Podmiot odpowiedzialny: Bayer ag

Kerendia

Tabletki powlekane

Finerenon

Refundacja · 30%

dopłata od 38,54 zł

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 10 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
14 tabl.	128,46 zł	128,46 zł	38,54 zł	30%	—
100 tabl. w blistrze perforowanym	—	—	—	Pełna odpłatność	—	—
28 tabl.	—	—	—	Pełna odpłatność	—	—

Dawka 20 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 20 mg
Opakowanie
14 tabl.	128,46 zł	128,46 zł	38,54 zł	30%	—
100 tabl. w blistrze perforowanym	—	—	—	Pełna odpłatność	—	—
28 tabl.	—	—	—	Pełna odpłatność	—	—

Dawka 40 mg

CEN

Opakowania i refundacja — dawka 40 mg
Opakowanie
14 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

W razie trudności z połykaniem tabletki można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkim pokarmem bezpośrednio przed podaniem.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Przewlekła choroba nerek powiązana z cukrzycą typu 2. (CT2)

Zalecana dawka docelowa to 20 mg finerenonu raz na dobę.

Maksymalna zalecana dawka to 20 mg finerenonu raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia

W celu ustalenia, czy można rozpocząć leczenie finerenonem (patrz również punkt 4.4), oraz ustalenia dawki początkowej należy oznaczyć stężenie potasu w surowicy i szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR).

Informacje dotyczące kontrolowania stężenia potasu w surowicy, patrz „Kontynuacja leczenia” poniżej.

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l można rozpocząć leczenie finerenonem.

W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem (patrz punkt 4.4).

Zalecana dawka początkowa finerenonu opiera się na eGFR i jest przedstawiona w tabeli 1.

Tabela 1: Rozpoczęcie leczenia finerenonem i zalecana dawka

eGFR (ml/min/1,73 m²)	Dawka początkowa (raz na dobę)
≥60	20 mg
≥25 do <60	10 mg
<25	Niezalecana

Kontynuacja leczenia

Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia lub wznowienia leczenia finerenonem lub zwiększenia dawki (patrz tabela 2 w celu uzyskania informacji na temat kontynuacji leczenia finerenonem i dostosowania dawki).

Następnie pomiary stężenia potasu w surowicy należy powtarzać okresowo oraz według potrzeb w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy.

Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Tabela 2: Kontynuacja leczenia finerenonem i dostosowanie dawki

		Aktualna dawka finerenonu (raz na dobę)
		10 mg	20 mg
Aktualne stężenie potasu w surowicy (mmol/l)	≤4,8	Zwiększyć dawkę do 20 mg finerenonu raz na dobę*	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę
	>4,8 do 5,5	Należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę
	>5,5	Należy wstrzymać leczenie finerenonem. Należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi ≤5,0 mmol/l.	Należy wstrzymać leczenie finerenonem. Rozpocząć ponownie leczenie w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi ≤5,0 mmol/l.

należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę, jeśli eGFR zmniejszyło się o >30% w porównaniu z poprzednim pomiarem

Niewydolność serca z LVEF ≥40%

Zalecana dawka docelowa zależy od czynności nerek (eGFR) podczas rozpoczynania leczenia finerenonem (patrz tabela 4):

40 mg raz na dobę w przypadku eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²
20 mg raz na dobę w przypadku eGFR od ≥25 do ˂60 ml/min/1,73 m²

Maksymalna zalecana dawka to 40 mg finerenonu raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤5,0 mmol/l można rozpocząć leczenie finerenonem.

Informacje dotyczące kontrolowania stężenia potasu w surowicy, patrz „Kontynuacja leczenia” poniżej.

Zalecana dawka początkowa finerenonu opiera się na eGFR i jest przedstawiona w tabeli 3.

Tabela 3: Rozpoczęcie leczenia finerenonem i zalecana dawka

eGFR (ml/min/1,73 m²)	Dawka początkowa (raz na dobę)
≥60	20 mg
≥25 do <60	10 mg
<25	Niezalecana

Kontynuacja leczenia

Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy wykonać ponownie po 4 tygodniach od rozpoczęcia lub wznowienia leczenia finerenonem lub zmiany dawki (patrz tabela 4 w celu uzyskania informacji na temat kontynuacji leczenia finerenonem i dostosowania dawki).

Następnie należy okresowo i w razie konieczności, w oparciu o indywidualne cechy pacjenta, kontrolować stężenie potasu w surowicy oraz eGFR.

Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Tabela 4: Kontynuacja leczenia finerenonem i dostosowanie dawki

		Aktualna dawka finerenonu (raz na dobę)
		10 mg	20 mg	40 mg
Aktualne stężenie potasu w surowicy (mmol/l)	˂5,0	Zwiększyć dawkę do 20 mg finerenonu raz na dobę jeśli eGFR nie zmniejszyło się o > 30% w porównaniu do poprzedniego pomiaru.	Zwiększyć dawkę do 40 mg raz na dobę jeśli eGFR nie zmniejszyło się o > 30% w porównaniu do poprzedniego pomiaru Utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę, jeśli eGFR wynosi <60 ml/min/1,73 m² podczas rozpoczynania leczenia.	Utrzymać dawkę 40 mg raz na dobę. Zmniejszyć dawkę do 20 mg raz na dobę jeśli eGFR zmniejszyło się o > 30% w porównaniu do poprzedniego pomiaru.
	od 5,0 do <5,5	Utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę.	Utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę.	Utrzymać dawkę 40 mg raz na dobę. Zmniejszyć dawkę do 20 mg raz na dobę jeśli eGFR zmniejszyło się o > 30% w porównaniu do poprzedniego pomiaru.
	od 5,5 do <6,0	Wstrzymać leczenie finerenonem Rozpocząć ponownie leczenie w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi ˂5,5 mmol/l.	Zmniejszyć dawkę do 10 mg raz na dobę.	Zmniejszyć dawkę do 20 mg raz na dobę.
	≥6,0	Wstrzymać leczenie finerenonem. Rozpocząć ponownie leczenie w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi ˂5,5 mmol/l, lub jeśli wielokrotnie wynosi ≥5,5 mmol/l, należy wstrzymać się z ponownym rozpoczęciem leczenia do momentu, gdy stężenie potasu będzie wynosić <5,0 mmol/l.

