Podmiot odpowiedzialny: Celon pharma s.a.

KETREL XR

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
6 tabl.	Pełna odpłatność
10 tabl.	Pełna odpłatność
20 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 150 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 150 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl. w blistrze	Pełna odpłatność
60 tabl. w butelce	Pełna odpłatność
100 tabl. w butelce	Pełna odpłatność
100 tabl. w blistrze	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 300 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 400 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 400 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Dawkowanie

Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu związanych z chorobą dwubiegunową. Produkt KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinien być podawany przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg (dzień 1.) i 600 mg (dzień 2.) Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy ustalić w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas leczenia podtrzymującego w schizofrenii.

Leczenie epizodów dużej depresji związanych z chorobą dwubiegunową. Produkt KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy podawać raz dziennie przed snem. Całkowite dawki w ciągu pierwszych czterech dni leczenia wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). Obserwowano dodatkowe korzyści u indywidualnych pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką większą niż 300 mg powinno odbywać się pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w leczeniu choroby dwubiegunowej. Odnośnie tolerancji badania kliniczne wykazały, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg w indywidualnych przypadkach.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej W celu zapobiegania nawrotom manii, depresji lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, u których leczenie produktem KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, przyniosło oczekiwany skutek, należy kontynuować terapię tą samą dawką KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowaną przed snem. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki w trakcie leczenia podtrzymującego.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużych zaburzeniach depresyjnych (MDD) Produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg (dni 1. i 2.) i 150 mg (dni 3. i 4.) W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po zastosowaniu dawek 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po zastosowaniu produktu w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, rozpoczynając leczenie od dawki 50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Pacjenci leczeni uprzednio produktem KETREL XR, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na produkt KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz dziennie. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u osób w podeszłym wieku należy stosować z dużą ostrożnością szczególnie w początkowym okresie leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta konieczne może się okazać wolniejsze tempo zwiększania dawki KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu i mniejsze dobowe dawki terapeutyczne niż te stosowane u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną, rozpoczynając leczenie od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane dostępne z placebo-kontrolowanych badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Zalecana dawka początkowa u takich pacjentów wynosi 50 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta.

Sposób podawania Produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinien być podawany raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego KETREL XR, należy rozważyć profil bezpieczeństwa produktu w odniesieniu do rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej dawki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, nieżyt nosa, omdlenia) lub których wystąpienie miało różne konsekwencje w tej grupie wiekowej (oraz objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz stwierdzono objaw nieobserwowany wcześniej u dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). Zaobserwowano również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy u dzieci i młodzieży. Ponadto wpływ długoterminowego leczenia kwetiapiną, trwającego dłużej niż 26. tygodni, na wzrost i dojrzewanie nie był badany. Długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego nie są znane. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, przyjmowanie kwetiapiny wiązało się z zwiększoną częstością (w porównaniu z placebo) występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/ myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji choroby. Poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Dodatkowo, z powodu znanych czynników ryzyka tej choroby, lekarz powinien rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia w znacznym stopniu skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawkowania, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia – o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia i oceniać je regularnie w trakcie terapii. Jeśli wystąpi pogorszenie tych parametrów, należy wówczas wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz także punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużych zaburzeń depresyjnych (patrz punkt 4.8 i 5.1). Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny . Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić się dopiero po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8.)

Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu.

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Zespół bezdechu sennego Zespół bezdechu sennego opisywano u pacjentów leczonych kwetiapiną. U pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz którzy mieli w przeszłości bezdech senny lub są narażeni na wystąpienie bezdechu sennego, np. osoby z nadwagą/otyłością lub mężczyźni, kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności.

Napady padaczki W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak jest dostępnych danych dotyczących przypadków wystąpienia napadów padaczki u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza 9 W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10 /l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii miała miejsce kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak było dowodów na zależność występowania neutropenii od przyjmowanej dawki. Niektóre przypadki w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zakończyły się zgonem.Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka Należy przerwać leczenie 9 kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10 /l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba zwiększy się ponad 1,5 x 9 10 /l) (patrz punkt 5.1).

Możliwość neutropenii należy brać pod uwagę u pacjentów, u których pojawiło się zakażenie lub gorączka, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich jawnego czynnika (czynników) predysponującego. Należy wówczas postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (tj. gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła), występujących w dowolnym czasie trwania leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofilów, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich czynników sprzyjających opisanym zaburzeniom.

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe) Norkwetiapina, będąca czynnym metabolitem kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, jeśli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z występującym aktualnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje Patrz także punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną , można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym aktywność enzymów wątrobowych. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).

Masa ciała U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano przyrost masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny, zgodny z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy W przeprowadzonych badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W razie zwiększenia stężenia lipidów należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Z danych otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że wydłużenie odstępu QT miało miejsce po zastosowaniu dawki terapeutycznej (patrz punkt 4.8), jak również po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego Rozwój kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego notowano w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane W trakcie leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Blizny często występują jako połączenie następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.

Odstawienie Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, w tym bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć ryzyka podobnego działania innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu niż w grupie otrzymującej placebo. Jednakże w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo.

Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku > 65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Zaburzenia połykania Notowano przypadki zaburzeń połykania u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu kwetiapiny pacjentom z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka dla niedrożności jelita. Oba zaburzenia notowano podczas stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.8). W doniesieniach znalazły się przypadki zakończone zgonem u pacjentów z dużym ryzykiem niedrożności jelit, w tym otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i (lub) którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy wdrożyć odpowiednie, pilne postępowanie i uważnie kontrolować ich stan.

Zatorowość żylna Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Zapalenie trzustki Odnotowano przypadki zapalenia trzustki w czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wiele zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, choć nie wszystkie były następstwem obecnych czynników ryzyka dotyczyło właśnie pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki, takich jak: podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4 ), kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrych epizodach manii z umiarkowanym i ciężkim nasileniem są ograniczone, jednak terapia łączna była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny.

Laktoza KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie. Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania oraz nadużywania leku. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z historią nadużywania leków i alkoholu w wywiadzie.

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami działającymi ośrodkowo lub z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniach interakcji na zdrowych ochotnikach, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (25 mg) i ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu od 5- do 8- krotnego AUC kwetiapiny. Dlatego też jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitora CYPP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania kwetiapiny i jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego.

W wyniku tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (induktor enzymów mikrosomalnych) prowadziło do znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny (w przybliżeniu 450%). U pacjentów stosujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną powinno być rozpoczynane tylko wtedy, gdy lekarz określi, że korzyści wynikające z terapii przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia induktorami enzymów wątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany w leczeniu induktorami enzymów wątrobowych były wprowadzane stopniowo i, jeśli jest to konieczne, należy je zastąpić substancją bez właściwości indukujących (np. sodu walproinian) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwdepresyjną imipraminą (znanym inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP 3A4 i CYP 2D6) nie wykazywało znaczącego wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwpsychotycznym rysperydonem lub haloperydolem nie zmieniały znacząco parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny. Jednakże jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%.

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z cymetydyną nie wykazywało znaczącego wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrymi epizodami manii, obserwowano wyższą częstotliwość występowania zdarzeń pozapiramidowych (w szczególności drżenia), senności i zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej lit jako leczenie uzupełniające, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo jako leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i kwetiapiny nie zmieniało znacząco klinicznie farmakokinetyki obu substancji. W wyniku badania retrospektywnego dzieci i młodzieży, otrzymujących kwas walproinowy lub kwetiapinę lub obydwie te substancje w skojarzeniu, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej w porównaniu z grupą, w której stosowano monoterapię.

Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Odnotowano zgłoszenia fałszywych wyników testów immunologicznych dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. W razie wątpliwości odnośnie wyników takich testów zalecane jest przeprowadzenie dodatkowych badań z użyciem odpowiednich technik chromatograficznych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10 %) były senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy odstawienne, zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), spadek stężenie cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Wystąpienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zestawiono poniżej (Tabela 1) zgodnie z zaleceniami CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) III Working Group 1995.

