., po zakończeniu wszystkich wizyt uczestników badania.

Łącznie 1 669 osób dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg zostało losowo przydzielonych do otrzymania pojedynczej dawki 300 mg sypawibartu we wstrzyknięciu domięśniowym, a 1 666 – zostało losowo przydzielonych do otrzymania dawki substancji porównawczej (300 mg tiksagewimabu + 300 mg cilgawimabu lub placebo). Uczestnicy otrzymali drugą dawkę 300 mg sypawibartu lub placebo po 6 miesiącach od przyjęcia dawki początkowej. Z badania wykluczono uczestników, którzy otrzymali szczepionkę przeciwko COVID-19 lub osoby z zakażeniem SARS-CoV-2 potwierdzonym badaniem laboratoryjnym lub szybkim testem, które miało miejsce w okresie 3 miesięcy przed pierwszą wizytą. W analizie etapowej mediana czasu trwania obserwacji po przyjęciu drugiej dawki wyniosła 61 dni (zakres od 1 do 180 dni).

Wyjściowe dane demograficzne były wyważone pomiędzy grupą otrzymującą sypawibart a grupami porównawczymi. Mediana wieku wyniosła 60 lat [36,3% w wieku 65 lat lub więcej, 15 uczestników w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat (w tym 8 otrzymało sypawibart)], 56,8% uczestników stanowiły kobiety, 74,1% - osoby rasy kaukaskiej, 6,5% stanowili Azjaci, 12,1% - osoby rasy czarnej/Afroamerykanie, a 21,5% było osobami pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego. U wszystkich uczestników występował co najmniej jeden stan kliniczny powodujący obniżenie odporności, w tym między innymi:

• przyjmowanie leku immunosupresyjnego (74,3%)
• hematologiczny nowotwór złośliwy (15,3%)
• umiarkowane/ciężkie wtórne niedobory odporności (głównie hemodializa) (15,1%)
• przeszczepienie narządu miąższowego (14,2%)
• okres do jednego roku od otrzymania leczenia powodującego deplecję limfocytów B (13,3%)
• złośliwy guz lity w trakcie jego leczenia (3,4%)
• transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (2,0%)
• umiarkowane/ciężkie pierwotne niedobory odporności (1,6%)
• zaawansowane lub nieleczone zakażenie wirusem HIV (1,1%) oraz
• otrzymanie leczenia limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym (0,3%).

Badanie obejmowało podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności, porównujące skuteczność sypawibartu z substancją porównawczą w zapobieganiu objawowej chorobie COVID-19 (1) spowodowanej przez dowolny wariant SARS-CoV-2 do 181 dni po podaniu ostatniej dawki, potwierdzony badaniem RT-PCR oraz (2) przypisywanej dopasowanym wariantom (warianty niezawierające mutacji F456L na podstawie danych o sekwencjonowaniu wirusa, które zgodnie z oczekiwaniami będą wrażliwe na sypawibart) do 181 dni po podaniu ostatniej dawki, potwierdzonym badaniem RT-PCR. Dla każdego z podwójnych pierwszorzędowych punktów końcowych przeprowadzono badanie nadrzędności w celu porównania względnego ryzyka wystąpienia objawowej choroby COVID-19 pomiędzy grupami terapeutycznymi.

W tabeli 3 przedstawiono zmniejszenie względnego ryzyka, w którym zdarzenia liczono niezależnie od otrzymania szczepienia / produktów leczniczych przeciwko COVID-19 lub odślepienia leczenia.

Tabela 3 Zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia objawowej choroby COVID-19 na podstawie analizy pierwszorzędowej.

	N	Liczba zdarzeń, n (%)	Zmniejszenie ryzyka względnego, % (CI)b
Całkowity pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w okresie 6 miesięcy po przyjęciu dawki			29,9% (95% CI: 13,4; 43,3)
Sypawibart	1 649	151 (9,2%)
Substancja porównawczaa	1 631	207 (12,7%)
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla dopasowanych wariantów w okresie 6 miesięcy po przyjęciu dawki			35,3% (95% CI: 12,7; 52,0)
Sypawibart	1 649	72 (4,4%)
Substancja porównawczaa	1 631	108 (6,6%)

CI = przedział ufności, N = liczba uczestników w analizie. a Substancją porównawczą był tiksagewimab w skojarzeniu z cilgawimabem lub placebo. b Bez uwzględnienia wielokrotnego testowania.

