Kengrexal

Każda fiolka zawiera kangrelor tetrasodowy w ilości odpowiadającej 50 mg kangreloru. Po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 10 mg kangreloru. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 200 µg kangreloru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 52,2 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie białej lub prawie białej.

Kengrexal, stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (ang. PCI – percutaneous coronary intervention), którym przed zabiegiem PCI nie podano doustnego inhibitora P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.

Kengrexal powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w angioplastyce wieńcowej. Produkt jest przeznaczony do stosowania pod specjalistycznym nadzorem w stanach ostrych i w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Kengrexal dla pacjentów przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (PCI) to dożylny bolus 30 µg/kg mc., po którym niezwłocznie następuje wlew dożylny 4 µg/kg mc./min. Bolus i wlew należy rozpocząć przed zabiegiem, i kontynuować przez przynajmniej dwie godziny lub przez cały czas trwania zabiegu, zależnie od tego który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli lekarz uzna to za konieczne, wlew można kontynuować przez całkowity okres czterech godzin, patrz punkt 5.1.

W razie długotrwałego leczenia pacjent powinien przejść na leczenie inhibitorem P2Y12 do podania doustnego. Aby przejść na leczenie doustne, należy zastosować dawkę nasycającą doustnego inhibitora P2Y12 (klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru) w sposób opisany poniżej, patrz również punkt 4.5:

• klopidogrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru.

• prasugrel: natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru. Alternatywnie w okresie do 30 minut przed zakończeniem wlewu można zastosować dawkę nasycającą prasugrelu.

• tikagrelor: w dowolnym momencie podczas wlewu kangreloru lub natychmiast po zakończeniu.

Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów przechodzących zabieg PCI, należy zastosować standardowe zgodne z procedurą leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kangreloru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Kengrexal jest przeznaczony do podania dożylnego wyłącznie po rekonstytucji i rozcieńczeniu.

Kengrexal należy podawać za pomocą linii dożylnej. Całą dawkę w bolusie należy podać szybko (<1 min), z worka z rozcieńczonym roztworem, we wstrzyknięciu dożylnym podanym ręcznie lub za pomocą pompy infuzyjnej. Całą dawkę w bolusie należy podać przed rozpoczęciem zabiegu PCI. Wlew należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia lub z powodu niedawnego poważnego zabiegu chirurgicznego/urazu, lub niekontrolowanego ciężkiego nadciśnienia tętniczego.
• Przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny mózgu (ang. TIA - transient ischaemic attack).
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie produktu Kengrexal może zwiększać ryzyko krwawienia.

W kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów przechodzących zabieg PCI, krwawienie umiarkowane i łagodne wg klasyfikacji GUSTO było częstsze u pacjentów leczonych kangrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem – patrz punkt 4.8.

Choć w większości przypadków krwawienie związane z użyciem kangreloru obejmuje miejsce wkłucia tętniczego, do krwotoku może dojść w każdym miejscu. Gdyby doszło do niewyjaśnionego spadku ciśnienia krwi lub hematokrytu, należy poważnie rozważyć możliwość krwawienia i wstrzymać podawanie kangreloru. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami chorobowymi wiążącymi się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia.

Okres półtrwania kangreloru wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od zatrzymania wlewu.

Krwotok wewnątrzczaszkowy

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków krwawienia śródczaszkowego w ciągu 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,07%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%), przy czym w grupie przyjmującej kangrelor 4 z krwawień miały skutek śmiertelny, a w grupie przyjmującej klopidogrel 1 z krwawień miało skutek śmiertelny. Kangrelor jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym mózgu (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Tamponada serca

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko tamponady serca. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków tamponady serca w okresie 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,12%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%) (patrz punkt 4.8).

Wpływ na czynność nerek

W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek (0,1%), niewydolności nerek (0,1%) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi (0,2%) po podaniu kangreloru w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) zgłoszono większą częstość pogorszenia czynności nerek w grupie przyjmującej kangrelor (3,2%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). Ponadto zgłoszono większą częstość umiarkowanego krwawienia (wg klasyfikacji GUSTO) w grupie przyjmującej kangrelor (6,7%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). U tych pacjentów kangrelor należy stosować ostrożnie.