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	ozadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszeni e stężenia hemoglobin y22	Leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofilów,	Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość,	Agranulocyt oza26
		zwiększenie liczby eozynofilów27	zmniejszenie liczby płytek13=
Zaburzenia układu immunologic znego			Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)		Reakcja anafilaktycz na5
Zaburzenia endokrynolo giczne		Hiperprolaktynemi a15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T 24 3 , zwiększenie stężenia TSH24	Zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21		Nieprawidł owe wydzielanie hormonu antydiurety cznego	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie stężenia triglicerydó w w surowicy10,30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (przeważnie frakcji LDL)11,30 Zmniejszeni e stężenia frakcji HDL cholesterolu 17,30, zwiększenie masy ciała8,30=	Zwiększenie apetytu, Zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu hiperglikemii6,30	Hiponatremia19, cukrzyca1, 5, Zaostrzenie istniejącej cukrzycy	Zespół metaboliczn y29	=	=
Zaburzenia psychiczne		Niezwykłe sny i koszmary senne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20		Somnambul izm oraz pokrewne reakcje i zachowania, takie jak mówienie przez sen oraz związane ze snem zaburzenia odżywiania =	=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy	Dyzartria	Drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia4, 16
	pozapiramid owe1, 21
Zaburzenia serca		Częstoskurcz 4, kołatanie serca23	Wydłużenie odstępu QT1,12,18, bradykardia32			Kardiomio patia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie ortostatyczne4,16		Żylna choroba zakrzepowo Jzator1o=w	= a	Uda3r4=
Zaburzenia układu oddechoweg o, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność23	Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Zaparcia, niestrawność, wymioty25	Dysfagia7	Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie Aktywności Aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy3 Zwiększenie aktywności GGT w surowicy3	Zwiększenie= Aktywności Aminotransferazy Asparaginianowej (AST) w surowicy3	ŻółtaczkaR, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					Obrzęk naczynioruc howy5, zespół Stevensa Johnsona5	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostac iowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowym i (DRESS)33, zapalenie naczyń krwionośny ch skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej					Rabdomioli za

Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodo wy					Noworodko wy zespół odstawienia 31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia seksualne	Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączko wania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Objawy odstawienia (przerwania podawania)1, 9	Łagodna astenia, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka		Złośliwy zespół neuroleptyc zny1, hipotermia
Badania diagnostyczn e				Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14

(1) patrz punkt 4.4. (2) Senność może wystąpić, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia zażywania leku, i na ogół ustępuje w trakcie długotrwałego stosowania kwetiapiny. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności (z wartości normalnej do 3x GGN [górna granica normy] niezależnie od czasu pomiaru) aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz GGTP u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zazwyczaj ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α , może często 1 powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). (5) Częstość tych działań niepożądanych wyliczono na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu leku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥ 126mg/dl) lub stężenie glukozy we krwi po posiłku ≥11,1 mmol/l (≥200mg/dl), przynajmniej w jednym badaniu. (7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących przebiegu choroby dwubiegunowej. (8) Określono na podstawie 7% wzrostu w stosunku do wyjściowej masy ciała. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u osób dorosłych. (9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się znacząco po tygodniu od przerwania leczenia. (10) Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l ( >200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l (150 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat).

(11) Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (>240 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/l (200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat) Wzrost stężenia cholesterolu LDL ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często. U pacjentów, u których zaobserwowano taki wzrost, wartość ta wzrastała średnio o ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl). (12) Patrz tekst poniżej. (13) 9 Liczba płytek ≤100 x 10 /l przynajmniej w jednym badaniu. (14) Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej raportowane w badaniach klinicznych niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. (15) Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn, >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. (16) Może prowadzić do upadków. (17) Stężenie cholesterolu HDL :≤1,025 mmol/l( <40 mg/dl) u mężczyzn, ≤1,282 mmol/l ( <50 mg/dl)u kobiet w dowolnym momencie. (18) Pacjenci, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i zakres u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, jest porównywalne z wynikiem grupy placebo. (19) Zmiana w zakresie >132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l dla co najmniej jednego z oznaczeń. (20) Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1). (21) Patrz punkt 5.1. (22) Obniżony poziom hemoglobiny do poziomu 8,07 mmol/l (≤13 g/l) u mężczyzn; do 7,45 mmol/l (≤12 g/l) u kobiet wystąpił co namniej jeden raz u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę biorąc pod uwagę wszystkie badania w tym przedłużone otwarte badania kliniczne. U tych pacjentów poziom hemoglobiny był obniżony średnio o 15 g/l niezależnie od czasu pomiaru. (23) Zdarzenia były częste w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnieniu ortostatycznym i (lub) towarzyszącej choroby serca/układu oddechowego. (24) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości wyjściowej do wartości potencjalnie istotnych klinicznie niezależnie od czasu pomiaru wartości późniejszych we wszystkich badaniach. Zmiany stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny (T 4) oraz całkowitej i wolnej trójodotyroniny (T3) są zdefiniowane jako <0,8 x DGN (pmol/l) a zmiany stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) jako >5 mlU/l niezależnie od czasu pomiaru. (25) Określono na podstawie zwiększonej częstości wymiotów wśród osób w wieku podeszłym (≥65 roku życia). (26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109/l wyjściowo do <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną (patrz punkt 4.4). (27) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie białych krwinek zdefiniowano jako ≥ 1 x 109 komórek/l niezależnie od czasu pomiaru. (28) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów zdefiniowano jako ≤ 3 x 109 komórek/l niezależnie od czasu pomiaru. (29) Określono na podstawie zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu metabolicznego, zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny.

(30) U niektórych pacjentów obserwowano podczas badań klinicznych pogorszenie się więcej niż jednego wskaźnika metabolicznego masy ciała, stężenia glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może mieć miejsce w momencie rozpoczęcia leczenia/ niedługo po rozpoczęciu leczenia i być związane z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość została określona na podstawie zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu metabolicznego, zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny. (33) W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). (34) Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi notowano przypadki wydłużenia odstępu QTc, przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca, częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, co jest uważane za efekty klasy.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które zostały opisane powyżej dla dorosłych. Poniżej podsumowano działania niepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100, rzadko (>1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego	Zwiększenie stężenia prolaktón1y=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie apetytu=	=
Zaburzenia układ nerwowego	Objawy pozapiramidowe3,4	Omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): > 20µg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców, >26 µg/l (1130,428 pmol/l) u dziewczynek w dowolnym momencie. Wzrost stężenia prolaktyny >100 µg/l zanotowano u mniej niż 1% pacjentów.

(2) W oparciu o zmiany powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub podwyższenia >20 mmHg ciśnienia skurczowego, lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych. (4) Patrz punkt 5.1

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie możliwe działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Objawy Na ogół raportowane oznaki i objawy były takie same, jak te wynikające z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, to jest senność i uspokojenie polekowe, tachykardia, niedociśnienie i efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów z uprzednio istniejącymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi może być zwiększone ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Niedociśnienie ortostatyczne).

Postępowanie po przedawkowaniu Brak swoistego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia należy uwzględnić możliwość jednoczesnego zatrucia kilkoma lekami; zalecane jest zastosowanie procedur intensywnej opieki medycznej, w tym uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji, monitorowanie i podtrzymanie czynności układu sercowo naczyniowego.

Na podstawie opublikowanych danych wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (z ciągłym monitorowaniem EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeśli u pacjenta nie występują żadne zaburzenia w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, jakiegokolwiek bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.

Chociaż nie badano zapobiegania wchłonięciu leku po przedawkowaniu, należy rozważyć płukanie żołądka w przypadku ciężkiego zatrucia. Płukanie żołądka, jeśli to możliwe, powinno odbyć się najpóźniej 1 godzinę od przyjęcia toksycznej dawki. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadku spowodowanego przedawkowaniem kwetiapiny opornego na leczenie niedociśnienia, należy użyć odpowiednich metod terapii, w szczególności podawać dożylnie płyny i (lub) środki sympatykomimetyczne (należy unikać podawania epinefryny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady alfa indukowanej przez kwetiapinę).

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnainiu.”

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoarów z powodu lepkiej konsystencji masy przypominającej gumę.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

Ścisły nadzór medyczny z monitorowaniem pacjenta należy kontynuować aż do powrotu do zdrowia pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny i tiazepiny kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit, norkwetiapina, oddziałuje z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że taki rodzaj antagonizmu receptorowego z większą selektywnością wobec 5HT względem receptorów D jest odpowiedzialny za kliniczne właściwości 2 2 przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz jej niewielki wpływ na powstawanie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niskie lub nie ma powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje średnie do dużego powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne (muskarynowe). Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jako leku przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywność przeciwpsychotyczną w testach, m.in. w teście odruchu unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, i zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D 2.

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina w przeciwieństwie do standardowych leków przeciwpsychotycznych ma właściwości atypowe. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D . Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie 2 blokujących receptor dopaminowy D . Podczas długookresowego stosowania kwetiapina wybiórczo 2 hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Ponadto zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez podawanie haloperydolu. Wyniki tych badań wskazują, że kwetiapina powinna mieć nieznaczne właściwości wywoływania objawów pozapiramidowych. Uważa się także, że leki o mniejszej skłonności wywoływania objawów pozapiramidowych mogą wywoływać mniej późnych dyskinez (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią spełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, gdzie kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana oceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączenia do badania. Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg niż po dawce 400 mg.

W 6-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym zmianę produktu z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu na tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np. którzy przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena w skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu do którejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią pozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, produkt ten wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6. miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka leku stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego i wzrostu masy ciała.