Jeśli eGFR spadnie o ≥ 40% w porównaniu do poprzedniego pomiaru, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania finerenonu. Po ustabilizowaniu się poziomu eGFR, w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki lub wznowienie leczenia.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym, ale tylko tego samego dnia.

Nie należy stosować 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2), ale zaleca się regularną kontrolę czynności nerek (patrz sekcja 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Rozpoczęcie leczenia

U pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m² nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem z powodu ograniczonych danych klinicznych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Kontynuacja leczenia

U pacjentów z eGFR ≥15 ml/min/1,73 m² leczenie finerenonem można kontynuować z dostosowaniem dawki na podstawie stężenia potasu w surowicy. Oznaczenie eGFR należy wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, aby określić, czy dawkę początkową można zwiększyć (patrz „Dawkowanie”, „Kontynuacja leczenia” oraz tabele 2 i 4).

Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej choroby nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z:

ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby:

Nie należy rozpoczynać stosowania finerenonu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dane nie są dostępne.

umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby:

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2).

łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby:

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

U pacjentów przyjmujących finerenon jednocześnie z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4, suplementami potasu, trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkt 4.4). Decyzje dotyczące leczenia finerenonem należy podejmować zgodnie z instrukcją zawartą w tabelach 2 i 4 (patrz „Dawkowanie, Kontynuacja leczenia”).

Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem, jeśli pacjent musi przyjmować trimetoprim lub trimetoprim/sulfametoksazol. Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Masa ciała

Nie ma konieczności dostosowywania dawki na podstawie masy ciała (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności finerenonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne

Tabletki można przyjmować ze szklanką wody oraz z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Kruszenie tabletek

W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, tabletki Kerendia można kruszyć i mieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed podaniem doustnym (patrz punkt 5.2).

Hiperkaliemia

U pacjentów leczonych finerenonem obserwowano hiperkaliemię (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów występuje większe ryzyko hiperkaliemii. Do czynników ryzyka należą niski eGFR, wysokie stężenie potasu w surowicy i wcześniejsze epizody hiperkaliemii. U tych pacjentów należy rozważyć częstszą kontrolę.

W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem.

Kontrola

Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki finerenonu. Następnie należy okresowo i w razie konieczności, w oparciu o indywidualne cechy pacjenta, kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.2).

Przewlekła choroba nerek powiązana z CT2

Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia (patrz punkt 4.2)

W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, na podstawie charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy.

W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,5 mmol/l leczenie finerenonem należy wstrzymać. Należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku hiperkaliemii.

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤5,0 mmol/l leczenie finerenonem można ponownie rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę.

Niewydolność serca z LVEF ≥40%

Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia (patrz punkt 4.2)

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≥6,0 mmol/l leczenie finerenonem należy wstrzymać. Należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku hiperkaliemii.

W przypadku stężenia potasu w surowicy ˂5,5 mmol/l leczenie finerenonem można ponownie rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę. W przypadku wielokrotnie powtarzających się wyników stężenia potasu w surowicy ≥5,5 mmol/l leczenie finerenonem można ponownie rozpocząć dopiero wtedy, gdy stężenie potasu w surowicy wynosi ˂5,0 mmol/l.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Ryzyko hiperkaliemii może się również zwiększyć w przypadku jednoczesnego przyjmowania produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Patrz również „Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon”.

Finerenonu nie należy podawać jednocześnie z

diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i
innymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), np. eplerenonem, esakserenonem, spironolaktonem, kanrenonem.

Finerenon należy stosować z zachowaniem ostrożności i należy kontrolować stężenie potasu w surowicy w przypadku przyjmowania jednocześnie z

suplementami potasu lub substytutów soli wzbogaconych w potas,
trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem. Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem.

Pogorszenie czynności nerek u pacjentów z niewydolnością serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 40%.

U pacjentów z niewydolnością serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 40% leczonych finerenonem odnotowano zwiększoną częstość pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Zaleca się okresową kontrolę czynności nerek w trakcie leczenia oraz w razie konieczności, w zależności od charakterystyki pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (eGFR ˂ 60 ml/min/1,73 m²) są narażeni na większe ryzyko pogorszenia czynności nerek i powinni być częściej kontrolowani (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz z pogorszeniem czynności nerek. Należy prowadzić ciągłą kontrolę czynności nerek według potrzeb zgodnie ze standardowymi praktykami (patrz punkt 4.2).

Rozpoczęcie leczenia

Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m², ponieważ dane kliniczne są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Kontynuacja leczenia

Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono badań u tych pacjentów (patrz punkt 5.2), ale oczekiwane jest znaczące zwiększenie ekspozycji na finerenon.

W przypadku stosowania finerenonu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane dodatkowe monitorowanie z powodu zwiększenia ekspozycji na finerenon. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontrolowania do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z klasą IV według New York Heart Association (NYHA)

Doświadczenie w stosowaniu finerenonu u pacjentów z niewydolnością serca zaklasyfikowaną do klasy IV według NYHA jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Osoby w podeszłym wieku są bardziej narażone na zaburzenia czynności nerek i częściej stosuje się u nich produkty lecznicze, które mogą powodować zmiany w czynności nerek. Dlatego zaleca się regularną kontrolę czynności nerek.

Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4

Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania finerenonu z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Grejpfruty

Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Finerenonu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że dokładnie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, że należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem.

Pacjentkom należy doradzić, że nie należy karmić piersią w trakcie leczenia finerenonem.

Więcej informacji, patrz punkty 4.6 i 5.3.

Informacje na temat substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Kerendia zawiera laktozę

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy‑galaktozy.

Produkt leczniczy Kerendia zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Finerenon jest usuwany prawie wyłącznie drogą metabolizmu oksydacyjnego zachodzącego z udziałem cytochromu P450 (CYP) (głównie CYP3A4 [90%] z niewielkim udziałem

CYP2C8 [10%]).

Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z itrakonazolem, klarytromycyną i innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, kobicystatem, telitromycyną lub nefazodonem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ spodziewane jest wyraźne zwiększenie ekspozycji na finerenon.