Nadwrażliwość

Podczas leczenia produktem Kengrexal mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Stwierdzono większą częstość poważnych przypadków nadwrażliwości w grupie przyjmującej kangrelor (0,05%) niż w grupie kontrolnej (0,007%). Należały do nich przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

Ryzyko duszności

Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko duszności. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków duszności (w tym duszności wysiłkowej) u pacjentów przyjmujących kangrelor (1,3%) niż klopidogrel (0,4%). Większość epizodów duszności była łagodna lub umiarkowana, a mediana czasu trwania napadu duszności u pacjentów przyjmujących kangrelor wynosiła dwie godziny (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja fruktozy

Produkt leczniczy zawiera 52,2 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Doustne inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Jeśli klopidogrel zostanie podany podczas wlewu kangreloru, nie dochodzi oczekiwanego hamowania agregacji płytek przez klopidogrel. Podanie 600 mg klopidogrelu natychmiast to zakończeniu wlewu kangreloru prowadzi do pełnego oczekiwanego skutku farmakodynamicznego. W III fazie badań klinicznych, gdy 600 mg klopidogrelu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru, nie zaobserwowano istotnego klinicznie zakłócenia inhibicji P2Y12.

Przeprowadzono badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a prasugrelem, które wykazało, że kangrelor i prasugrel można stosować jednocześnie. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na prasugrel, jeśli prasugrel zostanie podany natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru lub w okresie do jednej godziny przed jego zakończeniem, a optymalnie na 30 minut przed zakończeniem wlewu kangreloru, aby ograniczyć powrót reaktywności płytek.

Przeprowadzono również badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a tikagrelorem. Nie zaobserwowano wpływu na kangrelor. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego, patrz punkt 4.2.

Działanie farmakodynamiczne

Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak VerifyNow P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa.

Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym (dawka stosowana w przypadku PCI), w ciągu dwóch minut obserwuje się hamowanie płytek. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (ang. PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu.

Niezależnie od dawki, po zakończeniu infuzji stężenie kangreloru we krwi gwałtownie się zmniejsza, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny.

Kwas acetylosalicylowy, heparyna, nitrogliceryna

W badaniu interakcji z aspiryną, heparyną lub nitrogliceryną nie zaobserwowano farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej interakcji z kangrelorem.

Biwalirudyna, heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks i inhibitory GP IIb/IIIa

W badaniach klinicznych kangrelor był podawany w skojarzeniu z biwalirudyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem i inhibitorami GP IIb/IIIa (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban) bez widocznego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę kangreloru.

Cytochrom P450 (CYP)

Metabolizm kangreloru nie jest zależny od cytochromu P450, a izoenzymy cytochromu P450 nie ulegają inhibicji przez terapeutyczne stężenia kangreloru lub jego głównych metabolitów.

Białko oporności raka piersi (ang. BCRP – Breast cancer resistance protein)

In vitro zaobserwowano inhibicję BCRP przez metabolit ARC-69712XX w klinicznie istotnych stężeniach. Nie zbadano potencjalnych konsekwencji tego faktu in vivo, ale zaleca się ostrożność w razie stosowania kangreloru w skojarzeniu z substratem BCRP.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Kengrexal u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Kengrexal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Kengrexal przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu produktu Kengrexal na płodność samic. Zaobserwowano odwracalny wpływ produktu Kengrexal na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).

Kengrexal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych kangreloru należą łagodne i umiarkowane krwawienie oraz duszność. Do ciężkich działań niepożądanych zawiązanych ze stosowaniem kangreloru u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca należały ciężkie/zagrażające życiu krwawienie i nadwrażliwość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie danych łącznych z wszystkich badań CHAMPION przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstotliwością oraz klasyfikacją organów i narządów. Częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane kangreloru w ciągu 48 godzin na podstawie łącznych danych z badań CHAMPION