Choroba dwubiegunowa W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawana była w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg/dobę, a średnia dawka wynosiła 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia. W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej I lub II typu, kwetiapina w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wartości w skali MADRS.

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedź zdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo i kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii różnica punktów wg. skali Younga (ang. YMRS – Young Rating Scale for Mania) oznaczająca poprawę pomiędzy grupami otrzymującymi dodatkowo lit lub placebo wyniosła 2,8. Różnica w odpowiedzi na terapię (zdefiniowana jako 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej wg. skali Younga) wyniosła 11% (79%w grupie otrzymującej dodatkowo lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju.

Duże epizody depresyjne w zaburzeniach depresyjnych (MDD) Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. Placebo: 2-3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Długoterminowa skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii zostały ustalone u pacjentów dorosłych.

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym.

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez redukcję punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo 2-4 punktów). W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę- tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę oraz 34,4% w grupie placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 – 89 lat) bez choroby otępiennej, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę miała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo – 7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg/dobę w dniu 4. oraz do 150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana i do 300 mg/dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny stosowanej raz dziennie u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do tej obserwowanej u osób dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 roku życia wynosił 19%.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie z placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny i 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo.

Przeprowadzone 6-tygodniowe, randomizowane badanie z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs grupa otrzymująca placebo i kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii wykazało, że zastosowanie połączenia litu i kwetiapiny skutkowało większą częstością występowania działań niepożądanych (63% vs. 48% dla grupy otrzymującej połączenie kwetiapiny i placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej dodatkowo lit – 16,8% vs. 6,6% w grupie otrzymującej dodatkowo placebo, wśród których głównym objawem było drżenie zgłaszane u 15,6% pacjentów z grupy otrzymującej dodatkowo lit vs. 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Przypadki wystąpienia senności były wyższe w grupie otrzumującej kwetiapinę i lit – 12,7% vs. 5,5% w grupie otrzymującej połączenie kwetiapiny i placebo. Dodatkowo u większej liczby pacjentów (8%) z grupy otrzymującej kwetiapinę z litem wystąpił wzrost masy ciała o 7% vs. 4,7 % w grupie otrzymującej kwetiapinę z placebo.

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do 36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu zrandomizowanego - 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem 9 kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x10 /l, częstość 9 wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5x10 /l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. 9 Częstość zmian do >0,5 - <1,0 x 10 /l była jednakowa (0,2%) w grupie otrzymującej kwetiapine oraz w grupie otrzymującej placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego leku, 9 u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x10 /l) częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany 9 liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości ≥1,5x10 /l wynosiła 2,9%, natomiast częstość 9 wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości <0,5 x 10 /l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.

Terapia z zastosowaniem kwetiapiny związana była z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) wynosiła 3,2% w grupie otrzymującej kwetiapinę vs 2,7% w grupie otrzymującej placebo. Częstość wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmian stężenia trijodotyroniny (T3) oraz hormonu tyreotropowego (TSH) była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy zazwyczaj nie są związane z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężenia tyroksyny (T4) ogółem i wolnej tyroksyny osiągało maksimum podczas pierwszych 6 tygodni trwania leczenia i nie utrzymywało się podczas leczenia długoterminowego. W około 2/3 wszystkich przypadków, zaprzestanie leczenia kwetiapiną było związane z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej tyroksyny (T4), niezależnie od czasu trwania terapii.

Zaćma/ zmętnienie soczewki W badaniach klinicznych mających na celu określenie kataraktogenicznego potencjału kwetiapiny (200 – 800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u chorych na schizofrenię lub cierpiących na zaburzenia zchizoafektywne wykazano, iż odsetek pacjentów o podwyższonym stopniu zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów leczonych co najmniej 21-miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna W 3-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny. U około 45% populacji pacjentów rozpoznano również ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę i od 2. dnia zwiększano dawkę do 100 mg na dobę. Dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (dawka 400–600 mg na dobę, schizofrenia 400–800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.

W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w punktacji ogólnej (Young Mania Rating Scale) (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i – 6,56 po dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie, gdzie podawana była dawka 600 mg/dobę i 37% w grupie stosującej placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg/dobę. Nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, ani 800 mg/dobę w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako >= 30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej). Zarówno w badaniach dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (10-17 lat) w leczeniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej skuteczność kwetiapiny nie została potwierdzona.

Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Skuteczność kliniczna W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny opisanych powyżej częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% dla kwetiapiny i 5,3% dla placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1%, w badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% vs. 0%, w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Stosunek zwiększenia masy ciała o ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wyniósł 17% dla kwetiapiny vs. 2,5% dla placebo w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 13,7% dla kwetiapny vs. 6,8% dla placebo w badaniu dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Częstość przypadków związanych z samobójstwem wyniosła 1,4% dla kwetiapiny i 1,3% dla placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% dla kwetiapiny vs.0% dla placebo w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% dla kwetiapiny vs. 0% dla placebo w badaniu dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. W trakcie przedłużonej obserwacji po zakończeniu badania dotyczącego leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem, jeden z tych pacjentów był w trakcie terapii kwetiapiną.

Skuteczność długoterminowa Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na dobę. Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4,8). W odniesieniu do wzrostu masy ciała, po uwzględnieniu jej prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto jako miernik klinicznie istotnej zmiany, zwiększenie o przynajmniej 0,5 standardowego odchylenia od wartości początkowych dla BMI. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny i norkwetiapiny w osoczu po zastosowaniu produktu KETREL XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest osiągane po około 6 godzinach (T max). Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla produktu KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawanego raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (KETREL XR w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu (C max) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z KETREL XR w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC N-dealkilokwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku produktu KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie C max i AUC produktu KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (o odpowiednio 50% i 20%). Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych w przypadku tej postaci leku może być większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na C max lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, aby KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Biotransformacja Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, wydalane z moczem i kałem związki macierzyste w postaci niezmienionej stanowiły mniej niż 5%. Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest formowana i eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Zahamowanie cytochromu CYP in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Wydalanie Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby jest spodziewane zwiększone stężenie leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10–12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż C max u dzieci było w górnej wartości obserwowanej u dorosłych. Wartości AUC i C max czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio o 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

Brak dostępnych informacji na temat stosowania KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach nie obserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkach mogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długotrwałych badaniach. U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek, u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego działania na zarodki i płody u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości zgięcia kości nadgarstka/kości stępu. Działanie to występowało przy działaniach widocznych u matek, takich jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i przy stężeniach u matek zbliżonych lub nieco większych niż stężenia u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki leczniczej. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

W badaniu płodności u szczurów stwierdzono nieznaczne zmniejszenie płodności samców i ciąże rzekome, przedłużoną fazę międzyrujową, wydłużone przerwy przed kojarzeniem się i zmniejszony odsetek ciąż. Działania te związane są ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i nie odnoszą się bezpośrednio do działań u ludzi ze względu na różnice gatunkowe w odniesieniu do hormonalnej kontroli reprodukcji.

Dawkowanie Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania jest inny. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej Produkt KETREL XR należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi 300 mg w pierwszym dniu oraz 600 mg w drugim dniu. Zalecana dawka dobowa wynosi 600 mg, jednakże w przypadkach klinicznie uzasadnionych, dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w efektywnym zakresie dawek od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej do 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). Jednak u niektórych pacjentów korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarza doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku problemów z tolerancją, u niektórych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej W celu zapobiegania nawrotom epizodów manii, depresji lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, u pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na produkt KETREL XR w doraźnym leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, należy kontynuować stosowanie produktu KETREL XR w tej samej dawce podawanej przed snem. Dawka może być modyfikowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Leczenie wspomagające epizodów dużej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi 50 mg w dniu 1 i 2, oraz 150 mg w dniu 3 i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano dla dawki 150 i 300 mg na dobę w badaniach krótkoterminowych w połączeniu z innymi lekami (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escitalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina i wenlafaksyna - patrz rozdział 5.1) i 50 mg na dobę w krótkoterminowych badaniach z użyciem monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy wyższych dawkach. Lekarz powinien upewnić się, że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka, zaczynając od 50 mg na dobę. Konieczność zwiększenia dawki z 150 do 300 mg na dobę powinna opierać się na indywidualnej ocenie pacjenta.

Zamiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania, pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami podzielonymi kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, można przestawić na produkt KETREL XR w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz dziennie. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych, produkt KETREL XR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, szczególnie na początku leczenia. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu KETREL XR i stosowanie mniejszej dawki dobowej, niż u młodszych pacjentów. Średni klirens nerkowy kwetiapiny zmniejszał się u pacjentów w podeszłym wieku o 30% do 50% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać leczenie od dawki 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, do uzyskania dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta.

U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami dużej depresji w przebiegu ciężkich zaburzeń depresyjnych (MDD), leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg na dobę w dniach 1-3, zwiększając do 100 mg na dobę w dniu 4 i 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg na dobę, nie powinno to nastąpić przed 22 dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy KETREL XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy KETREL XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, aż do uzyskania dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta.