W analizie końcowej sypawibart wykazywał ogólne zmniejszenie ryzyka o 22,1% (95% CI: 7,1; 34,7) w okresie sześciu miesięcy po podaniu domięśniowym dawki 300 mg, dla wszystkich wariantów (229/1649 [13,9%] zdarzeń w grupie przyjmującej sypawibart w porównaniu z 281/1631 [17,2%] w grupie porównawczej). W dopasowanej analizie wykluczającej wariant F456L sypawibart wykazywał ogólne zmniejszenie ryzyka o 32,4% (95% CI: 9,4; 49,5) w okresie sześciu miesięcy po podaniu domięśniowym dawki 300 mg (78/1649 [4,7%] zdarzeń w grupie przyjmującej sypawibart w porównaniu z 112/1631 [6,9%] w grupie porównawczej). Mediana czasu trwania obserwacji po przyjęciu drugiej dawki wyniosła 267 dni (zakres od 5 do 358 dni).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań sypawibartu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przedekspozycyjnej profilaktyce COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu pojedynczej dawki sypawibart wykazywał w przybliżeniu proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji w surowicy, gdy dawki zwiększano w zakresie od 300 mg do 600 mg po wstrzyknięciu domięśniowym lub od 300 mg do 1 200 mg w infuzji dożylnej.

Wchłanianie

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg sypawibartu w przednio-boczną część uda średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności (CV%)) maksymalnego stężenia sypawibartu w surowicy (Cmax) wynosiła 49,7 (26,8%) μg/ml. Mediana czasu (zakres) do uzyskania Cmax wynosiła 7,1 (3,0; 53) dni.

Bezwzględna dostępność biologiczna sypawibartu po podaniu domięśniowym dawki 300 mg w przednio-boczną część uda wynosiła 61,6%.

Po domięśniowym podaniu pierwszej i drugiej dawki 300 mg sypawibartu w przednio-boczną część uda średnie geometryczne stężenia sypawibartu w surowicy (CV%) po jednym miesiącu od podania dawki wynosiły odpowiednio 30,1 (35,9%) μg/ml i 33,0 (50,8%) μg/ml. Dawki podano w odstępie 6 miesięcy.

Po pojedynczej infuzji 300 mg i 1 200 mg sypawibartu (szybkość infuzji: 50 mg/min) średnia geometryczna (CV%) stężenia sypawibartu w surowicy po 20 minutach od infuzji wynosiła odpowiednio 101,6 (11,5%) μg/ml i 452,1 (40,0%) μg/ml.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji sypawibartu wynosiła 5,8 (16,8%) l po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg w przednio-boczną część uda.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacunkowa objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym i w kompartmencie obwodowym (względny błąd standardowy, RSE%) sypawibartu wynosiła odpowiednio 4,6 (1,3%) l i 0,4 (19,6%) l po podaniu dożylnym.

Metabolizm

Należy oczekiwać, że sypawibart będzie rozkładany na krótkie peptydy i aminokwasy składowe na drodze szlaków katabolicznych w taki sam sposób, jak endogenne przeciwciała IgG.

Eliminacja

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg w przednio-boczną część uda średnia geometryczna (CV%) klirensu sypawibartu wynosiła 0,052 (43,3%) l/dobę, a szacowany średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (odchylenie standardowe) sypawibartu wyniósł 81,5 (23,6) dnia.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens (RSE%) sypawibartu po podaniu dożylnym wyniósł 0,044 (0,9%) l/dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sypawibartu.

Sypawibart ma masę cząsteczkową (ang. molecular weight, MW) wynoszącą około 148 kDa i nie należy spodziewać się, że będzie wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Można oczekiwać, że zaburzenia czynności nerek nie będą miały istotnego wpływu na ekspozycję na sypawibart. Analogicznie można oczekiwać, że dializy nie wpłyną na farmakokinetykę sypawibartu.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono swoistych badań, aby ocenić wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sypawibartu.