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze				Zakażenie krwiaka
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Krwawienie z nowotworów skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	=	=	Niedokrwistość, małopłytkowość=	=
Zaburzenia układu immunologicznego	=	=	oeakcja = anafilaktyczna (wstrząs anafilaktyczny), nadwrażliwość=	=
Zaburzenia układu nerwowego	=	=	hrwotok śródczaszkowy d *
Zaburzenia oka			Krwotok z oka
Zaburzenia ucha i błędnika=	=	=	=	hrwotok z= ucha=
waburzenia=ser	c=a	Tamponada serc (krwotok do worka osierdzio=weg	a= oF	=
waburzenia= naczyni=owe	Krwiak‼R⁣= krwoto=k	mNI iestabilność hemodynamic=z	hrwotok z⁲a=ny ntaęItniak rzekomy=	,=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=	Duszność (duszność wysiłkowa)	Krwawienie z nosa, krwioplucie,	Krwotok płucny,=	=
Zaburzenia żołądka i jelit	=	Krwotok⁷ przestrzeni pozaotrzewnowej,* krwiak w jamie otrzewnej, krwawienie z przewodu pokarmoweag= o	=	=
waburzenia=skó tkanki podskórnej	rKrywii=ak= podskórny (wybroczyny, skaza krwotocz=naF	Wysypka, świąd, pokrzywka f	Obrzęk naczynioruchowy	=
waburzenia=ner dróg moczowych	e= k i=	hrwawienie z d moczowych,e ostra niewydolność nerek (niewydolność nerek)	róg=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Krwawienie w obrębie miednicy	Menorrhagia, krwawienie z prącia=
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Wysięk w miejscu wkłucia do naczynia	Krwiak w miejscu wkłucia do naczynia b
Badania diagnostyczne	Spadek stężenia hematokrytu, spadek stężenia hemoglobiny**	Podwyższone= stężenie kreatyniny we krwi	Obniżone= stężenie płytek krwi, obniżone stężenie czerwonych krwinek, obniżony wskaźnik INR c
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Krwiak ≥R=cm=	=	Stłuczenie=	Krwiak= okularowy, krwiak podskórn=y

Liczne powiązane działania niepożądane zostały w tabeli pogrupowane. Należą do nich terminy medyczne opisane poniżej: a. Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przełyku, krwotok z owrzodzenia dwunastnicy, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z żylaków odbytu, krew w stolcu. b. Krwawienie w miejscu zastosowania, krwotok lub krwiak w miejscu założenia cewnika, krwotok lub krwiak w miejscu infuzji. c. Nieprawidłowy czas krzepnięcia, wydłużony czas protrombinowy. d. Krwotok śródmózgowy, incydent mózgowo-naczyniowy. e. Krwiomocz, obecność krwi w moczu, krwawienie z cewki moczowej. f. Rumień, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem.

• w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym. ** Przetaczanie krwi było niezbyt częste 101/12 565 (0,8%).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

W badaniach klinicznych CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) wykorzystano klasyfikację krwawień GUSTO. Analizę krwawień niezwiązanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (ang. coronary artery bypass grafting, CABG) przedstawiono w Tabeli 2. U pacjentów przechodzących zabieg PCI, stosowanie kangreloru wiązało się z większą częstością krwawienia umiarkowanego wg klasyfikacji GUSTO niż stosowanie klopidogrelu. Dokładniejsza analiza krwawień umiarkowanych wg klasyfikacji GUSTO wykazała, że w dużej części przypadków tym krwawieniem łagodnym był krwiak podskórny, sączenie lub krwiak <5 cm. Częstość transfuzji oraz krwawienia ciężkiego/zagrażającego życiu wg klasyfikacji GUSTO były podobne. W całkowitej populacji objętej oceną bezpieczeństwa stosowania leku w badaniu CHAMPION, częstotliwość krwawienia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od podania leku była niska i porównywalna u pacjentów przyjmujących kangrelor i klopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

Ryzyko względne krwawienia podczas stosowania kangreloru nie było zależne od podstawowych czynników demograficznych.

Tabela 2: Krwawienie niezwiązane z operacją CABG

Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO, n (%)
CHAMPION łącznie	Kangrelor (N=12 565)	Klopidogrel (N=12 542)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	2 196 (17,5)	1 696 (13,5)
Ciężkie/zagrażające życiu	28 (0,2)	23 (0,2)
Umiarkowane	76 (0,6)	56 (0,4)
Łagodne a	2 109 (16,8)	1 627 (13,0)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka YR cm=	707 (5,6)	515 (4,1)
Pacjenci z transfuzją=	90 (0,7F=	70 (0,6F=
CHAMPION PHOENIX	Kangrelor (N=5 529)	Klopidogrel (N=5 527)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	178 (3,2)	107 (1,9)
Ciężkie/zagrażające życiu=	9 (0,2F=	6 (0,1F=
Umiarko= wane	22 (0,4F=	13 (0,2F=
Łagodne b=	150 (2,7F=	88 (1,6F=
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka Y=R cm	98 (1,8F=	51 (0,9F=
Pacjenci z transfuzją=	25 (0,5F=	16 (0,3F=