Sposób podawania Produkt leczniczy KETREL XR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z depresją w terapii wspomagającej. Oceniano jednak długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów w monoterapii (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Kwetiapina nie jest zalecana u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych na poparcie stosowania w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych z kwetiapiną wykazano, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występują z większą częstością niż u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć różne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w badaniach u osób dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy.

Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem (w porównaniu z placebo) częstości występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u chorych ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. W związku z tym, że poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia takiej poprawy. Doświadczenia kliniczne wskazują, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Ponadto lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, mogą również mieć związek ze wzrostem ryzyka występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego względu, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się podczas leczenia pacjentów z epizodami ciężkiej depresji.

Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiających znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ są oni narażeni na większe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia w porównaniu z placebo. Na początku leczenia farmakologicznego oraz w przypadku zmiany dawki należy ściśle obserwować pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka. Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza.

W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do osób leczonych placebo (odpowiednio 3,0% w porównaniu z 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z MDD, częstość występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano podczas badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W przypadku pogorszenia się tych parametrów, należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i ciężkich zaburzeń depresyjnych, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny związane jest z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania. Wystąpienie tego stanu jest najbardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskineza późna W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinezy późnej, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj w ciągu 3 pierwszych dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o dużym nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt podczas minimum 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy, a także może być rozważana konieczność przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami leku. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz w przypadku innych schorzeń predysponujących do wystąpienia niedociśnienia. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Napady drgawkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy odnośnie częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie ma dostępnych danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiło w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki. Po wprowadzeniu do obrotu, w niektórych przypadkach doszło do zgonu. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii obejmują małą liczbę leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz obecność w wywiadzie neutropenii polekowej. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (do czasu, kiedy ich liczba przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia produktem KETREL XR. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Interakcje Patrz również punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem przerwania terapii lekami indukującymi aktywność enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby zmiany dotyczące leku indukującego enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo oraz, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).

Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała, dlatego należy kontrolować masę ciała i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub zaostrzenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy wzrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Należy obserwować pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, pod kątem objawów hiperglikemii (np. nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia glukozy u pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy, ze względu na możliwość pogorszenia parametrów. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta.

Lipidy W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL we krwi (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT W baniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie stwierdzono utrzymującego się zwiększenia odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT po dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny z lekami, które powodują zwiększenie odstępu QT lub równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Objawy odstawienia Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych w grupie pacjentów cierpiących na demencję i przyjmujących nietypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych działań niepożądanych. Mechanizm tego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10- tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; zakres: 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami zmarli z różnych powodów, które odpowiadały przewidywanym przyczynom dla tej populacji.

Dysfagia Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparć i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8, Działania niepożądane). Dotyczy to również przypadków śmiertelnych u pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia niedrożności jelit, między innymi tych, którzy otrzymują jednocześnie inne leki zmniejszające perystaltykę jelit i (lub) którzy mogą nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i wdrożyć intensywną opiekę medyczną.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, toteż przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie działania profilaktyczne.

Zapalenie trzustki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Wśród doniesień po wprowadzeniu do obrotu (choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamicę żółciową i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z solą sodową kwasu walproinowego lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednakże leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8 oraz 5.1). Dane wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu.

Laktoza Produkt leczniczy KETREL XR zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ze względu na wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, będącego inhibitorem CYP3A4, spowodowało 5-8-krotne zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze większy efekt. W wyniku tej interakcji, stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające enzymy wątrobowe, rozpoczęcie leczenia kwetiapiną może nastąpić wyłącznie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z przyjmowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z przerwaniem stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony lekiem, który nie pobudza enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego stosowania z lekiem przeciwdepresyjnym - imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpsychotycznymi - rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny, parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. Badanie retrospektywne dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba leki wykazało większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie otrzymującej leczenie skojarzone, w porównaniu z każdą z grup monoterapii.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników badania immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy przyjmowali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie wątpliwego wyniku badania immunologicznego przy użyciu odpowiedniej techniki chromatograficznej.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10 %) to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny przedstawiono poniżej (Tabela 1), zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny22	Leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów27	Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek13=	Agranulo26=c	ó=toza	=
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)		Reakcja anafilaktyczna5
Zaburzenia endokrynologiczne		Hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24	Zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21		Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy10,30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (przeważnie frakcji LDL)11,30 Zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu17,30, zwiększenie masy ciała8,30	Zwiększenie apetytu, Zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu hiperglikemii6,30	Hiponatremia19, cukrzyca1, 5, Zaostrzenie istniejącej cukrzycy	Zespół metaboliczny29	=	=
Zaburzenia psychiczne		Niezwykłe sny i koszmary senne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20		Somnambulizm oraz pokrewne reakcje i zachowania, takie jak mówienie przez sen oraz związane ze snem zaburzenia odżywiania =	=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy4,16,	aózartr=ia	DrgawNk, izespół niespokoj	= nych=	=	=
	senność2,16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1, 21		nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia4, 16
Zaburzenia serca		Częstoskurcz Q, kołatanie serca23	Wydłużenie odstępu QT1,12,18, bradykardia32			Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie ortostatyczne4,16		Żylna choroba zakrzepowo zatoro1=wa	=	Uda3r4=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność23	Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Zaparcia, niestrawność, wymioty25	Dysfagia7	Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit=	=	=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy3 Zwiększenie aktywności GGT w surowicy3	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy3	ŻółtaczkaR, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					Obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa Johnsona5	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka zeozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 33, zapalenie naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej					Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Noworodkowy zespół odstawienia31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia seksualne	Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania=	=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Objawy odstawienia (przerwania podawania)1,9	Łagodna astenia, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka		Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia	=	=
Badania diagnostyczne				Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14

Patrz punkt 4.4.
Może wystąpić senność, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj

ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.

Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie >3 x GGN w dowolnym

momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne,

kwetiapina może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, co wiąże się z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania tych działań niepożądanych obliczono tylko na podstawie danych

uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu.

Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) lub stężenie glukozy we

krwi nie na czczo ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu.

Zwiększenie częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu

z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje

głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów.

Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych

placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Częstość występowania tych reakcji znacząco zmalała po 1 tygodniu od zaprzestania leczenia.

Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/ml) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l

(≥150 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/,

(≥200 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu o ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

Patrz tekst poniżej.
Liczba płytek krwi ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.
Na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących występowania działań

niepożądanych dotyczących zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn;

30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie.

Mogą prowadzić do upadków.
Cholesterol HDL: ≤1,025 mmol/l (<40 mg/dl) u mężczyzn; ≤1,282 mmol/l (<50 mg/dl)

u kobiet, w dowolnym momencie.

Częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT z <450 ms do ≥450 ms,

ze wzrostem ≥30 msek. W badaniach kontrolowanych placebo z użyciem kwetiapiny, średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT do wartości istotnej klinicznie, są podobne w grupie stosującej kwetiapinę i placebo.

Przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l, co najmniej w jednym badaniu.
Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych zgłaszano podczas leczenia

kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Patrz punkt 5.1.
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do 8,07 mmol/l (≤13 g/l) u mężczyzn; do 7,45

mmol/l (≤12 g/l) u kobiet, co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach, włączając otwarte badanie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym momencie wynosiło 1,50 g/l.

Zgłoszenia te często miały miejsce w przypadku występowania: tachykardii, zawrotów

głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) istniejącej choroby serca/układu oddechowego.

Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej

klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T 4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiany wartości TSH jako >5 mlU/l w dowolnym momencie.

Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym

wieku (w wieku ≥65 lat).

Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109/l wyjściowo do <0,5 x 109/l

w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną (patrz punkt 4.4).

Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej

klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiana liczby eozynofilów jest definiowana jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie.

Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej

klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiana liczby krwinek białych (WBC) jest definiowana jako ≤3 x 109/l w dowolnym momencie.

Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu

metabolicznego podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną.

U niektórych pacjentów podczas badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż

jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz stężenia lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).

Patrz punkt 4.6.
Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mieć związek

z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość jest oparta na doniesieniach o działaniach niepożądanych dotyczących bradykardii i związanych z nią zdarzeń obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane

(SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.

Podczas leczenia neuroleptykami obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, nagłego zatrzymania krążenia oraz arytmii typu torsades de pointes, uznawane za charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniższa tabela zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które występują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) niż w dorosłej populacji, jak i działania niepożądane, których nie stwierdzono w dorosłej populacji.