Należy oczekiwać, że sypawibart jest katabolizowany w licznych tkankach na drodze rozkładu proteolitycznego do aminokwasów i ponownie wbudowywany w inne białka, w związku z tym można spodziewać się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną na farmakokinetykę sypawibartu.

Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na sypawibart u starszych osób dorosłych w wieku ≥ 65 lat (n=225) była porównywalna z ekspozycją u młodszych osób dorosłych w wieku od 18 do < 65 lat (n=333).

Dzieci i młodzież Należy spodziewać się, że zalecany schemat dawkowania zapewni porównywalną ekspozycją na sypawibart w surowicy u młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 40 kg jak u osób dorosłych, ponieważ do badań klinicznych z sypawibartem byli włączeni dorośli o podobnej masie ciała.

Inne szczególne grupy pacjentów Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na sypawibart w surowicy w zależności od płci, wieku (od 12 lat do 85 lat), rasy lub grupy etnicznej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań sypawibartu dotyczących rakotwórczości, mutagenności oraz toksycznego wpływu na rozród.

Dane niekliniczne uzyskane w badaniach dotyczących wiązania w tkankach i badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus, w tym ocena bezpieczeństwa farmakologicznego i tolerancji miejscowej, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Argininy chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Stabilność przygotowanych strzykawek i przygotowanych worków infuzyjnych

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez 4 godziny w temperaturze do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć, chyba że metoda jego przygotowania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C oraz 4 godzin w temperaturze do 25°C, chyba że przygotowanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Nie wstrząsać.

Przechowywać fiolkę w zewnętrznym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania przygotowanych strzykawek i przygotowanych worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2 ml roztworu do wstrzykiwań / do infuzji w przezroczystej szklanej fiolce zamkniętej korkiem z elastomeru chlorobutylowego zabezpieczonej jasnozielonym aluminiowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy KAVIGALE jest dostarczany w jednodawkowych fiolkach. Produkt leczniczy KAVIGALE może być podawany we wstrzyknięciu domięśniowym lub w infuzji dożylnej przy użyciu worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bądź przy użyciu pompy strzykawkowej. Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji powinien być przygotowywany i podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki w następujący sposób:

Przygotowanie roztworu przed podaniem

1. Wyjąć fiolkę z lodówki.

2. Obejrzeć fiolkę pod kątem zawartości cząstek stałych i zmiany barwy. Roztwór jest

przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki. Nie wstrząsać fiolką.

Warunki przechowywania przygotowanej strzykawki lub przygotowanego worka infuzyjnego, patrz punkt 6.3.

Wstrzyknięcie domięśniowe

1. Pobrać 2 ml roztworu z fiolki do strzykawki.

2. Podać we wstrzyknięciu domięśniowym w przednio-boczną część uda.

Infuzja dożylna – worek infuzyjny lub pompa strzykawkowa

Przygotowanie roztworu

1. Pobrać 2 ml roztworu z fiolki i przygotować mieszaninę do infuzji dodając do worka

infuzyjnego o objętości 50 ml lub 100 ml zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) lub podać produkt używając pompy strzykawkowej (patrz niżej).

2. Nie zamrażać ani nie wstrząsać roztworem.

Podanie – worek infuzyjny

1. Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną.

2. Podać roztwór do infuzji dożylnie przy użyciu pompy infuzyjnej lub metodą grawitacyjną przez

około 20 minut przez linię infuzyjną z wbudowanym jałowym filtrem o niskim stopniu wiązania białka i średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 mikrona.

3. Po zakończeniu infuzji przepłukać zestaw odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%), aby zapewnić podanie wymaganej dawki.

Podanie – pompa strzykawkowa

1. Podać 2 ml (300 mg) w postaci nierozcieńczonej infuzji dożylnej przy użyciu pompy

strzykawkowej przez co najmniej 6 minut.

2. Po podaniu całej zawartości strzykawki przepłukać zestaw do podawania odpowiednią

objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%), aby zapewnić podanie całej dawki.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1900/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 stycznia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.