CABG (ang. Coronary Artery Bypass Graft Surgery): operacja pomostowania aortalno-wieńcowego; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries [Globalne stosowanie strategii udrażniania okluzji tętnic wieńcowych]. a W analizie łącznych danych z badania CHAMPION, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej. b W badaniu CHAMPION PHOENIX, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie wymagające interwencji, ale niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę nawet dwukrotnie przekraczającą proponowaną dawkę dobową. W badaniach klinicznych maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania była 10-krotnie (bolus) lub 3,5-krotnie wyższa od dawki zwykle podawanej we wlewie. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym było krwawienie.

Krwawienie to najbardziej prawdopodobny farmakologiczny skutek przedawkowania. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednie kroki wspomagające. Może do nich należeć przerwanie podawania produktu leczniczego, aby umożliwić powrót czynności płytek.

Nie ma antidotum na produkt Kengrexal, ale biologiczny okres półtrwania produktu wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od przerwania wlewu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC25.

Mechanizm działania

Kengrexal zawiera kangrelor, bezpośredniego antagonistę receptora płytkowego P2Y12, który blokuje wywoływaną przez adezynodifosforan (ADP) aktywację i agregację płytek in vitro i ex vivo. Kangrelor wybiórczo i odwracalnie wiąże receptor P2Y12, co zapobiega dalszemu przekazywaniu sygnału i aktywacji płytek.

Działanie farmakodynamiczne

Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak VerifyNow P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu kangreloru inhibicja P2Y12 następuje gwałtownie.

Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym, hamowanie płytek obserwuje się w ciągu dwóch minut. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu.

Niezależnie od dawki, po zakończeniu wlewu stężenie we krwi gwałtownie spada, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Najważniejsze dowody skuteczności klinicznej kangreloru pochodzą z randomizowanego, przeprowadzonego z podwójnie ślepą próbą, badania CHAMPION PHOENIX, porównującego kangrelor (n=5 472) z klopidogrelem (n=5 470), które w obu grupach były stosowane w skojarzeniu z aspiryną i innymi standardowymi lekami, m.in. heparyną niefrakcjonowaną (78%), biwalirudyną (23%), HDCz (14%) lub fondaparynuksem (2,7%). Mediana czasu trwania wlewu kangreloru wynosiła 129 minut. Inhibitory GPIIb/IIIa były dozwolone jedynie w razie konieczności leczenia ratunkowego i zostały zastosowane u 2,9% pacjentów. Badaniem objęto chorych z miażdżycą tętnic wieńcowych, zakwalifikowanych do PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej (58%), ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) (26%) lub zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (16%).

Dane oparte o całkowitą populację objętą badaniem CHAMPION (ponad 25 000 pacjentów przechodzących PCI) stanowią dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa klinicznego.

W badaniu CHAMPION PHOENIX kangrelor w porównaniu do klopidogrelu w ciągu 48 godzin znacznie obniżał (względne zmniejszenie ryzyka 22%; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%) pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, którym była śmiertelność ze wszystkich przyczyn, wystąpienie zawału serca, konieczności rewaskularyzacji z powodu niedokrwienia lub zakrzepicy w stencie (Tabela 3).

Tabela 3: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 48 godzin w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

		Kangrelor vs. Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 470	Klopidogrel N=5 469	OR (95% CI)	P-wartość
Pierwszorzędowy punkt końcowy wgon/jfLfaoLpTa	257 (4,7)	322 (5,9)	0,78 (0,66, 0,93)	0,005
Główny drugorzędowy punkt końcowy
wakrzepáca w⁳tencáe	46 (0,8)	74 (1,4)	0,62 (0,43, 0,90)	0,010
Zgon	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	>0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	0,217

a Pierwszorzędowy punkt końcowy w oparciu o test regresji logistycznej po wzięciu pod uwagę dawki nasycającej i stanu pacjenta. P-wartość dla drugorzędowych punktów końcowych w oparciu o test chi kwadrat. OR (ang. odds ratio) = iloraz szans; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; IDR (ang. ischaemia-driven revascularisation) = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; mITT (ang. modified intent-to-treat) = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat); ST (ang. stent thrombosis) = zakrzepica w stencie.