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego	Zwiększenie stężenia prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie apetytu=	=
Zaburzenia układ nerwowego	Objawy pozapiramidowe3,4	Omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 ug/l wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów. (2) Na podstawie wzrostu powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (przyjętych wg kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenia >20 mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie podczas dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale może wiązać się z innymi następstwami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. (4) Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy Na ogół objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały z nadmiernego nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i obejmowały senność i uspokojenie, częstoskurcz, niedociśnienie i efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, delirium i (lub) pobudzenia, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci z istniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie efektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne).

Leczenie Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W przypadku ciężkich objawów, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony na oddziale intensywnej terapii. Zaleca się uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednie utlenowanie i wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego.

Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak w przypadku ciężkiego zatrucia może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu godziny od przyjęcia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno być leczone przy użyciu odpowiednich środków, takich jak dożylne podawanie płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może nasilać niedociśnienie w przypadku wywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfa adrenergicznych.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu powrotu do zdrowia.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny.

Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i obecny w osoczu u człowieka jej aktywny metabolit, norkwetiapina, wchodzą w interakcje z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych (D1 i D2). Połączenie antagonizmu receptorowego z większą selektywnością względem receptorów serotoninowych 5HT2 niż receptorów dopaminowych D2, jest uznawane za przyczynę właściwości przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania niepożądanych objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niskie lub nie ma powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje średnie do dużego powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne (muskarynowe). Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jako leku przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Kwetiapina hamuje również działanie agonistów dopaminy, co można zbadać testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Badania przedkliniczne, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych pokazują, że różni się od typowych leków przeciwpsychotycznych i ma nietypowy profil. Długotrwałe przyjmowanie kwetiapiny nie powoduje nadwrażliwości receptora dopaminowego D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D. Przy długotrwałym stosowaniu, kwetiapina wykazuje selektywność wobec układu limbicznego, wywołując blok depolaryzacyjny neuronów mezolimbicznych, ale nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. W przypadku doraźnego lub długotrwałego stosowania, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus po wcześniejszym uwrażliwieniu na haloperydol lub bez wcześniejszego podawania leku (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii wykazano w jednym 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii oraz w jednym badaniu z aktywną kontrolą, w którym klinicznie stabilnych pacjentów ambulatoryjnych przestawiono z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu.

Pierwszorzędową zmienną określającą punkt końcowy w badaniu kontrolowanym placebo była zmiana końcowej wartości w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali PANSS (Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych). Podawanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg miało związek ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. Działanie dawek 600 mg oraz 800 mg było większe niż działanie dawki 400 mg.

W trwającym 6 tygodni badaniu z aktywną próbą, dotyczącym zamiany kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędową zmienną określającą punkt końcowy badania był odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności leku, tzn. takich, którzy przerwali badaną terapię z powodu braku skuteczności lub u których całkowity wynik w skali PANSS w czasie od randomizacji do dowolnej wizyty kontrolnej zwiększył się o 20% lub więcej. U pacjentów, których stan ustabilizował się po zastosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia została utrzymana po zmianie na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną w równoważnej dawce dobowej raz na dobę. Podczas długoterminowego badania u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, którzy otrzymywali przez 16 tygodni podtrzymującą dawkę kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, ta postać kwetiapiny była bardziej skuteczna niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej tabletki kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu z 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie uzyskano żadnych dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Podczas długotrwałego leczenia tabletkami kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu nie zwiększyła się liczba zgłoszeń dotyczących działań niepożądanych związanych z objawami pozapiramidowymi i zwiększeniem masy ciała.

Choroba afektywna dwubiegunowa W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii, kwetiapina wykazywała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach podczas dwóch badań z zastosowaniem monoterapii. W dodatkowym, trwającym 3 tygodnie badaniu, skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu była znacząco większa niż placebo. Dawki kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu mieściły się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg na dobę. Liczba danych dotyczących skojarzonego stosowania kwetiapiny i diwalproeksu lub litu w leczeniu ostrych epizodów manii o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim po 3 i 6 tygodniach jest ograniczona, ale leczenie takie było dobrze tolerowane. Dane wykazały występowanie działania addycyjnego w 3 tygodniu leczenia. W drugim badaniu nie stwierdzono działania addycyjnego w 6 tygodniu leczenia.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę była większa niż placebo w zmniejszeniu wyniku w skali MADRS (Skala Depresji Montgomery-Asberg).

W czterech dodatkowych, trwających 8 tygodni badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, skuteczność kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg była znacząco większa niż skuteczność placebo w odniesieniu do odpowiednich punktów końcowych: średniej poprawy w skali MADRS i odpowiedzi definiowanej, jako co najmniej 50% poprawa wyniku w skali MADRS w stosunku do wartości wyjściowej. Nie stwierdzono różnicy wielkości efektu u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg.

W dalszej fazie obu tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów reagujących na leczenie kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie do objawów manii.

W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi, leczenie skojarzone z kwetiapiną skuteczniej niż monoterapia lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub epizodu mieszanego. Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w całkowitej dawce dobowej 400 mg do 800 mg w skojarzeniu z litem lub walproinianem.

W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny oraz placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że różnica w średniej zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali YMRS (Skala Manii Younga) między pacjentami otrzymującymi dodatkowo lit a otrzymującymi dodatkowo placebo wyniosła 2,8, a różnica w odsetku odpowiedzi na leczenie (definiowana jako 50% poprawa w skali YMRS względem wartości początkowych) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit, w porównaniu do 68% w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo).

W jednym długoterminowym (leczenie trwające do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu któregokolwiek z tych epizodów (manii, depresji lub epizodu mieszanego). Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie związane z nastrojem, wynosiła 91 (22,5%) w grupie otrzymującej kwetiapinę, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) grupie leczonej litem. Porównanie grupy pacjentów, u których po wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kwetiapiną kontynuowano jej stosowanie z grupą pacjentów, u których kwetiapinę zamieniono na lit, wykazało, że taka zamiana nie wiąże się z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju.

Epizody dużej depresji w przebiegu ciężkich zaburzeń depresyjnych Do dwóch krótkoterminowych (6 tygodni) badań włączono pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwdepresyjnym. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, citalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS w stosunku do placebo: 2 – 3,3 punktu).

Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny jako leku uzupełniającego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, natomiast oceniano jej długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo w monoterapii u dorosłych pacjentów (patrz niżej).

Przeprowadzono następujące badania z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii, chociaż kwetiapina w tej postaci jest wskazana tylko jako leczenie uzupełniające.

W trzech spośród czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 50 mg, 150 mg i 300 mg wykazywała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów depresji, ocenianą na podstawie poprawy wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo o 2 do 4 punktów).

W badaniu skuteczności monoterapii w zapobieganiu nawrotom, pacjentów z epizodami depresyjnymi w stanie ustabilizowanym podczas co najmniej 12-tygodniowego leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w ramach otwartej fazy badania, przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w fazie randomizacji wynosiła 177 mg na dobę. Częstość nawrotów wynosiła w tym badaniu 14,2% w grupie otrzymującej kwetiapinę i 34,4% u pacjentów otrzymujących placebo.

W krótkoterminowym (9 tygodni) badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi bez otępienia (w wieku od 66 do 89 lat), kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w zmiennych dawkach w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji oceniane na podstawie poprawy wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo: -7, 54). W tym badaniu pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej w dniach 1-3 kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 50 mg na dobę, którą można było zwiększyć do 100 mg na dobę w dniu 4, do 150 mg na dobę w dniu 8 oraz do 300 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Średnia dawka kwetiapiny wynosiła 160 mg na dobę. Poza częstością objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4,8 oraz niżej "Bezpieczeństwo kliniczne"), tolerancja kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę była podobna u osób w podeszłym wieku i u dorosłych (w wieku od 18 do 65 lat). Pacjenci w wieku powyżej 75 lat biorący udział w badaniu stanowili 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo (schizofrenia:7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; mania w przebiegu choroby dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu MDD i choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do uczestników otrzymujących placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych obserwowano u 5,4% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u osób w podeszłym wieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych wystąpiła u 9,0% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Zarówno u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, częstość poszczególnych działań niepożądanych, np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni, nie była większa niż 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg na dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg na dobę), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥ 7%, wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu do 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 6 tygodni, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że połączenie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu z litem powoduje więcej działań niepożądanych (63% w porównaniu do 48% dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują na częstsze występowanie objawów pozapiramidowych u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (16,8%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (6,6%), obejmujących głównie drżenie, zgłaszane u 15,6% pacjentów otrzymujących dodatkowo lit oraz 4,9% u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Senność występowała częściej u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (12,7%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (5,5%). Ponadto stwierdzono, że pod koniec leczenia zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%).

W dłuższych badaniach dotyczących profilaktyki nawrotów objawów, pacjenci otrzymywali kwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli przydzielani losowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo. U pacjentów z grupy kwetiapiny, średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem 48 tygodnia fazy po randomizacji, zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. U pacjentów przydzielonych do grupy placebo, średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia fazy po randomizacji, zwiększenie masy ciała wynosiło 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej.