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z ryfampicyną i innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) lub z efawirenzem i innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Oczekuje się, że te induktory CYP3A4 wyraźnie zmniejszają stężenie finerenonu w osoczu i prowadzą do zmniejszenia działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4).

Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy

Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i innymi MRA (np. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Przewiduje się, że te produkty lecznicze zwiększają ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4)

Grejpfruty

Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem, ponieważ oczekuje się, że zwiększają stężenie finerenonu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) prowadziło do 3,5‑krotnego zwiększenia AUC i 1,9‑krotnego zwiększenia Cₘₐₓ finerenonu. W innym badaniu klinicznym werapamil (240 mg tabletka o kontrolowanym uwalnianiu raz na dobę) prowadził odpowiednio do 2,7‑krotnego i 2,2‑krotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ finerenonu.

Może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza podczas rozpoczynania stosowania lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Słabe inhibitory CYP3A4

Symulacje farmakokinetyczne oparte na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) wskazują, że przyjmowanie fluwoksaminy (100 mg dwa razy na dobę) zwiększa AUC (1,6‑krotnie) i Cₘₐₓ (1,4‑krotnie) finerenonu.

Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4)

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z suplementami potasu i trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Wymagane jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Kerendia w trakcie leczenia trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania wielu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U tych pacjentów zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi.

Wpływ finerenonu w dawce 40 mg na substraty CYP3A4 i CYP2C8

W dawce 40 mg raz na dobę finerenon jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4 in vivo. Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych 40 mg finerenonu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, spowodowało 1,31‑krotne zwiększenie średniej wartości AUC midazolamu bez wpływu na Cₘₐₓ.

W przypadku jednoczesnego stosowania finerenonu w dawce 40 mg raz na dobę należy wziąć pod uwagę potencjalnie zwiększoną ekspozycję na wrażliwe substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym. Schemat dawek wielokrotnych 20 mg finerenonu podawanych raz na dobę przez 10 dni nie miał istotnego wpływu na AUC midazolamu (substratu badawczego CYP3A4). Dlatego przy tym poziomie dawki można wykluczyć jakiekolwiek klinicznie istotne działanie finerenonu hamujące lub indukujące CYP3A4.

W dawce 40 mg raz na dobę finerenon jest słabym inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo. Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych 40 mg finerenonu z substratem badawczym CYP2C8, repaglinidem, spowodowało 1,59‑krotne zwiększenie średniej wartości AUC repaglinidu i 1,30‑krotne zwiększenie Cₘₐₓ. W przypadku jednoczesnego stosowania finerenonu w dawce 40 mg raz na dobę należy wziąć pod uwagę potencjalnie zwiększoną ekspozycję na substraty CYP2C8 o wąskim zakresie terapeutycznym.

Pojedyncza dawka 20 mg finerenonu nie miała żadnego klinicznie istotnego wpływu na AUC i Cₘₐₓ repaglinidu, substratu badawczego CYP2C8. W związku z tym finerenon nie hamuje CYP2C8 przy tym poziomie dawki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia finerenonem była hiperkaliemia (12,6%). Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych, Hiperkaliemia” poniżej i punkt 4.4.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania finerenonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i CT2 było oceniane w 2 kluczowych badaniach fazy III, FIDELIO‑DKD (cukrzycowa choroba nerek) i FIGARO‑DKD. W badaniu FIDELIO‑DKD 2 818 pacjentów otrzymywało finerenon (10 mg lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,2 roku. W badaniu FIGARO‑DKD 3 671 pacjentów otrzymywało finerenon (10 mg lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,9 roku.

Bezpieczeństwo stosowania finerenonu u pacjentów z niewydolnością serca (ang. heart failure, HF) z LVEF ≥40% oceniano w badaniu fazy III, FINEARTS-HF. W tym badaniu 2 993 pacjentów otrzymywało finerenon (10 mg, 20 mg lub 40 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,1 roku.

Obserwowane działania niepożądane wymieniono w tabeli 5. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	PChN z CT2	HF z LVEF ≥ 40%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hiponatremia Hiperurykemia	Hiperkaliemia Hiponatremia Hiperurykemia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie tętnicze	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	-	Biegunka Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	-	Zaburzenia czynności nerek Ostre uszkodzenie nerek
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/ Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/ Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	-

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperkaliemia

W grupie otrzymującej finerenon w porównaniu z placebo zaobserwowano zwiększenie średniego stężenia potasu w surowicy w pierwszym miesiącu leczenia o maksymalnie 0,2 mmol/l w porównaniu z wartością wyjściową, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie.

Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO‑DKD i FIGARO‑DKD, przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 14,0% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 6,9% pacjentów leczonych placebo. Ciężkie przypadki hiperkaliemii zgłaszano częściej w przypadku stosowania finerenonu (1,1%) niż placebo (0,2%). Stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l i >6,0 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 16,8% i 3,3% pacjentów leczonych finerenonem oraz u 7,4% i 1,3% pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów, u których hiperkaliemia prowadziła do trwałego przerwania leczenia, wynosił 1,7% u pacjentów otrzymujących finerenon w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo. Odsetek hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w grupie pacjentów otrzymujących finerenon wynosił 0,9% w porównaniu z 0,2% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu FINEARTS‑HF przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 9,7% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 4,2% pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów, u których hiperkaliemia prowadziła do trwałego przerwania leczenia, wynosił 0,4% u pacjentów otrzymujących finerenon w porównaniu z 0,2% w grupie otrzymującej placebo. Odsetek hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w grupie pacjentów otrzymujących finerenon wynosił 0,5% w porównaniu z 0,2% w grupie otrzymującej placebo.

We wszystkich badaniach większość przypadków hiperkaliemii miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiła u pacjentów leczonych finerenonem.

Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Pogorszenie czynności nerek

W zbiorczych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, zdarzenia związane ze zmniejszeniem GFR zgłoszono u 5,4% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 4,2% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia związane ze zmniejszeniem GFR prowadzące do trwałego przerwania leczenia były takie same u pacjentów otrzymujących finerenon, jak i placebo (0,2%). Hospitalizacja z powodu zmniejszenia GFR była taka sama u pacjentów otrzymujących finerenon jak i placebo (< 0,1%).