Znaczne zmniejszenie wartości zgon/MI/IDR/ST oraz ST zaobserwowane w grupie przyjmującej kangrelor w ciągu 48 godzin utrzymało się w obserwacji 30-dniowej (Tabela 4).

Tabela 4: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 30 dni w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

		Kangrelor vs Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 462	Klopidogrel N=5 457	OR (95% CI)	P-wartość a
Pierwszorzędowy punkt końcowy Zgon/MI/IDR/ST	326 (6,0)	380 (7,0)	0,85 (0,73, 0,99)	0,035
Główny drugorzędowy punkt końcowy
wakrzepáca w⁳tencáe	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Zgon	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

a P-wartość w oparciu o test chi-kwadrat. OR = iloraz szans; CI = przedział ufności; IDR = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI = zawał mięśnia sercowego; mITT = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to treat); ST = zakrzepica w stencie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kengrexal w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży w zapobieganiu niespecyficznej zatorowości i zakrzepicy podczas leczenia zakrzepicy u dzieci i młodzieży przechodzących diagnostyczne i (lub) terapeutyczne zabiegi przezskórnej interwencji wieńcowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W prospektywnym, otwartym, prowadzonym w jednej grupie, wieloośrodkowym badaniu I fazy oceniano kangrelor na 2 poziomach dawkowania wynoszących 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min u 15 noworodków w wieku ≤28 dni z wrodzoną wadą serca wymagającą leczenia paliatywnego za pomocą zespolenia systemowo-płucnego, zespolenia między prawą komorą serca a tętnicą płucną lub stentu przewodu tętniczego (patrz punkt 4.2). Dokonano oceny hamowania agregacji płytek z zastosowaniem agregometrii opartej na pomiarze transmisji światła widzialnego (ang. light transmission aggregometry, LTA) w odpowiedzi na stymulację przy użyciu 20 i 5 µM ADP. W poniższej tabeli podsumowano odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji kangreloru oraz liczbę pacjentów, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek.

	Kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8		Kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7
Metoda LTA	przy użyciu 20 µM ADP	przy użyciu 5 µM ADP	przy użyciu 20 µM ADP	przy użyciu 5 µM ADP
N	6	5	7	5
Odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji, średnia (SD) mediana (min; max)	89,0 (11,42) 91,2 (69,0; 100,0)	93,7 (6,45) 92,9 (84,8; 100,0)	76,3 (16,89) 69,6 (53,2; 98,3)	88,2 (13,49) 96,0 (68,1; 100,0)
Pacjenci, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek, n (%)	3 (50)	4 (80)	2 (28,6)	3 (60)

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biodostępność kangreloru jest całkowita i natychmiastowa. Dystrybucja kangreloru jest szybka, a stężenie osiąga C max w ciągu 2 minut od podania dawki w bolusie z następującym po niej wlewem. Średnie stężenie kangreloru w stanie stacjonarnym podczas ciągłego wlewu dożylnego 4 µg/kg/min wynosi 488 ng/ml.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kangreloru wynosi 3,9 l. Kangrelor wiąże się z białkami osocza w 97-98%.

Metabolizm

W osoczu kangrelor ulega gwałtownej deaktywacji w procesie defosforylacji, tworząc swój główny metabolit, nukleozyd. Metabolizm kangreloru jest niezależny od czynności narządów wewnętrznych i nie zaburza działania innych leków metabolizowanych przez enzymy wątrobowe.

Eliminacja

Okres półtrwania produktu Kengrexal wynosi od trzech do sześciu minut, niezależnie od dawki. Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom płci męskiej kangreloru znakowanego 3H we wlewie dożylnym 2 µg/kg/min, odzyskano 93% całkowitej radioaktywności. 58% odzyskanego materiału wychwycono w moczu, a pozostałe 35% w kale, najprawdopodobniej po wydzieleniu z żółcią. Wstępne wydzielanie było gwałtowne, gdyż 50% dawki radioaktywności odzyskano w ciągu pierwszych 24 godzin, a 75% w ciągu 48 godzin. Średni klirens wynosił około 43,2 l/kg.