W kontrolowanych placebo badaniach u osób w podeszłym wieku z psychozą w przebiegu otępienia, częstość niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie otrzymującej placebo.

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l, zmniejszenie liczby neutrofilów do wartości mniejszej niż 1,5 x 109/l wystąpiło co najmniej jeden raz u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany do >0,5-<1,0 x 109/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą), u leczonych kwetiapiną pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 109/l, wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 109/l wyniosła 0,21%.

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmiany stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny, w porównaniu do 2,7% dla placebo. Powiązane i mogące mieć istotne znaczenie klinicznie zmiany stężeń T 3 lub T 4 i TSH w tych badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie wiązały się z występowaniem klinicznych objawów niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T 4 było największe w pierwszych sześciu tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniejszenia stężenia hormonów podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 spośród wszystkich przypadków, przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma (zmętnienie soczewki) W badaniu klinicznym mającym na celu określenie potencjału kwetiapiny do wywoływania zaćmy (w dawce 200-800 mg na dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg na dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów, u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na leki stwierdzono zmętnienie soczewki wyższego stopnia nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%), niż w grupie leczonej rysperydonem (10%).

Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu manii badano w trwającym 3 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu (284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat). U około 45% pacjentów rozpoznano dodatkowo ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie kwetiapiną. Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od dawki 50 mg na dobę i drugiego dnia zwiększono ją do 100 mg na dobę, a następnie do dawki docelowej (w leczeniu manii do 400-600 mg na dobę, w leczeniu schizofrenii do 400-800 mg na dobę), zwiększenia o 100 mg/dobę podawane 2 lub 3 razy na dobę.

W badaniu dotyczącym manii, różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmianie LS w odniesieniu do wartości wyjściowych w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani mała dawka (400 mg na dobę), ani duża dawka (800 mg na dobę) kwetiapiny nie były bardziej skuteczne niż placebo pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź definiowaną jako ≥30% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych w skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii stosowanie większych dawek spowodowało liczbowo mniejszy odsetek odpowiedzi.

Skuteczności nie wykazano w trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne W opisanych powyżej krótkoterminowych badaniach u dzieci i młodzieży, częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią w grupie otrzymującej aktywne leczenie wyniosła 12,9%, a w grupie placebo 5,3%; w badaniu u pacjentów z manią w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej odpowiednio 3,6% w porównaniu z 1,1%, natomiast u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej 1,1% w porównaniu z 0%. Odsetek pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z manią w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, u których masa ciała zwiększyła się o ≥ 7%, wyniósł w aktywnym ramieniu 17%, a w grupie placebo 2,5%, natomiast odpowiednio 12,5% i 6% u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u pacjentów ze schizofrenią wynosiła w grupie otrzymującej aktywne leczenie 1,4% oraz 1,3% w grupie placebo, natomiast u pacjentów z manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, odpowiednio 1,0% i 1,1% w porównaniu do 0% w grupie placebo. Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów: jeden z tych pacjentów przyjmował w tym czasie kwetiapinę.

Długotrwałe bezpieczeństwo 26-tygodniowe, otwarte badanie będące przedłużeniem krótkoterminowych badań (380 pacjentów), w którym stosowano kwetiapinę w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na dobę, dostarczyło dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U dzieci i młodzieży występowało zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny obserwowano częściej u dzieci i młodzieży, niż u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie, zwiększenie wyjściowej wartości BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego było używane jako miara istotnych klinicznie zmian; 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym, kwetiapina jest dobrze wchłaniana. Po podaniu produktu leczniczego KETREL XR, największe stężenie w osoczu kwetiapiny i norkwetiapiny uzyskuje się po upływie około 6 godzin od podania (T max). Największe molowe stężenie w stanie stacjonarnym norkwetiapiny (czynnego metabolitu) stanowi 35% stężenia kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny ma charakter liniowy i proporcjonalny do dawek do 800 mg, podawanych raz na dobę. Jeśli porównuje się produkt leczniczy KETREL XR podawany raz na dobę z fumaranem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu, podawanym w tej samej dawce dobowej dwa razy na dobę, wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważna, ale stężenie maksymalne w osoczu (C max) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównanie produktu leczniczego KETREL XR z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu pokazuje, że wartość AUC dla norkwetiapiny jest o 18% mniejsza.

Badanie oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazało, że posiłek z dużą zawartością tłuszczu powoduje istotne statystycznie zwiększenie wartości C max i AUC (odpowiednio o około 50% i 20%) dla produktu leczniczego KETREL XR. Nie można wykluczyć, że wpływ bogatotłuszczowego posiłku na produkt leczniczy może być większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wpływa znacząco na wartości C lub AUC kwetiapiny. max Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego KETREL XR raz na dobę bez posiłku.

Dystrybucja Kwetiapina wiąże z białkami osocza w około 83%.

Metabolizm Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5% podanej substancji.

Badania in vitro pokazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450, biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny, jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina powstaje i jest eliminowana głównie przez CYP3A4.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro. Zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych, niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w swoistym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja Okres półtrwania kwetiapiny i norkwetiapiny w fazie eliminacji wynosi, odpowiednio, 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego leku wydalane jest w moczu, a 21% w kale, z czego mniej niż 5% całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi <5%.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć Farmakokinetyka kwetiapiny jest taka sama u mężczyzn i kobiet.

Osoby w podeszłym wieku Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest w przybliżeniu o 30 do 50% mniejszy, niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, chociaż poszczególne wartości klirensu pozostawały w przedziale wartości stwierdzanych u osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). W związku z tym, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskano u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób otrzymujących stałe dawki kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż C max u dzieci miało wartości z górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych. Wartości AUC i Cmax czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat), w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo oraz in vitro badaniach dotyczących oceny genotoksyczności nie obserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkach mogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych: W tarczycy szczura obserwowano złogi barwnikowe; u małp Cynomolgus - przerost komórek pęcherzykowych tarczycy wraz ze zmniejszeniem stężenia T 3 w osoczu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i leukocytów; u psów - zmętnienie soczewki i zaćmę (informacje dotyczące zaćmy/zmętnienia soczewki - patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych. Efekt ten występował przy obecności wyraźnego oddziaływania leku na organizm matki, np. zmniejszonego przyrostu masy ciała. Te działania były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy podobnym lub nieco większym, niż występujący u ludzi przy stosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej. Znaczenie tych obserwacji dla stosowania leku u ludzi jest nieznane.

W badaniu płodności u szczurów stwierdzono nieznaczne zmniejszenie płodności samców i ciąże rzekome, wydłużenie fazy międzyrujowej, wydłużenie przerwy przed kojarzeniem się i zmniejszenie odsetka ciąż. Działania te związane są ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i nie odnoszą się bezpośrednio do działań u ludzi ze względu na różnice gatunkowe dotyczące hormonalnej kontroli reprodukcji.

Dawkowanie

Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej Produkt KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg (dzień 1.) i 600 mg (dzień 2.) Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy ustalić w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas leczenia podtrzymującego w schizofrenii.

Leczenie epizodów dużej depresji związanych z chorobą dwubiegunową. Produkt KETREL XR, tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, należy podawać raz na dobę przed snem. Całkowite dawki w ciągu pierwszych czterech dni leczenia wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg w porówn9aniu z grupą otrzymującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). Obserwowano dodatkowe korzyści u indywidualnych pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką większą niż 300 mg powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu choroby dwubiegunowej. Odnośnie tolerancji badania kliniczne wykazały, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg w indywidualnych przypadkach.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej W celu zapobiegania nawrotom manii, depresji lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, u których leczenie produktem KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, przyniosło oczekiwany skutek, należy kontynuować terapię tą samą dawką produktu KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowaną przed snem. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki w trakcie leczenia podtrzymującego.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużych zaburzeniach depresyjnych (MDD) Produkt leczniczy KETREL XR, tabletka o przedłużonym uwalnianiu, powinna być stosowana przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg (dni 1. i 2.) i 150 mg (dni 3. i 4.) W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po zastosowaniu dawek 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po zastosowaniu większych dawek. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, rozpoczynając leczenie od dawki 50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym kwetiapinę, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na kwetiapinę, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u osób w podeszłym wieku należy stosować z dużą ostrożnością szczególnie w początkowym okresie leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta konieczne może się okazać wolniejsze tempo zwiększania dawki KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu i mniejsze dobowe dawki terapeutyczne niż te stosowane u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Zalecana dawka początkowa u takich pacjentów wynosi 50 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta.