Zdarzenia związane ze zwiększeniem stężenia kreatyniny we krwi zgłoszono u 2,6% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 2,3% pacjentów otrzymujących placebo.

Większość zdarzeń związanych ze zmniejszeniem GFR/zwiększeniem stężenia kreatyniny we krwi była łagodna lub umiarkowana i ustępowała u pacjentów leczonych finerenonem. Pacjenci przyjmujący finerenon doświadczyli początkowego zmniejszenia eGFR (średnio o 2 ml/min/1,73 m²), które z czasem osłabiło się w porównaniu z placebo. To zmniejszenie wydawało się być odwracalne podczas ciągłego leczenia.

W badaniu FINEARTS-HF zdarzenia związane z pogorszeniem czynności nerek zgłaszano częściej u pacjentów leczonych finerenonem (17,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (10,9%). Zgłoszone zdarzenia to: zaburzenia czynności nerek (6,6% vs. 3,9%), zmniejszenie GFR (5,2% vs. 3,6%), ostre uszkodzenie nerek (3,7% vs. 2,1%), niewydolność nerek (2,6% vs. 1,6%) oraz zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,2% vs. 0,8%).

Ogólnie większość zgłoszonych zdarzeń związanych z pogorszeniem czynności nerek była łagodna do umiarkowanej i ustępowała u pacjentów leczonych finerenonem. W niektórych przypadkach, gdy podawanie finerenonu zostało trwale przerwane, eGFR nie powróciło do poziomów wyjściowych. Zdarzenia związane z pogorszeniem czynności nerek prowadzące do trwałego przerwania leczenia były identyczne w obu grupach finerenonu i placebo (0,3%). Zdarzenia związane z pogorszeniem czynności nerek prowadzące do hospitalizacji zgłaszano częściej u pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z grupą placebo (2,0% vs. 1,3%), przy czym najczęściej zgłaszanym zdarzeniem prowadzącym do hospitalizacji było ostre uszkodzenie nerek (1,6% w przypadku finerenonu vs. 0,8% w przypadku placebo).

Pacjenci przyjmujący finerenon doświadczyli początkowego zmniejszenia GFR, które wydawało się być odwracalne podczas ciągłego leczenia. Średnia różnica w GFR między finerenonem a placebo wynosiła około 3-4 ml/min/1.73 m² od 1 miesiąca do 6. Po 6. miesiącu, zmniejszenie GFR było nieznacznie większe w grupie z placebo, ze średnią różnicą pomiędzy finerenonem a placebo około 2-3 mL/min/1.73 m².

Niedociśnienie tętnicze

Leczenie finerenonem prowadziło do zmniejszenia średniego skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 2‑4 mmHg i zmniejszenia średniego rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 1‑2 mmHg w 1. miesiącu, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie.

Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO‑DKD incydenty niedociśnienia tętniczego zgłaszano u 4,7% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,0% pacjentów leczonych placebo. U 3 pacjentów (<0,1%) trwale przerwano leczenie finerenonem z powodu niedociśnienia tętniczego. Odsetek hospitalizacji z powodu niedociśnienia tętniczego był taki sam w grupie otrzymującej finerenon i placebo (0,1%).

W badaniu FINEARTS‑HF incydenty niedociśnienia tętniczego zgłaszano u 7,6% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 4,7% pacjentów leczonych placebo. U 3 pacjentów (0,1%) trwale przerwano leczenie finerenonem z powodu niedociśnienia tętniczego. Odsetek hospitalizacji z powodu niedociśnienia tętniczego w grupie pacjentów otrzymujących finerenon wynosił 0,4% w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo.

We wszystkich badaniach większość epizodów niedociśnienia była łagodna lub umiarkowana i ustępowała u pacjentów leczonych finerenonem.

Hiperurykemia

Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO‑DKD wystąpienie hiperurykemii zgłaszano u 5,1% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie względem punktu początkowego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy wynoszące 0,3 mg/dL obserwowano w grupie leczonej finerenonem w porównaniu z placebo do 16. miesiąca. Częstość występowania dny moczanowej była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (3,1%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,0%).

W badaniu FINEARTS‑HF częstość występowania hiperurykemii była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (2,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,4%). Częstość występowania dny moczanowej była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (2,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,8%).

We wszystkich badaniach incydenty hiperurykemii nie były ciężkie i nie skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku u pacjentów otrzymujących finerenon.

Zaburzenia żołądka i jelit

W badaniu FINEARTS-HF biegunka (5,7% w porównaniu z 4,4%) i zaparcia (3,8% w porównaniu z 2,7%) zgłaszano częściej w grupie stosującej finerenon w porównaniu z placebo.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO‑DKD, po 4 miesiącach leczenia w grupie otrzymującej finerenon w porównaniu do grupy otrzymującej placebo stwierdzono zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny o 0,15 g/dl i średniego stężenia hematokrytu o 0,5%. Częstość występowania niedokrwistości była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (6,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (6,1%). Częstość występowania poważnych zdarzeń związanych z niedokrwistością była niska u pacjentów leczonych finerenonem lub placebo (0,5%). Zmiany stężenia hemoglobiny i hematokrytu były przemijające i po około 24 do 32 miesięcy osiągnęły wartości porównywalne do obserwowanych w grupie otrzymującej placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA05

Mechanizm działania

Finerenon jest niesteroidowym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor, MR), który jest aktywowany przez aldosteron i kortyzol oraz reguluje transkrypcję genów. Wiązanie finerenonu z MR prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor‑ligand, który blokuje rekrutowanie koaktywatorów transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych.

Działanie farmakodynamiczne

W randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III FIDELIO‑DKD i FIGARO‑DKD u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (ang. urinary albumin‑to‑creatinine ratio, UACR) u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon wynosiło odpowiednio 31% i 32% w 4. miesiącu, a UACR pozostał zmniejszony w obu badaniach.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III FINEARTS‑HF u dorosłych pacjentów z HF LVEF ≥40% skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika UACR u pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu wynosiło 30% w 6. miesiącu, a wskaźnik UACR pozostał zmniejszony do momentu ostatniego pomiaru w 2. roku.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy IIb ARTS‑DN u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu w 90. dniu wynosiło odpowiednio 25% i 38% u pacjentów leczonych finerenonem w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę.