Liniowość lub nieliniowość

Na podstawie badań farmakokinetycznych właściwości kangreloru stwierdzono, że farmakokinetyka kangreloru u pacjentów i zdrowych ochotników jest liniowa.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka kangreloru nie ulega zmianie w zależności od płci, wieku lub czynności nerek lub wątroby pacjenta. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w tych grupach pacjentów.

Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania kangreloru w postaci infuzji u noworodków (w wieku od urodzenia do 28 dni) na poziomach dawkowania 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min. Maksymalne stężenia wynosiły odpowiednio 19 ng/ml i 60 ng/ml i były obserwowane około 45 minut po rozpoczęciu infuzji. U noworodków kangrelor jest szybko metabolizowany do głównego metabolitu AR-C69712XX. Bardzo niskie lub niewykrywalne stężenia kangreloru i stosunkowo wysokie stężenia głównego metabolitu stwierdzono 5-10 minut po infuzji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności i potencjału klastogennego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości.

Główne działania niepożądane kangreloru u szczurów i psów objawiały się w górnych drogach moczowych i polegały na uszkodzeniu kanalików nerkowych, miedniczek nerkowych i moczowodów. Zmiany anatomiczne korelowały z podwyższonym stężeniem kreatyniny i mocznika w osoczu oraz podwyższone stężenie albuminy i krwinek w moczu. W badaniu na szczurach stwierdzono, że uszkodzenie dróg moczowych było odwracalne po przerwaniu podawania dawek.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kangrelor powodował zależne od dawki opóźnienie rozwoju płodu charakteryzujące się większą częstością przypadków niepełnej ossyfikacji i nieskostniałych kości śródstopia w kończynach tylnych szczurów. W badaniach na królikach podawanie kangreloru wiązało się z większą częstością poronień i śmierci wewnątrzmacicznej, a w większych dawkach także z opóźnieniem rozwoju płodu, które mogło być wtórnym skutkiem toksycznego działania na matkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów i królików kangrelor nie powodował wad rozwojowych.

Zaburzenie płodności

W badaniu wpływu na płodność u samców szczura, podczas których kangrelor podawano w dawkach odpowiadających ludzkim dawkom 1,8 raza większym od dawki zalecanej przy PCI, zaobserwowano wpływ na płodność, zdolność zapłodnienia samic(y) oraz morfologię i ruchliwość plemników. Te skutki nie były zauważalne przy niższych dawkach oraz były odwracalne po zaprzestaniu podawania dawek. W tym badaniu nasienie przebadano po 8 tygodniach ciągłego podawania dawek.

Płodność samic nie ulegała zmianom niezależnie od dawki.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Sorbitol Sodu wodorotlenek (w celu zapewnienia odpowiedniego pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Proszek należy rekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem i wykorzystaniem. Nie przechowywać w lodówce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast, chyba że sposób rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek w szklanych fiolkach (typ I) o objętości 10 ml, z butylowym gumowym korkiem pokrytym warstwą Flurotec, zabezpieczonym karbowanym aluminiowym kapslem.

Kengrexal jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Sposób przygotowania Podczas przygotowywania leku Kengrexal należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.

Zawartość fiolki należy rekonstytuować, po czym natychmiast rozcieńczyć i wykorzystać. Rekonstytuować zawartość każdej fiolki (50 mg/fiolkę), dodając 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Delikatnie obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Unikać gwałtownego mieszania. Poczekać aż piana osiądzie. Upewnić się, że zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, a rekonstytuowany płyn to przezroczysty roztwór koloru od bezbarwnego do jasnożółtego.

Nie stosować bez rozcieńczenia. Przed podaniem należy pobrać 5 ml rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki i trzeba rozcieńczyć w 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy (5%) do wstrzykiwań. Starannie wymieszać zawartość worka.

Produkt leczniczy po rekonstytucji należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy nie zawiera stałych cząstek.

Kengrexal stosuje się w dawkach ustalonych w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka wstępna jest podawana w bolusie, po którym następuje wlew dożylny. Bolus i wlew dożylny należy podawać z roztworu do infuzji.

Po rozcieńczeniu w ten sposób uzyskuje się roztwór o stężeniu 200 µg/ml, który powinien wystarczyć na przynajmniej dwie godziny podawania zgodnego z zapotrzebowaniem. Jeśli pacjent waży 100 kg lub więcej, konieczne będzie użycie przynajmniej dwóch worków.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/994/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 marca 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 grudnia 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.