Sposób podawania Produkt leczniczy KETREL XR, tabletka o przedłużonym uwalnianiu powinna być podawana raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego KETREL XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu, profil bezpieczeństwa należy rozważyć w odniesieniu do rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej dawki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, określono natomiast długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, nieżyt nosa, omdlenia) lub których wystąpienie miało różne konsekwencje w tej grupie wiekowej (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz stwierdzono objaw nieobserwowany wcześniej u dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). Zaobserwowano również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy u dzieci i młodzieży. Ponadto wpływ długoterminowego leczenia kwetiapiną, trwającego dłużej niż 26. tygodni, na wzrost i dojrzewanie nie był badany. Długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego nie są znane.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, przyjmowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wiązało się ze zwiększoną częstością (w porównaniu z placebo) występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych na schizofrenię, zaburzenia maniakalne i depresję w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji choroby. Poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.

Dodatkowo, z powodu znanych czynników ryzyka tej choroby, lekarz powinien rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina , mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia w znacznym stopniu skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktami leczniczymi przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia i oceniać je regularnie w trakcie terapii. Jeśli wystąpi pogorszenie tych parametrów, należy wówczas wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz także punkt 4.8).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny . Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8.)

Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu ustąpienia objawów oraz konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Napady drgawkowe W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak jest dostępnych danych dotyczących przypadków wystąpienia napadów padaczki u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności foskinazy kreatyny. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii miała miejsce kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak było dowodów na zależność występowania neutropenii od przyjmowanej dawki. Niektóre przypadki w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zakończyły się zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe) Norkwetiapina, będąca czynnym metabolitem kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, jeśli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z występującym aktualnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje Patrz także punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną, można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym aktywność enzymów wątrobowych. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. sodu walproinian).

Masa ciała U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano przyrost masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której sporadycznie towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne, zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Odstawienie Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, w tym bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Osoby w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi powiązanymi z demencją Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.

Zaburzenia połykania

Notowano przypadki zaburzeń połykania u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu kwetiapiny pacjentom z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka dla niedrożności jelit. Oba zaburzenia notowano podczas stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.8). W doniesieniach znalazły się przypadki zakończone zgonem u pacjentów z dużym ryzykiem niedrożności jelit, w tym otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i (lub) którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z zaparciem/niedrożnością jelit należy wdrożyć uważny monitoring i pilną opiekę.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Zapalenie trzustki Odnotowano przypadki zapalenia trzustki w czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wśród zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu do obrotu, nie wszystkie przypadki były następstwem czynników ryzyka,dotyczyło to wielu pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki, takimi jak: podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4 ), kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Laktoza Produkt leczniczy KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniach interakcji na zdrowych ochotnikach, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (25 mg) i ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu od 5- do 8- krotnego AUC kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitora CYPP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także stosowania kwetiapiny i jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego.

W badaniu z udziałem pacjentów, u których stosowano dawki wielokrotne, prowadzonym w celu określenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (znany induktor enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu powodowało zmniejszenie dostępności układowej kwetiapiny (mierzonej jako AUC) do średnio 13% dostępności obserwowanej podczas stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (induktor enzymów mikrosomalnych) prowadziło do znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny (w przybliżeniu 450%). U pacjentów stosujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną powinno być rozpoczynane tylko wtedy, gdy lekarz określi, że korzyści wynikające z terapii przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia induktorami enzymów wątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany w leczeniu induktorami enzymów wątrobowych były wprowadzane stopniowo, a jeśli jest to konieczne, należy je zastąpić substancją bez właściwości indukujących (np. sodu walproinian) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z cymetydyną nie wykazywało znaczącego wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrymi epizodami manii, obserwowano wyższą częstość występowania zdarzeń pozapiramidowych (w szczególności drżenia), senności i zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej lit jako leczenie uzupełniające, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo jako leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne stosowanie sodu walproinianu i kwetiapiny nie zmieniało znacząco klinicznie farmakokinetyki obu substancji. W wyniku badania retrospektywnego dzieci i młodzieży, otrzymujących kwas walproinowy, kwetiapinę lub obydwie te substancje w skojarzeniu, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej w porównaniu z grupą, w której stosowano monoterapię.

Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Odnotowano zgłoszenia fałszywych wyników testów immunologicznych dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów przyjmujących kwetiapinę.

W razie wątpliwości odnośnie wyników takich testów zalecane jest przeprowadzenie dodatkowych badań z użyciem odpowiednich technik chromatograficznych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) były senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), zmniejszenie stężenie cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Wystąpienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zestawiono tabelarycznie poniżej (Tabela 1) zgodnie z zaleceniami CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) III Working Group 1995.

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszone stężenie hemoglobiny22	Leukopenia1,28, zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów27	Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek13	Agranulocyt oza26
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)		Reakcja anafilaktyczna5
Zaburzenia endokrynologiczne		Hiperprolaktyne mia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T 24 4 , zmniejszenie stężenia wolnej T 24 4 , zmniejszenie stężenia całkowitej T 24 3 , zwiększenie stężenia TSH24	Zmniejszenie stężenia wolnej T 24 3 , niedoczynność tarczycy21		Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy10,30,zw iększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11,30,zmnie jszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu17,30 , zwiększenie masy ciała8,30	Zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu hiperglikemii6,30	Hiponatremia19, cukrzyca1, 5zaostrzenie istniejącej cukrzycy	Zespół metaboliczn y29	=	=
Zaburzenia psychiczne		Niezwykłe sny i koszmary senne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20		Somnambul izm i związane z nim reakcje takie jak mówienie przez sen oraz związane ze snem zaburzenia odżywiania =	=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy4,16,	aózar=tria	DrgawNk, izespół niespokojnych	=	=	=
	senność2,16, ból głowy, objawy pozapiramidow e1, 21		nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia4, 16
Zaburzenia serca		Częstoskurcz Q, kołatanie serca23	Wydłużenie odstępu QT1,12,18, bradykardia32			Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie ortostatyczne4,16		Żylna choroba zakrzepowo Jzatoro1=w	= a	Uda3r4=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność23	Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Zaparcia, niestrawność, wymioty25	Dysfagia7	Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferaz y alaninowej (AlAT) w surowicy3 Zwiększenie aktywności GGT w surowicy3	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy3	ŻółtaczkaR, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					Obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa Johnsona5	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy , wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)33, zapalenie naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej					Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Noworodkowy zespół odstawienia31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia seksualne	Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi,

			zaburzenia miesiączko wania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Objawy odstawienia (przerwania podawania)1,9	Łagodna astenia, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka	Złośliwy zespół neuroleptyc zny1, hipotermia
Badania diagnostyczne			Zwiększeni e aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi14

(1) patrz punkt 4.4. (2) Senność może wystąpić, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia zażywania leku, i na ogół ustępuje w trakcie długotrwałego stosowania kwetiapiny. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności (z wartości normalnej do 3x GGN [górna granica normy] niezależnie od czasu pomiaru) aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz GGTP u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zazwyczaj ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α , może często 1 powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). (5) Częstość tych działań niepożądanych wyliczono na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu leku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥ 126mg/dl) lub stężenie glukozy we krwi po posiłku ≥11,1 mmol/l (≥200mg/dl), przynajmniej w jednym badaniu. (7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących przebiegu choroby dwubiegunowej. (8) Określono na podstawie 7% wzrostu w stosunku do wyjściowej masy ciała. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u osób dorosłych. (9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się znacząco po 1. tygodniu od przerwania leczenia. (10) Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l ( >200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l (150 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat). (11) Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (>240 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/l( 200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat) Wzrost stężenia cholesterolu LDL ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często. U pacjentów, u których zaobserwowano taki wzrost, wartość ta wzrastała średnio o ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl) . (12) Patrz tekst poniżej. (13) Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu. (14) Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej raportowane w badaniach klinicznych niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

(15) Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn, >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. (16) Może prowadzić do upadków. (17) Stężenie cholesterolu HDL :≤1,025 mmol/l( <40 mg/dl) u mężczyzn, ≤1,282 mmol/l( <50 mg/dl) u kobiet w dowolnym czasie. (18) Pacjenci, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze wzrostem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i zakres u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, jest porównywalne z wynikiem grupy przyjmującej placebo. (19) Zmiana w zakresie >132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l co najmniej jeden raz. (20) Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1). (21) Patrz punkt 5.1. (22) Obniżony poziom hemoglobiny do poziomu 8,07 mmol/l (≤13 g/l) u mężczyzn, do 7,45 mmol/l (≤12 g/l) u kobiet wystąpił co namniej jeden raz u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę biorąc pod uwagę wszystkie badania w tym przedłużone otwarte badania kliniczne. U tych pacjentów poziom hemoglobiny był obniżony średnio o 15 g/l niezależnie od czasu pomiaru. (23) Zdarzenia były częste w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnieniu ortostatycznym i (lub) towarzyszącej choroby serca/układu oddechowego. (24) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości wyjściowej do wartości potencjalnie istotnych klinicznie niezależnie od czasu pomiaru wartości późniejszych we wszystkich badaniach. Zmiany stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny (T 4) oraz całkowitej i wolnej trójodotyroniny (T3) są zdefiniowane jako <0,8 x DGN (pmol/l) a zmiany stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) jako >5 mlU/l niezależnie od czasu pomiaru. (25) Określono na podstawie zwiększonej częstości wymiotów wśród osób w wieku podeszłym (≥65 lat). (26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109/l wyjściowo do <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną (patrz punkt 4.4). (27) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie białych krwinek zdefiniowano jako ≥ 1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie leczenia. (28) Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów zdefiniowano jako ≤ 3 x 109 komórek/l w dowolnym momencie leczenia. (29) Określono na podstawie zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu metabolicznego, zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny. (30) U niektórych pacjentów obserwowano podczas badań klinicznych pogorszenie się więcej niż jednego wskaźnika metabolicznego masy ciała, stężenia glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może mieć miejsce w momencie rozpoczęcia leczenia lub niedługo po rozpoczęciu leczenia i być związane z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość została określona na podstawie zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu metabolicznego, zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny. (33) W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). (34) Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi notowano przypadki wydłużenia odstępu QT, przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca, częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, które jest uważane za efekty tej grupy produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują z większą częstością niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji dorosłych

Klasyfikacja układów narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne	Zwiększenie stężenia prolaktón1y=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie apetytu=	=
Zaburzenia układ nerwowego	lbjawy pozapirami3,4dow	elmdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): > 20µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn, >26 µg/l (1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. Zwiększenie stężenia prolaktyny >100 µg/l zanotowano u mniej niż 1% pacjentów. (2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub podwyższenia >20 mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych. (4) Patrz punkt 5.1

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów z uprzednio istniejącymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi może być zwiększone ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Niedociśnienie ortostatyczne).

Na podstawie opublikowanych danych wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo w sercu. Fizostygmina może być stosowana, jeśli u pacjenta nie występują żadne zaburzenia w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, jakiegokolwiek bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.

Chociaż nie badano zapobiegania wchłonięciu leku po przedawkowaniu, należy rozważyć płukanie żołądka w przypadku ciężkiego zatrucia. Płukanie żołądka, jeśli to możliwe, powinno odbyć się najpóźniej 1 godzinę po przyjęciu toksycznej dawki. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

W przypadku spowodowanego przedawkowaniem kwetiapiny opornego na leczenie niedociśnienia, należy użyć odpowiednich metod terapii, w szczególności podawać dożylnie płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. Należy unikać podawania epinefryny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady receptorów alfa adrenergicznych wywołanej przez kwetiapinę.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

Ścisły nadzór medyczny z monitorowaniem pacjenta należy kontynuować aż do powrotu do zdrowia pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit w osoczu krwi człowieka, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że taki rodzaj antagonizmu receptorowego z większą selektywnością wobec 5HT2 względem receptorów D2 jest odpowiedzialny za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz jej niewielki wpływ na powstawanie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2 adrenergicznych. Kwetiapina ma również małe powinowactwo lub nie ma powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje średnie do dużego powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne (muskarynowe). Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jako leku przeciwdepresyjnego.

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina w przeciwieństwie do standardowych leków przeciwpsychotycznych ma właściwości atypowe. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D . Kwetiapina 2 wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D . Podczas długookresowego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach 2 układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Ponadto zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków lub nie otrzymujących uprzednio produktów leczniczych poprzez podawanie haloperydolu. Wyniki tych badań wskazują, że kwetiapina powinna mieć nieznaczne właściwości wywoływania objawów pozapiramidowych. (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią spełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, gdzie kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Choroba dwubiegunowa W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawana była w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg/dobę, a średnia dawka wynosiła 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia. W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej I lub II typu, kwetiapina tabletki o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wartości w skali MADRS.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo i kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii różnica punktów wg. skali Younga (ang. YMRS – Young Rating Scale for Mania) oznaczająca poprawę pomiędzy grupami otrzymującymi dodatkowo lit lub placebo wyniosła 2,8. Różnica w odpowiedzi na terapię (zdefiniowana jako 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej wg. skali Younga) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej dodatkowo lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę- tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz 34,4% w grupie placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 – 89 lat) bez choroby otępiennej, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę miała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo – 7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg/dobę w dniu 4. oraz do 150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana i do 300 mg/dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do tej obserwowanej u osób dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75. roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych z grupą placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej większy odsetek objawów pozapiramidowych obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie z placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny tabletki o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę tabletki o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

Przeprowadzone 6-tygodniowe, randomizowane badanie z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs grupa otrzymująca placebo i kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii wykazało, że zastosowanie połączenia litu i kwetiapiny skutkowało większą częstością występowania działań niepożądanych (63% vs. 48% dla grupy otrzymującej połączenie kwetiapiny tabletki o przedłużonym uwalnianiu i placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej dodatkowo lit – 16,8% vs. 6,6% w grupie otrzymującej dodatkowo placebo, wśród których głównym objawem było drżenie zgłaszane u 15,6% pacjentów z grupy otrzymującej dodatkowo lit vs. 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Przypadki wystąpienia senności były wyższe w grupie otrzymującej kwetiapinę tabletki o przedłużonym uwalnianiu i lit – 12,7% vs. 5,5% w grupie otrzymującej połączenie kwetiapiny tabletki o przedłużonym uwalnianiu i placebo. Dodatkowo u większej liczby pacjentów (8%) z grupy otrzymującej kwetiapinę z litem wystąpił wzrost masy ciała o 7% vs. 4,7 % w grupie otrzymującej kwetiapinę z placebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5x109/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmian do >0,5 - <1,0 x 109/l była jednakowa (0,2%) w grupie otrzymującej kwetiapine oraz w grupie otrzymującej placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego produktu leczniczego), u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5x109/l wynosiła 2,9%, natomiast częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości <0,5 x 109/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.

Zaćma/ zmętnienie soczewki W badaniach klinicznych mających na celu określenie kataraktogenicznego potencjału kwetiapiny (200 – 800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym wykazano, iż odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów leczonych co najmniej 21 miesięcy.

Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczna W 3-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny. U około 45% populacji pacjentów rozpoznano również ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę i od 2. dnia zwiększano dawkę do 100 mg na dobę. Dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (w manii dawka 400–600 mg na dobę, schizofrenia 400–800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.

Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Skuteczność kliniczna W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny opisanych powyżej częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% dla kwetiapiny i 5,3% dla placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1%, w badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% vs. 0%, w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Stosunek zwiększenia masy ciała o ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wyniósł 17% dla kwetiapiny vs. 2,5% dla placebo w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 13,7% dla kwetiapny vs. 6,8 % dla placebo w badaniu dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Częstość przypadków związanych z samobójstwem wyniosła 1,4% dla kwetiapiny i 1,3% dla placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% dla kwetiapiny vs.0% dla placebo w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% dla kwetiapiny vs. 0% dla placebo w badaniu dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. W trakcie przedłużonej obserwacji po zakończeniu badania dotyczącego leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem, jeden z tych pacjentów był w trakcie terapii kwetiapiną.

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego

Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na dobę. Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4,8). W odniesieniu do wzrostu masy ciała, po uwzględnieniu jej prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto jako miernik klinicznie istotnej zmiany, zwiększenie o przynajmniej 0,5 standardowego odchylenia od wartości początkowych dla BMI. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny i norkwetiapiny w osoczu po zastosowaniu kwetiapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest osiągane po około 6 godzinach (T max). Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla kwetiapiny tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (kwetiapina w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu (C max) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku produktu KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie C max i AUC kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (o odpowiednio 50% i 20%). Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych w przypadku tej postaci leku może być większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na C lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, max aby kwetiapina tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina powstaje i jest eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Osoby w podeszłym wieku Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką niewydolnością 2 nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m ), jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby jest spodziewane zwiększone stężenie w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat i 12 nastolatków stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż C u dzieci było w górnej max wartości obserwowanej u dorosłych. Wartości AUC i C max czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio o 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

Brak dostępnych informacji na temat stosowania KETREL XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek, u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego działania na zarodki i płody u królików stwierdzono zwiększenie częstości skrzywień kości nadgarstka/kości stępu. Działanie to występowało przy działaniach widocznych u matek, takich jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i przy stężeniach u matek zbliżonych lub nieco większych niż stężenia u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki leczniczej. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

W badaniu płodności u szczurów stwierdzono nieznaczne zmniejszenie płodności samców i ciąże urojone, przedłużoną fazę międzyrujową, wydłużone przerwy przed kojarzeniem się i zmniejszony odsetek ciąż. Działania te związane są ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i nie odnoszą się bezpośrednio do działań u ludzi ze względu na różnice gatunkowe w zakresie hormonalnej kontroli reprodukcji.