Elektrofizjologia serca

W dedykowanym badaniu odstępu QT z udziałem 57 zdrowych uczestników wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca. Wyniki nie wskazywały na działanie wydłużające odstęp QT/QTc finerenonu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) lub 80 mg (supraterapeutycznej).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przewlekła choroba nerek powiązana z CT2

W badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO‑DKD badano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na punkty końcowe dotyczące nerek oraz układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z PChN i CT2.

Pacjenci musieli otrzymywać standardowe leczenie, w tym maksymalną tolerowaną dawkę deklarowaną inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową i klasą II‑IV według NYHA zostali wykluczeni ze względu na zalecenie klasy 1A dla terapii MRA.

W badaniu FIDELIO‑DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii (>30 mg/g do 5 000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m² i stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek (zdefiniowanej jako przewlekła dializa lub przeszczep nerek, lub utrzymujące się zmniejszenie eGFR do <15 ml/min/1,73 m² przez co najmniej 4 tygodnie), utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Łącznie analizie poddano 5 662 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 2 824) lub placebo (N = 2 838). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,6 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 67% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 31% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie.

Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 63% pacjenci rasy białej, w 25% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 66 lat, a 70% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 44,4 ml/min/1,73 m², przy czym u 55% pacjentów eGFR wynosił <45 ml/min/1,73 m², mediana UACR wynosiła 853 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 46% występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 30% występowała choroba wieńcowa w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 138/76 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 16,6 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 47% i 26% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (34%) lub ARB (66%), a 97% pacjentów stosowało jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (insulina [64%], biguanidy [44%], agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego‑1 [GLP‑1] [7%], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 [SGLT2] [5%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi produktami leczniczymi w punkcie początkowym były statyny (74%) i antagoniści kanałów wapniowych (63%).

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 1/tabela 6 poniżej). Efekt terapeutyczny dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego był ogółem spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym.

W badaniu FIGARO‑DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii ze wskaźnikiem UACR od ≥30 mg/g do <300 mg/g oraz eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m², lub UACR ≥300 mg/g oraz eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci musieli mieć stężenie potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek.

Łącznie analizie poddano 7 328 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 3 674) lub placebo (N = 3 654). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 3,4 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 82% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 15% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,8% pacjentów. Populację badania stanowili w 72% pacjenci rasy białej, w 20% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 4% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 64 lata, a 69% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 67,8 ml/min/1,73 m², przy czym u 62% pacjentów eGFR wynosił ≥60 ml/min/1,73 m², mediana UACR wynosiła 309 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 45% pacjentów występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 136/77 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 14,5 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 31% i 28% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (43%) lub ARB (57%), a 98% pacjentów stosowało jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (insulina [54%], biguanidy [69%], agoniści receptora GLP‑1 [8%], inhibitory SGLT2 [8%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi produktami leczniczymi w punkcie początkowym były statyny (71%).

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 2/tabela 7 poniżej). Wynik leczenia dla pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym.

W grupie otrzymującej finerenon obserwowano mniejszą częstość występowania drugorzędowego złożonego punktu końcowego niewydolności nerek, utrzymującego się spadku eGFR o 40% lub więcej lub zgonów z powodu choroby nerek w porównaniu z placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (patrz tabela 7 poniżej). Wynik leczenia dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek był zgodny we wszystkich podgrupach eGFR w punkcie początkowym, ale dla podgrupy pacjentów z UACR <300 mg/g HR wynosił 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a dla podgrupy pacjentów z UACR ≥300 mg/g HR wynosił 0,74 (95% CI 0,61; 0,89).

Wstępnie określone drugorzędowe punkty końcowe czasu do wystąpienia zdarzenia przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 6: Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIDELIO‑DKD

Produkt leczniczy Kerendia* (N = 2 824)	Placebo (N = 2 838)		Efekt terapeutyczny
Liczba zdarzeń/ N (%) 100 pacj entolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	498 (17,6)	7,53	600 (21,1)	9,09	0,82 (0,73; 0,92) p = 0,0009
Niewydolność nerek	205 (7,3)	2,96	235 (8,3)	3,39	0,86 (0,72; 1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	473 (16,7)	7,15	577 (20,3)	8,74	0,81 (0,72; 0,91)
Zgon z powodu choroby nerek	2 (<0,1)	-	2 (<0,1)	-	-

Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jego składowe

Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	366 (13,0)	5,11	420 (14,8)	5,93	0,86 (0,75; 0,99) p = 0,0344
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	128 (4,5)	1,70	150 (5,3)	1,99	0,86 (0,68; 1,09)
	Produkt leczniczy Kerendia* (N = 2 824)		Placebo (N = 2 838)		Efekt terapeutyczny
	Liczba zdarzeń/ N (%) 100 pacj entolat		N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe

Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	70 (2,5)	0,94	87 (3,1)	1,18	0,80 (0,58; 1,09)
Udar mózgu niezakończony zgonem	90 (3,2)	1,22	87 (3,1)	1,18	1,03 (0,77;1,38)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	138 (4,9)	1,88	162 (5,7)	2,22	0,85 (0,68; 1,07)

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny	219 (7,8)	2,90	244 (8,6)	3,24	0,90 (0,75; 1,08) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny	1 259 (44,6)	22,59	1 321 (46,5)	23,91	0,95 (0,88; 1,02) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	248 (8,8)	3,60	326 (11,5)	4,74	0,75 (0,65; 0,90) **

Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB.

** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności

CI: przedział ufności (ang. confidence interval)

HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio)

Rysunek. 1: Czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR ≥40% względem punktu początkowego lub zgonu z powodu choroby nerek w badaniu FIDELIO‑DKD


1 2 824 2 696 2 599 2 390 2 2 838 2 721 2 583 2 376 Tabela 7: Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIGARO‑DKD		1 802 1 269 1 757 1 247		782 437 82 791 452 82
	Produkt leczniczy Kerendia* (N = 3 674)		Placebo (N = 3 654)		Wynik leczenia
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacje ntolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjen tolat	HR (95% CI)

0,50

0,45

w tą eni

0,40

0,35

0,30

0,25

0,20

Sk mu wa e p wd po bi st0,15

0,10

0,05

0,00

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jego składowe

Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	457 (12,4)	3,88	518 (14,2)	4,46	0,87 (0,76; 0,98) p = 0,0254
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	193 (5,3)	1,56	214 (5,9)	1,75	0,89 (0,73; 1,08)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	103 (2,8)	0,85	101 (2,8)	0,84	1,00 (0,76; 1,32)
Udar mózgu niezakończony zgonem	108 (2,9)	0,89	111 (3,0)	0,93	0,97 (0,74; 1,26)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	117 (3,2)	0,97	163 (4,5)	1,36	0,71 (0,56; 0,90)

Drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe

Produkt leczniczy Kerendia* (N = 3 674)		Placebo (N = 3 654)		Wynik leczenia
N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacje ntolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjen tolat	HR (95% CI)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jego składowe

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	350 (9,5)	3,17	395 (10,8)	3,59	0,87 (0,75; 1,01) p = 0,0635 **
Niewydolność nerek	46 (1,3)	0,40	62 (1,7)	0,55	0,72 (0,49;1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	338 (9,2)	3,06	385 (10,5)	3,50	0,86 (0,74; <1,00)
Zgon z powodu choroby nerek	0	-	2 (< 0,1)	-	-

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny	332 (9,0)	2,69	370 (10,1)	3,03	0,89 (0,77; 1,03) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny	1 569 (42,7)	16,94	1 599 (43,8)	17,54	0,97 (0,90; 1,04) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	108 (2,9)	0,95	139 (3,8)	1,23	0,77 (0,60; 0,99) **

Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB.

** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności

CI: przedział ufności (ang. confidence interval)

HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio)

Rysunek 2: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu FIGARO‑DKD

Planowane leczenie 1: Finerenon (N = 3 674) 2: Placebo (N = 3 654)

0,20

0,18

0,16

0,14

0,12

um low ne aw opo obi ństw w tąp nia0,10

0,08

0,06

0,04

0,02

0,00
0	6	12	18	24	30	36	42	48	54
Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy ryzyka
1 3 674	3 588	3 505	3 415	3 308	2 771	2 175	1 703	1 085	590
2 3 654	3 565	3 467	3 377	3 255	2 718	2 115	1 648	1 067	576

Niewydolność serca z (LVEF) ≥40%

W badaniu FINEARTS‑HF oceniano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na wyniki sercowo‑naczyniowe u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca.

Do badania kwalifikowali się pacjenci z rozpoznaniem niewydolności serca klasy II‑IV według NYHA, ambulatoryjni lub hospitalizowani głównie z powodu niewydolności serca, z udokumentowaną LVEF ≥40%. Ponadto pacjenci mieli eGFR ≥25 ml/min/1,73 m² i stężenie potasu w surowicy ≤5,0 mmol/l podczas skriningu i randomizacji oraz otrzymywali leczenie podstawowe, w tym leki moczopędne.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zgony z przyczyn sercowo‑naczyniowych oraz łączną liczbę zdarzeń związanych z niewydolnością serca (pierwszych i nawracających), w tym hospitalizacje z powodu niewydolności serca i pilne wizyty związane z niewydolnością serca.

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, w tym łącznej liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca (pierwszych i nawracających) oraz zmiany całkowitej punktacji objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (który określa częstość i nasilenie objawów niewydolności serca) od punktu początkowego do 6., 9.

i 12. miesiąca, zastosowano procedurę wielokrotnych testów.

W badaniu przeanalizowano 6 001 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon (N=3 003) lub placebo (N=2 998). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,7 roku. Badaniem objęto 3 247 (54%) pacjentów, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy wystąpiło zdarzenie związane z niewydolnością serca, w tym 1 219 (20%) pacjentów poddanych randomizacji podczas hospitalizacji lub w ciągu 7 dni od wypisania ze szpitala.

Na podstawie parametrów czynności nerek pacjenci otrzymywali raz na dobę 10 mg, 20 mg lub 40 mg finerenonu lub placebo w trakcie trwania badania. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 35% było leczonych dawką 40 mg raz na dobę, 32% dawką 20 mg raz na dobę, 12% dawką 10 mg raz na dobę, a u 1% przerwano leczenie. W dowolnym momencie leczenia około 80% pacjentów osiągnęło docelową dawkę.

Po powiadomieniu o zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 79% pacjenci rasy białej, w 17% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 1,5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 72 lata, a 46% pacjentów stanowiły kobiety. W punkcie początkowym średnia wartość LVEF wynosiła 53%, przy czym 64% pacjentów miało LVEF ≥50%, a 69%, 30% i 1% pacjentów należało odpowiednio do klasy II, III i IV według NYHA. Średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 129/75 mm Hg, a wskaźnik BMI wynosił 30 kg/m². Mediana N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-pro-BNP) wynosiła 1 041 pg/ml, średnia eGFR wynosiła 62 ml/min/1,73 m², przy czym 48% pacjentów miało eGFR ˂60 ml/min/1,73 m², a mediana UACR wynosiła 18 mg/g. U 38% pacjentów występowało migotanie przedsionków, a u 41% występowała cukrzyca. Większość pacjentów przyjmowała diuretyki pętlowe (87%), inhibitory ACE lub ARB (79%) lub antagonistę receptora angiotensynowego i inhibitor neprylizyny (9%), a 14% przyjmowało inhibitory SGLT2. Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz tabela 8 poniżej). Działanie zaobserwowano wcześnie i utrzymywało się przez cały okres badania (patrz ryc. 3 poniżej). Statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu wykazano również w przypadku drugorzędowych punktów końcowych, tzn. łącznej liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca. W tabeli 8 poniżej przedstawiono również wcześniej określone drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Skutek leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych był spójny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym pod względem płci, LVEF, klasy NYHA, eGFR, czasu od ostatniego zdarzenia związanego z niewydolnością serca, terapii inhibitorami SGLT2 oraz cukrzycy.

Tabela 8: Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych (i ich poszczególnych składowych dla punktów końcowych czasu do wystąpienia zdarzenia) w badaniu fazy III FINEARTS‑HF

Produkt leczniczy Kerendia* (N = 3 003)		Placebo (N = 2 998)		Skutek terapeutyczny
[Zdarzenia łącznie] N (%)	Liczba zdarzeń / 100 pac jentolat	[Zdarzenia łącznie] N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj ento lat	(95% CI)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jego składowe

Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych i łączną liczbę zdarzeń związanych z niewydolnością serca	[1 083] 624 (20,8)	14,88	[1 283] 719 (24,0)	17,70	RR 0,84 (0,74; 0,95) p = 0,0072
Łączna liczba zdarzeń związanych z niewydolnością serca**	[842] 479 (16,0)	11,57	[1 024] 573 (19,1)	14,12	RR 0,82 (0,71; 0,94) p = 0,0062
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	242 (8,1)	3,33	260 (8,7)	3,59	HR 0,93 (0,78; 1,11)

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

Zmiana od punktu początkowego w zakresie KCCQ-TSS	LSM 7,99	-	LSM 6,43	-	Różnica LSM 1,56 (0,79; 2,34) p ˂0,0001
Poprawa klasy według NYHA	557 (18,6) N = 3 002	-	553 (18,4)	-	OR 1,01 (0,88; 1,15) p = 0,9295†
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek	75 (2,5)	1,16	55 (1,8)	0,85	HR 1,33 (0,94; 1,89) p††
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥50%	68 (2,3)	1,05	51 (1,7)	0,79	-
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR do ˂15ml/min/1,73m²	5 (0,2)	0,08	2 (˂0,1)	0,03	-
Rozpoczęcie dializy	2 (˂0,1)	0,03	2 (˂0,1)	0,03	-
Przeszczep nerki	0 (0,0)	0,00	0 (0,0)	-	-
Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny	491 (16,4)	6,71	522 (17,4)	7,17	HR 0,93 (0,83; 1,06)

Skróty: CI: przedział ufności (ang. confidence interval); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio); LSM:

średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean); OR: iloraz szans (ang.

odds ratio); RR: współczynnik częstości (ang. rate ratio)

Leczenie dawką 10, 20 lub 40 mg raz na dobę jako dodatek do terapii podstawowej, w tym lekami moczopędnymi

** Łączna liczba (pierwszych i nawracających) zdarzeń związanych z niewydolnością serca była również kluczowym drugorzędowym punktem końcowym

† Nieistotne (procedura testowa zatrzymana)

†† Punkt końcowy nie był formalnie testowany (poprzedzający punkt końcowy w procedurze testowej był nieistotny)

Rysunek 3: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych oraz łączną liczbę zdarzeń związanych z niewydolnością serca (pierwszych i nawracających) w badaniu FINEARTS-HF

Planowane leczenie 1: Finerenon 2: Placebo

0,6

0,5

0,4

Średnia skumulowana funkcja 0,3

0,2

0,1

0,0

		0 3 6 9		12	15					18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
		Liczba pacjentów z grupy ryzyka								Czas w miesiącach
1 3 003	2 959	2 909	2 859	2 810	2 760	2 576	2 399	2 202	1 977	1 749	1 430	970	385	65	0
2 2 998	2 946	2 901	2 855	2 805	2 756	2 571	2 387	2 203	1 964	1 722	1 426	960	377	63	0

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kerendia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Finerenon po podaniu doustnym jest niemal całkowicie wchłaniany. Wchłanianie zachodzi szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest 0,5 do 1,25 godziny po przyjęciu tabletki na czczo. Biodostępność bezwzględna finerenonu wynosi 43,5% z powodu metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. Finerenon jest substratem transportera wypływu glikoproteiny P in vitro, czego nie uznaje się jednak za istotne w kontekście wchłaniania in vivo z powodu dużej przenikalności finerenonu.

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie z wysokokalorycznymi pokarmami o dużej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia AUC finerenonu o maksymalnie 21%, zmniejszenia Cₘₐₓ o 19-23% i wydłużenia czasu do osiągnięcia Cₘₐₓ do maksymalnie 2,5 godziny. Ponieważ nie uznaje się tej obserwacji za istotną klinicznie, finerenon można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji finerenonu w stanie stacjonarnym (Vₛₛ) wynosi 52,6 l. Wiązanie finerenonu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 91,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina w surowicy.

Metabolizm

Około 90% metabolizmu finerenonu odbywa się z udziałem CYP3A4, a 10% z udziałem CYP2C8. Cztery główne metabolity były wykrywane w osoczu. Wszystkie metabolity są farmakologicznie nieaktywne.

Eliminacja

Eliminacja finerenonu z osocza następuje szybko, przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi od około 2 do 3 godzin. Układowy klirens finerenonu wynosi około 25 l/h. Około 80% podanej dawki było wydalane z moczem, a około 20% dawki było wydalane z kałem. Wydalanie odbywało się prawie wyłącznie w postaci metabolitów, podczas gdy wydalanie finerenonu w postaci niezmienionej jest niewielkie (<1% dawki z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej, <0,2% z kałem).

Liniowość

Farmakokinetyka finerenonu jest liniowa w badanym zakresie dawek od 1,25 do 80 mg podawanych w postaci tabletek będących dawką pojedynczą.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Spośród 2 818 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIDELIO‑DKD, 58% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 15% było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 3 671 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIGARO‑DKD, 53% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 14% było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 2 993 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FINEARTS-HF, 79% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 43% było w wieku 75 lat i starszych.

W badaniu fazy I (N = 48) u zdrowych uczestników w podeszłym wieku (≥65 lat) występowały większe stężenia finerenonu w osoczu niż u młodszych zdrowych uczestników (≤45lat), przy czym średnia wartość AUC i Cₘₐₓ była o 34% i 51% większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). W analizach farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej dla AUC i Cₘₐₓ finerenonu.

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCR] 60 do <90 ml/min) nie miały wpływu na AUC i Cₘₐₓ finerenonu.

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLCR ≥90 ml/min) wpływ umiarkowanych (CLCR 30 do <60 ml/min) lub ciężkich (CLCR <30 mL/min) zaburzeń czynności nerek na AUC finerenonu był podobny, a wzrost wynosił 34‑36%. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na Cₘₐₓ (patrz punkt 4.2).

Z powodu dużego stopnia wiązania z białkami osocza nie należy oczekiwać możliwości usunięcia finerenonu za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie obserwowano zmian ekspozycji na finerenon u pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z marskością wątroby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC całkowitego finerenonu i finerenonu w postaci niezwiązanej zwiększyły się odpowiednio o 38% i 55%, podczas gdy nie obserwowano żadnej zmiany Cₘₐₓ w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Masa ciała

W analizach farmakokinetyki populacyjnej zidentyfikowano masę ciała jako współzmienną dla Cₘₐₓ i AUC finerenonu. Oszacowano, że wartość Cₘₐₓ i AUC u uczestników o masie ciała poniżej 57 kg jest średnio odpowiednio o 52% i 30% większa, a u uczestników o masie ciała powyżej 122 kg odpowiednio o 32% i 20% mniejsza w porównaniu do uczestników o masie ciała od 57 do 122 kg. Dostosowywanie dawki na podstawie masy ciała jest nieuzasadnione (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność stężenie‑efekt w czasie dla UACR została scharakteryzowana za pomocą modelu maksymalnego efektu, który wskazywał na wysycenie przy większej ekspozycji. Przewidywany na podstawie modelu czas do osiągnięcia pełnego (99%) działania leku w stanie stacjonarnym na UACR wynosił 138 dni. Farmakokinetyczny okres półtrwania wynosił 2‑3 godziny, a farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągano po 2 dniach, co wskazuje na pośredni i opóźniony wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne.

Badania kliniczne z nieistotnymi interakcjami międzylekowymi

Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP2C8, zwiększało średnią wartość AUC i Cₘₐₓ finerenonu odpowiednio 1,1‑krotnie i 1,2‑krotnie. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.

Wcześniejsze i jednoczesne leczenie inhibitorem pompy protonowej omeprazolem (40 mg raz na dobę) nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC i średnią wartość Cₘₐₓ finerenonu.

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu (70 mVal), nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC finerenonu i zmniejszało średnią wartość Cₘₐₓ o 19%. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.

Wykazano brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy finerenonem a warfaryną (substratem CYP2C9) oraz pomiędzy finerenonem a digoksyną (substratem P‑gp).

Wielokrotne dawki wynoszące 40 mg finerenonu raz na dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC i Cₘₐₓ białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i rozuwastatyny jako substratu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptides, OATP).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, rakotwórczości oraz płodności samców i samic nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

U psów stwierdzono zmniejszenie masy i wielkości gruczołu krokowego przy AUC leku w postaci niezwiązanej wynoszącym około 4‑ do 60‑krotności wartości u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 1–2‑krotność.

Rakotwórczość

W trwających 2 lata badaniach rakotwórczości finerenon nie wykazywał działania rakotwórczego u samców i samic szczurów ani samic myszy. U samców myszy finerenon prowadził do zwiększenia częstości występowania gruczolaka komórek Leydiga w przypadku dawek stanowiących 10- do 26‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Dawka stanowiąca 7-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej dla dawki 40 mg i 17‑krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi dla dawki 20 mg nie prowadziła do powstawania guzów. Na podstawie znanej wrażliwości gryzoni na występowanie tych guzów i opartego na farmakologii mechanizmu w przypadku dawek supraterapeutycznych, jak również odpowiednich marginesów bezpieczeństwa zwiększenie częstości występowania guzów komórek Leydiga u samców myszy nie jest klinicznie istotne.

Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa

W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów stosowanie finerenonu prowadziło do zmniejszenia masy łożyska i objawów toksycznego wpływu na płód, w tym zmniejszenia masy płodu i opóźnienia kostnienia w przypadku dawki toksycznej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę, odpowiadającej co najmniej co najmniej 7‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. W przypadku dawki 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń trzewi i szkieletu (nieznaczny obrzęk, skrócony sznur pępowinowy, nieznaczne powiększenie ciemiączka), a u jednego płodu obserwowano złożone wady wrodzone, w tym rzadką wadę wrodzoną (podwójny łuk aorty) przy około 10-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi przy dawce 40 mg i około 25‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi przy dawce 20 mg. Zatem wyniki u szczurów nie wskazywały na zwiększone obawy dotyczące szkodliwego działania na płód.

W przypadku narażenia szczurów w okresie ciąży i laktacji w pre‑ i postnatalnym badaniu toksycznego wpływu na rozwój potomstwa obserwowano zwiększenie śmiertelności młodych i inne działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała młodych, opóźnienie ukształtowania małżowin usznych) przy około 2- lub 4‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi odpowiednio przy dawce 40 mg i 20 mg. Ponadto u potomstwa wykazano nieznaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej, ale żadnych innych zmian neurobehawioralnych, począwszy od około 2- lub 4‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi odpowiednio przy dawce 40 mg i 20 mg. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2‑krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej w przypadku dawki 20 mg i znajduje się w zakresie terapeutycznym w przypadku dawki 40 mg. Zwiększona aktywność lokomotoryczna potomstwa może wskazywać na potencjalne zagrożenie dla płodu. Ponadto z powodu zaburzeń stwierdzonych u młodych, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

Płodność u samic

Finerenon prowadził do zmniejszenia płodności samic (zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji), jak również do objawów wczesnego działania toksycznego na zarodki (zwiększenie częstości utrat zarodka po zagnieżdżeniu i zmniejszenie liczby żywych płodów) przy około 9-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 40 mg i przy około 21‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 20 mg. Ponadto przy około 7-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 40 mg i przy około 17‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 20 mg stwierdzono zmniejszenie masy jajników. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic i wczesny rozwój zarodka przy 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 40 mg i 10‑krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi w przypadku dawki 20 mg. Zatem te obserwacje u samic szczurów mają niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.6).

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że finerenon może stanowić zagrożenie dla wód powierzchniowych i gruntowych (patrz punkt 6.6).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 10 mg

Dawka 20 mg

Dawka 40 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty