Kevzara

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml).

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml).

Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml).

Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml).

Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań 298-346 mmol/kg

Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań 306-371 mmol/kg

Reumatoidalne zapalenie stawów

Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające (patrz punkt 5.1).

Polimialgia reumatyczna

Produkt leczniczy Kevzara jest wskazany w leczeniu polimialgii reumatycznej (PMR) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na kortykosteroidy lub u których wystąpił nawrót choroby podczas zmniejszania dawki kortykosteroidów.

Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanu stanowiącego wskazanie do stosowania tego produktu leczniczego patrz punkt 4.1). Pacjenci muszą otrzymać kartę pacjenta.

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym.

Polimialgia reumatyczna Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym, w skojarzeniu z kursem leczenia kortykosteroidami ogólnymi w zmniejszanych dawkach, po czym można kontynuować leczenie sarilumabem w monoterapii.

Dostępne są dane dotyczące pacjentów, którzy byli leczeni przez okres do 1 roku. Dlatego leczenie trwające dłużej niż 52 tygodnie powinno zależeć od aktywności choroby i być prowadzone wg uznania lekarza i wyboru pacjenta.

Modyfikacja dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów Zaleca się zmniejszenie dawki z 200 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie w celu kontrolowania neutropenii, małopłytkowości i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych..

Stosowanie sarilumabu musi zostać przerwane u pacjentów, u których rozwinie się ciężkie zakażenie, do chwili jego opanowania.

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count) mniejszą niż 2 x 109/l.

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 103/µl.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (patrz punkty 4.4 i 4.8):

Zmniejszona bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 5.1)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki x 109/l)	Zalecenie
ANC powyżej 1	Utrzymać aktualną dawkę sarilumabu.
ANC 0,5–1	Przerwać stosowanie sarilumabu do chwili uzyskania wartości >1 x 109/l. Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
ANC poniżej 0,5	Przerwać leczenie sarilumabem.
Zmniejszona liczba płytek krwi
Wynik badania laboratoryjnego (komórki x 103/µl)	Zalecenie
od 50 do 100	Przerwać stosowanie sarilumabu do chwili uzyskania wartości >100 x 103/µl. Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
Mniej niż 50	Jeżeli wartość ta zostanie potwierdzona w powtórnym badaniu, przerwać leczenie sarilumabem.
Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych
Wynik badania laboratoryjnego	Zalecenie
AlAT (aminotrnsferaza alaninowa) > od 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Rozważyć właściwą klinicznie modyfikację dawki równocześnie stosowanych DMARDs lub leków immunomodulacyjnych.
AlAT > od 3 do 5 x GGN	Przerwać stosowanie sarilumabu do chwili uzyskania wartości < 3 x GGN. Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
AlAT > 5 x GGN	Przerwać leczenie sarilumabem.

Polimialgia reumatyczna (PMR) Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: Należy przerwać stosowanie sarilumabu u pacjentów z PMR, u których wystąpią następujące nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 5.1): o neutropenia (ANC poniżej 1 x 109/l pod koniec odstępu pomiędzy kolejnymi podaniami) o małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 100 x 103 µl) o zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT (3 razy powyżej GGN)

Nie badano modyfikacji dawkowania u pacjentów z PMR z tymi zaburzeniami. Kryteria rozpoczęcia leczenia opisano w punkcie dotyczącym dawkowania produktu leczniczego w leczeniu PMR.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu w ampułko-strzykawce i we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna, uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny.

Ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Całkowitą zawartość (1,14 ml) ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringe)/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego (ang. pre-filled pen) należy podać we wstrzyknięciu podskórnym.

Pacjent może wstrzykiwać sarilumab w ampułko-strzykawce/wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym samodzielnie lub może go podawać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania sarilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu.

Nie badano stosowania ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego u dzieci i młodzieży. Szczegółowe instrukcje dotyczące podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ciężkie zakażenia

Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji.

Sarilumabu nie podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów:

• z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem;
• z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;
• z zakażeniem wirusem HIV;
• z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia;
• po kontakcie z gruźlicą; lub
• którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

Przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. Po opanowaniu zakażenia leczenie sarilumabem może zostać wznowione zgodnie z decyzją lekarza.

U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu u pacjentów z RZS należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu z powodu RZS opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę. U niektórych pacjentów z RZS ze współistniejącą gruźlicą zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy, przy czym większość pacjentów stosowała równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które mogą zwiększać ryzyko zakażeń.

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą muszą odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie medycznym, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników badania skórnego na obecność tuberkuliny i badania krwi na obecność interferonu gamma gruźlicy (TB), zwłaszcza w przypadku pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy.

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia.

Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

Parametry laboratoryjne

Liczba granulocytów obojętnochłonnych Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń.

• Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 109/l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 109/l, zaleca się przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2).
• Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.
• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1).

Liczba płytek krwi Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8).

• Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 103/µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 103/µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu.
• Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2.

Enzymy wątrobowe Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz. W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX).

Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2).

Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach. Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych

Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Pacjentów, u których pojawiły się objawy potencjalnie wskazujące na zapalenie uchyłków jelitowych, takie jak ból brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego i (lub) niewyjaśniona zmiana rytmu wypróżnień z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków jelitowych, które może być związane z perforacją przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Nowotwory złośliwe

Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8). Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Szczepienia

Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

Polisorbat 20 (E432)

Ten produkt leczniczy zawiera 2,28 mg polisorbatu 20 na 1,14 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada stężeniu 2 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. tumour necrosis factor).

W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów. Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS lub PMR, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS lub PMR. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych.

Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia produktu leczniczego (np. teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

Kobiety w okresie rozrodczym

Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z RZS (n=661) i polimialgią reumatyczną (n=59) są neutropenia (14,3%), zakażenia górnych dróg oddechowych (6,8%), zwiększenie aktywności ALT (6,3%), zakażenia dróg moczowych (5,3%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,0%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zakażenia (3,1%) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z RZS i PMR

Klasyfikacja układów i narządów według konwencji MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
		Zakażenie dróg moczowych
		Opryszczka jamy ustnej
		Zapalenie tkanki łącznej
		Zapalenie płuc
	Niezbyt często	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej
		Zapalenie uchyłków jelitowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia
	Często	Leukopenia
		Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipertriglicerydemia
		Hipercholesterolemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia
		Świąd w miejscu wstrzyknięcia

*W badaniu SAPHYR zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z PMR były neutropenia, leukopenia i świąd w miejscu wstrzyknięcia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reumatoidalne zapalenie stawów Zakażenia W populacji kontrolowanej placebo częstość występowania zakażeń wynosiła 84,5, 81,0 i 75,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami (występującymi u od 5% do 7% pacjentów) były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 4,3, 3,0 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs.

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 57,3 i 3,4 zdarzeń na 100 pacjentolat.

Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej. Opisywano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4).

Ogólne wskaźniki częstości występowania zakażeń i ciężkich zakażeń w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii były podobne do obserwowanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs.

Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Większość pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, stosowała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub metotreksat (MTX). Brak danych, w jakim stopniu te równocześnie stosowane produkty lecznicze przyczyniły się do rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, względem sarilumabu (patrz punkt 4.4).

Reakcje nadwrażliwości W populacji kontrolowanej placebo odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, był większy wśród osób leczonych sarilumabem (0,9% w grupie dawki 200 mg, 0,5% w grupie dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%). Wskaźniki częstości przerwania leczenia z powodu nadwrażliwości w populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa, leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii, były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo. W populacji kontrolowanej placebo ciężkie działania niepożądane w postaci reakcji nadwrażliwości zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg co dwa tygodnie (q2w) w skojarzeniu z DMARDs, a w grupie leczonej sarilumabem w dawce 150 mg q2w w skojarzeniu z DMARDs takie działania nie wystąpiły.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W populacji kontrolowanej placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisywano u 9,5%, 8% i 1,4% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg oraz placebo. Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały łagodne do umiarkowanego nasilenie u większości pacjentów (odpowiednio 99,5%, 100% i 100% dla sarilumabu w dawce 200 mg, 150 mg i placebo). Dwóch pacjentów otrzymujących sarilumab (0,2%) przerwało leczenie z powodu odczynów w miejscu wstrzyknięcia.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Aby umożliwić bezpośrednie porównanie częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych pomiędzy placebo a aktywnym leczeniem, użyto danych z tygodni 0–12, ponieważ był to okres, zanim zezwolono pacjentom na zmianę leczenia z placebo na sarilumab.

Liczba granulocytów obojętnochłonnych Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiły u 6,4% i 3,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs. Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l wystąpiły u 0,8% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs. U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC), modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie stosowania sarilumabu lub zmniejszenie jego dawki, prowadziła do zwiększenia lub normalizacji ANC (patrz punkt 4.2). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń.

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby granulocytów obojętnochłonnych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4).

Liczba płytek krwi Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiły u 1,2% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs.

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby płytek krwi były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo.

Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi.

Enzymy wątrobowe Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych zestawiono w Tabeli 3. U pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, prowadziła do zmniejszenia lub normalizacji oznaczeń enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2). Tym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej i nie wiązały się one z objawami klinicznymi zapalenia wątroby czy niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabela 3: Częstość występowania nieprawidłowych wyników oznaczeń aktywności enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych

	Placebo + DMARDs N = 661	Sarilumab 150 mg + DMARDs N = 660	Sarilumab 200 mg + DMARDs N = 661	Sarilumab w monoterapii w dowolnej dawce N = 467
AspAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
>5 x GGN	0%	0,6%	0,2%	0%
AlAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
>5 x GGN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

Lipidy Parametry lipidowe (LDL, HDL i triglicerydy) zostały ocenione po raz pierwszy 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs w populacji kontrolowanej placebo. W chwili upływu 4 tygodni średnie stężenie LDL uległo zwiększeniu o 14 mg/dl, średnie stężenie triglicerydów uległo zwiększeniu o 23 mg/dl, a średnie stężenie HDL uległo zwiększeniu o 3 mg/dl. Po upływie 4 tygodni nie obserwowano dodatkowych zwiększeń wymienionych wartości. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami.

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące parametrów lipidowych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo.

Nowotwory złośliwe W populacji kontrolowanej placebo nowotwory złośliwe występowały z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących sarilumab w skojarzeniu z DMARDs i u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z DMARDs (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat).

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii wskaźniki częstości występowania nowotworów złośliwych były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4).

Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

W populacji kontrolowanej placebo dodatnią reakcję w oznaczeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang Anti Drug Antibody) uzyskano u 4,0%, 5,6% i 2,0% pacjentów leczonych odpowiednio skojarzeniami sarilumab w dawce 200 mg + DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg + DMARDs i placebo + DMARDs. Dodatnie reakcje w oznaczeniach przeciwciał neutralizujących (NAb) wykryto u 1,0%, 1,6% i 0,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg oraz placebo.

W populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje były podobne do uzyskanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs.

Powstawanie ADA może wywierać niekorzystny wpływ na farmakokinetykę sarilumabu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy rozwojem ADA i albo utratą skuteczności leczenia, albo działaniami niepożądanymi.

Polimialgia reumatyczna Bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w jednym badaniu fazy 3 (SAPHYR) z udziałem 117 pacjentów z PMR, z których 59 otrzymywało podskórnie sarilumab w dawce 200 mg (patrz punkt 5.1). Podczas 12-miesięcznego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo całkowity czas trwania leczenia w populacji pacjentów z PMR leczonych sarilumabem wynosił 47,37 pacjentolat. Są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa w okresie do 1 roku.

Zakażenia

W badaniu SAPHYR odsetek pacjentów z zakażeniami był mniejszy w grupie otrzymującej sarilumab w dawce 200 mg w połączeniu z podawaniem przez 14 tygodni prednizonu w stopniowo zmniejszanej dawce (37,3%) niż w grupie otrzymującej placebo w połączeniu z podawaniem przez 52 tygodnie prednizonu w stopniowo zmniejszanej dawce (50,0%). Ciężkie zakażenia zgłoszono u 3 (5,1%) pacjentów w grupie otrzymującej sarilumab w dawce 200 mg w połączeniu z podawaniem przez 14 tygodni prednizonu w stopniowo zmniejszanej dawce (we wszystkich przypadkach były to zakażenia bakteryjne) i u 3 (5,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo w połączeniu z podawaniem przez 52 tygodnie prednizonu w stopniowo zmniejszanej dawce (we wszystkich przypadkach były to COVID-19).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Liczba granulocytów obojętnochłonnych W badaniu SAPHYR do zmniejszenia liczby neutrofili poniżej 1 x 109/l doszło u 7 (12%) pacjentów w grupie sarilumabu; 2 z tych przypadków (3,4%) miało ciężkie nasilenie (zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 0,5 x 109/l).

Enzymy wątrobowe W badaniu SAPHYR u żadnego z pacjentów leczonych sarilumabem nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT lub AST więcej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN). W grupie placebo u 2 pacjentów stwierdzono zwiększenie aktywności ALT więcej niż 3-krotnie powyżej GGN.

Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

W populacji pacjentów z PMR u 1 (1,8%) osoby leczonej sarilumabem w dawce 200 mg stwierdzono utrzymującą się produkcję przeciwciał przeciwlekowych (ADA) w reakcji na podawanie leku i u żadnego z pacjentów w grupie placebo nie stwierdzono obecności ADA. Dodatnią reakcję w teście na obecność przeciwciał neutralizujących stwierdzono u pacjenta z PMR z obecnością ADA w reakcji na podawanie sarilumabu w dawce 200 mg. Ze względu na niewielką częstość występowania ADA wpływ obecności tych przeciwciał na bezpieczeństwo i (lub) skuteczność stosowania sarilumabu nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu w ampułko-strzykawce i we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14

Mechanizm działania

Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6Rα) oraz hamuje IL-6 zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3).

W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6.

IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A. Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS i wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS). IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla RZS i WMIZS. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS i WMIZS.

Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4).

Działania farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Leczenie sarilumabem u pacjentów z PMR przyjmujących dawkę 200 mg raz na 2 tygodnie wiąże się z podobnym profilem czasowym biomarkerów PD (CRP i ANC) jak u pacjentów z RZS.

Skuteczność kliniczna

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach (MOBILITY i TARGET były badaniami kontrolowanymi placebo, a MONARCH było badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy) u pacjentów w wieku ponad 18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci mieli wyjściowo co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Badania kontrolowane placebo W badaniu MOBILITY oceniano 1197 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na metotreksat (MTX). Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z MTX. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, zmiany po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI, ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index) i zmiana po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) [van der Heijde modified Total Sharp Score (mTSS)].

W badaniu TARGET oceniano 546 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na leczenie jednym lub większą liczbą antagonistów TNF-α lub którzy nie tolerowali takiego leczenia. Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z konwencjonalnymi DMARDs (cDMARDs, ang. conventional DMARDs). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, oraz zmiany po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza HAQ-DI.

Odpowiedź kliniczna Odsetki pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs, u których uzyskano odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach MOBILITY i TARGET, przedstawiono w Tabeli 4. W obu tych badaniach u pacjentów leczonych dawką albo 200 mg albo 150 mg sarilumabu w skojarzeniu z DMARDs, co dwa tygodnie, uzyskano większe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 24 tygodniach niż u pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi te utrzymywały się przez 3 lata leczenia w ramach badania rozszerzonego prowadzonego metodą otwartej próby.

W badaniu MOBILITY u większego odsetka pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg lub 150 mg co dwa tygodnie w skojarzeniu z MTX uzyskano remisję, zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności choroby w odniesieniu do 28 stawów uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) < 2,6, po 52 tygodniach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z MTX. Wyniki w badaniu TARGET po 24 tygodniach były podobne do wyników w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach (patrz Tabela 4).

Tabela 4: Odpowiedź kliniczna po 12, 24 i 52 tygodniach w kontrolowanych placebo badaniach MOBILITY i TARGET

	Odsetek pacjentów
	MOBILITY Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na MTX			TARGET Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na inhibitor TNF
	Placebo + MTX N = 398	Sarilum ab 150 mg + MTX N = 400	Sariluma b 200 mg + MTX N = 399	Placebo + cDMARDs* N = 181	Sarilumab 150 mg + cDMARDs* N = 181	Sarilumab 200 mg + cDMARDs* N = 184
Tydzień 12
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6)	4,8%	††† 18,0%	††† 23,1%	3,9%	††† 17,1%	††† 17,9%
ACR20	34,7%	††† 54,0%	††† 64,9%	37,6%	† 54,1%	††† 62,5%
ACR50	12,3%	††† 26,5%	††† 36,3%	13,3%	††† 30,4%	††† 33,2%
ACR70	4,0%	†† 11,0%	††† 17,5%	2,2%	††† 13,8%	††† 14,7%
Tydzień 24
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6)	10,1%	††† 27,8%	††† 34,1%	7,2%	††† 24,9%	††† 28,8%
ACR20‡	33,4%	††† 58,0%	††† 66,4%	33,7%	††† 55,8%	††† 60,9%
ACR50	16,6%	††† 37,0%	††† 45,6%	18,2%	††† 37,0%	††† 40,8%
ACR70	7,3%	††† 19,8%	††† 24,8%	7,2%	†† 19,9%	† 16,3%
Tydzień 52
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6)	8,5%	††† 31,0%	††† 34,1%	ND§	ND§	ND§
ACR20	31,7%	††† 53,5%	††† 58,6%
ACR50	18,1%	††† 40,0%	††† 42,9%
ACR70	9,0%	24,8%	26,8%
Istotna odpowiedź kliniczna¶	3,0%	††† 12,8%	††† 14,8%
* Do cDMARDs stosowanych w badaniu TARGET należały MTX, sulfasalazyna, leflunomid i hydroksychlorochina. † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy § ND=Nie dotyczy, ponieważ badanie TARGET trwało 24 tygodnie. ¶ Istotna odpowiedź kliniczna = ACR70 przez co najmniej 24 kolejne tygodnie podczas 52 tygodniowego okresu

W obu badaniach – MOBILITY i TARGET – większe wskaźniki odpowiedzi ACR20 obserwowano w ciągu 2 tygodni w porównaniu z placebo i utrzymywały się one przez cały czas trwania tych badań (patrz Ryciny 1 i 2).

Rycina 1: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu MOBILITY

Rycina 2: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu TARGET

W Tabeli 5 przedstawiono wyniki składowych kryteriów odpowiedzi ACR w badaniach MOBILITY i TARGET po 24 tygodniach. Wyniki w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach były podobne do wyników w badaniu TARGET po 24 tygodniach.

Tabela 5: Średnie zmniejszenie składowych oceny w skali ACR po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego.

	MOBILITY			TARGET
Składowa (zakres)	Placebo + MTX (N = 398)	Sarilumab 150 mg co 2 tyg.* + MTX (N = 400)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.* + MTX (N = 399)	Placebo + cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 150 mg co 2 tyg.* + cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.* + cDMARDs (N = 184)
Bolesne stawy (0-68)	-14,38	-19,25†††	-19,00†††	-17,18	-17,30†	-20,58†††
Obrzęknięte stawy (0-66)	-8,70	-11,84†††	-12,43†††	-12,12	-13,04††	-14,03†††
Ból wg skali VAS† (0-100 mm)	-19,43	-30,75†††	-34,35†††	-27,65	-36,28††	-39,60†††
Ocena ogólna przez lekarza w skali VAS‡ (0-100 mm)	-32,04	-40,69†††	-42,65†††	-39,44	-45,09†††	-48,08†††
Ocena ogólna przez pacjenta w skali VAS‡ (0-100 mm)	-19,55	-30,41†††	-35,07†††	-28,06	-33,88††	-37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43	-0,62†††	-0,64†††	-0,52	-0,60†	-0,69††
CRP	-0,14	-13,63†††	-18,04†††	-5,21	-13,11†††	-29,06†††

• co 2 tyg. = co 2 tygodnie ‡ Wizualna skala analogowa (VAS, ang. Visual analogue scale) † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo

Odpowiedź radiologiczna W badaniu MOBILITY strukturalne uszkodzenia stawów były oceniane radiologicznie i wyrażane jako zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) i jego składowych – oceny nadżerek i oceny zwężenia szpary stawowej – po 52 tygodniach. Radiogramy rąk i stóp uzyskano wyjściowo, po 24 tygodniach i po 52 tygodniach, przy czym były one oceniane niezależnie przez co najmniej dwie dobrze przeszkolone osoby, które nie znały przynależności pacjenta do grupy badanej i numeru wizyty.

Obie dawki sarilumabu w skojarzeniu z MTX wykazywały przewagę nad placebo w skojarzeniu z MTX pod względem zmiany mTSS po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). W grupie badanej otrzymującej sarilumab stwierdzono mniejszą progresję nadżerek i zwężania szpary stawowej po 24 i 52 tygodniach w porównaniu z grupą placebo.

Leczenie sarilumabem w skojarzeniu z MTX wiązało się z istotnie mniejszą progresją radiologiczną uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo. Po 52 tygodniach u 55,6% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i u 47,8% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 150 mg nie stwierdzono progresji zmian strukturalnych (co zdefiniowano jako zerową lub mniejszą zmianę TSS) w porównaniu z 38,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Leczenie sarilumabem w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z MTX prowadziło do zahamowania progresji uszkodzeń strukturalnych o odpowiednio 91% i 68% w porównaniu z placebo w skojarzeniu z MTX po 52 tygodniach.

Wpływ sarilumabu podawanego w skojarzeniu z DMARDs na zahamowanie progresji radiologicznej choroby, który oceniano jako jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych po 52 tygodniach w badaniu MOBILITY, utrzymał się przez okres do trzech lat od rozpoczęcia leczenia.

Tabela 6: Średnia zmiana parametrów radiologicznych po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu MOBILITY

	MOBILITY Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na MTX
	Placebo + MTX (N = 398)	Sarilumab 150 mg co 2 tyg.* + MTX (N = 400)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.* + MTX (N = 399)
Średnia zmiana po 24 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Ocena nadżerek (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Ocena zwężenia szpary stawowej	0,54	0,28	0,12†
Średnia zmiana po 52 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)‡	2,78	0,90††	0,25††
Ocena nadżerek (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Ocena zwężenia szpary stawowej	1,32	0,47†	0,20††
* co 2 tyg. = co dwa tygodnie † Wartość p <0,001 †† Wartość p <0,0001 ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy

Poprawa stanu czynnościowego W badaniach MOBILITY i TARGET stan czynnościowy i niepełnosprawność były oceniane z użyciem kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI). Pacjenci otrzymujący sarilumab w dawce 200 mg lub 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazywali większą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego stanu czynnościowego w porównaniu z placebo po 16 tygodniach i 12 tygodniach odpowiednio w badaniach MOBILITY i TARGET.

W badaniu MOBILITY wykazano istotną poprawę stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,58, -0,54 i -0,30 odpowiednio w grupach otrzymujących skojarzenia sarilumab w dawce 200 mg + MTX, sarilumab w dawce 150 mg + MTX i placebo + MTX co dwa tygodnie). W badaniu TARGET wykazano istotną poprawę wskaźnika HAQ DI po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,49, -0,50 i -0,29 odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie).

W badaniu MOBILITY poprawa stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI utrzymywała się do upływu 52 tygodni (-0,75, -0,71 i -0,46 w grupach badanych otrzymujących odpowiednio: sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z MTX, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z MTX i placebo w skojarzeniu z MTX).

U pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z MTX (47,6% w grupie badanej z dawką 200 mg i 47,0% w grupie badanej z dawką 150 mg) uzyskano istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI (zmiana w stosunku do stanu wyjściowego o ≥0,3 jednostki) po 52 tygodniach w porównaniu z 26,1% w grupie badanej otrzymującej placebo w skojarzeniu z MTX.

Punkty końcowe oceniane przez pacjenta Ogólny stan zdrowia był oceniany z użyciem skróconego kwestionariusza oceny zdrowia (SF-36, ang. Short Form health survey). W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs sumarycznej punktacji w wymiarze fizycznym (PCS, ang. physical component summary) i brak pogorszenia sumarycznej punktacji w wymiarze psychicznym (MCS, ang. physical component summary). U pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs opisano większą poprawę w porównaniu z placebo w domenach funkcjonowania fizycznego, roli fizycznej, bólu ciała, ogólnego poczucia zdrowia, witalności, funkcjonowania społecznego i zdrowia psychicznego.

Zmęczenie oceniano przy użyciu skali oceny zmęczenia FACIT. W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs.

Badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy Badanie MONARCH było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie zamaskowanym badaniem porównującym sarilumab w dawce 200 mg w monoterapii z adalimumabem w dawce 40 mg w monoterapii, przy czym leki te były podawane podskórnie co dwa tygodnie 369 pacjentom z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie kwalifikowali się do leczenia MTX, w tym nietolerującym MTX lub niewystarczająco reagującym na jego stosowanie.

Sarilumab w dawce 200 mg wykazywał przewagę nad adalimumabem w dawce 40 mg pod względem zmniejszania aktywności choroby i poprawy stanu czynnościowego, przy czym u większej liczby pacjentów uzyskano remisję kliniczną w okresie 24 tygodni (patrz Tabela 7).

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczność z badania MONARCH

	Adalimumab 40 mg co 2 tyg.* (N=185)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg. (N=184)
DAS28-ESR (pierwszorzędowy punkt końcowy) Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105) < 0,0001
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6), n (%) Wartość p w porównaniu z adalimumabem	13 (7,0%)	49 (26,6%) < 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%) Wartość p w porównaniu z adalimumabem	108 (58,4%)	132 (71,7%) 0,0074
Odpowiedź ACR50, n (%) Wartość p w porównaniu z adalimumabem	55 (29,7%)	84 (45,7%) 0,0017
Odpowiedź ACR70, n (%) Wartość p w porównaniu z adalimumabem	22 (11,9%)	43 (23,4%) 0,0036
HAQ-DI Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045) 0,0037

*Obejmuje pacjentów, którzy zwiększyli częstość dawkowania adalimumabu w dawce 40 mg do podawania go raz na tydzień z uwagi na niewystarczającą odpowiedź na leczenie

Polimialgia reumatyczna (PMR) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (SAPHYR) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z PMR rozpoznaną według kryteriów klasyfikacyjnych American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR). U pacjentów wystąpił co najmniej jeden epizod jednoznacznego zaostrzenia PMR podczas próby zmniejszenia dawki kortykosteroidów.

W badaniu SAPHYR pacjentów z aktywnym PMR przydzielono losowo do grupy otrzymującej sarilumab w dawce 200 mg co dwa tygodnie w połączeniu z podawaniem prednizonu przez 14 tygodni w stopniowo zmniejszanej dawce (n=60) lub do grupy otrzymującej placebo co dwa tygodnie w połączeniu z podawaniem prednizonu przez 52 tygodnie w stopniowo zmniejszanej dawce (n=58). Jeden pacjent został losowo przydzielony do grupy otrzymującej sarilumab w dawce 200 mg, jednak nie zastosowano u niego tego leczenia. Liczba pacjentów, którzy ukończyli okres leczenia objętego badaniem, wynosiła odpowiednio 42 (70%) i 36 (62,1%) w grupie sarilumabu i grupie placebo. Pacjenci, u których doszło do zaostrzenia choroby lub którzy nie byli w stanie przestrzegać przydzielonego im schematu stopniowego zmniejszania dawki prednizonu, mogli otrzymywać kortykosteroidy jako leczenie ratunkowe.

Z założenia zastosowano różne schematy stopniowego zmniejszania dawek prednizonu w obu grupach. Całkowita skumulowana dawka kortykosteroidu równoważna dawce prednizonu w grupie sarilumabu (mediana 777 mg) była mniejsza niż w grupie placebo (mediana 2044 mg).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z długotrwałą remisją utrzymującą się po 52 tygodniach. Długotrwałą remisję zdefiniowano jako osiągnięcie remisji choroby nie później niż w po 12 tygodniach, brak zaostrzenia choroby w okresie od 12 tygodnia do 52 tygodnia, utrzymujące się zmniejszenie stężenia CRP (do <10 mg/l) od 12 tygodnia do 52 tygodnia i przestrzeganie zaleceń dotyczących zmniejszania dawki prednizonu od 12 tygodnia do 52 tygodnia. Inne punkty końcowe obejmowały całkowitą skumulowaną dawkę kortykosteroidów w ciągu 52 tygodni, czas do pierwszego zaostrzenia PMR oraz parametry oceniane przez pacjenta.

Odpowiedź kliniczna W grupie otrzymującej sarilumab osiągnięto długotrwałą remisję po 52 tygodniach u większego odsetka pacjentów niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,0193). W grupie otrzymującej sarilumab osiągnięto każdą ze składowych punktu końcowego długotrwałej remisji po 52 tygodniach u większego odsetka pacjentów niż w grupie placebo. Skumulowana dawka kortykosteroidów w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia była mniejsza w grupie otrzymującej sarilumab niż w grupie otrzymującej placebo (patrz tabela 8).

Tabela 8: Odpowiedź kliniczna u dorosłych pacjentów z aktywną PMR (badanie SAPHYR)

			Placebo (N=58)	Sarilumab (N=60)	Wartość p w porównaniu z placebo
Długotrwała remisja utrzymująca się po 52 tygodniach
	Liczba pacjentów z długotrwałą remisją	n (%)	6 (10,3)	17 (28,3)
	Różnica proporcji (95% CI) w porównaniu z placebo			18,0 (4,15, 31,82)	0,0193
Składowe długotrwałej remisji utrzymującej się po 52 tygodniach

Brak objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz CRP <10 mg/l (remisja choroby*) nie później niż po 12 tygodniach	n (%)	22 (37,9)	28 (46,7)	NC†
Brak zaostrzenia choroby‡ od 12 tygodnia do 52 tygodnia	n (%)	19 (32,8)	33 (55,0)	NC
Długotrwałe zmniejszenie stężenia CRP (<10 mg/l) od 12 tygodnia do 52 tygodnia	n (%)	26 (44,8)	40 (66,7)	NC
Przestrzeganie zaleceń dotyczących stopniowego zmniejszania dawki prednizonu od 12 tygodnia do 52 tygodnia	n (%)	14 (24,1)	30 (50,0)	NC

*Remisję zdefiniowano jako ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych PMR oraz normalizację CRP (<10 mg/l). †NC: Nie obliczono ‡Zaostrzenie zdefiniowano jako nawrót objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z aktywną PMR, wymagający zwiększenia dawki kortykosteroidów, lub zwiększenie OB związane z aktywną PMR w połączeniu ze zwiększeniem dawki kortykosteroidów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu polimialgii reumatycznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Reumatoidalne zapalenie stawów

Farmakokinetykę sarilumabu scharakteryzowano w grupie 2186 dorosłych pacjentów z RZS leczonych tym produktem, obejmującej 751 pacjentów leczonych dawką 150 mg i 891 pacjentów leczonych dawką 200 mg, podawanych podskórnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 52 tygodnie.

Wchłanianie Bezwzględna biodostępność sarilumabu po podaniu podskórnym została określona na 80% w analizie farmakokinetycznej populacji. Medianę tmax po pojedynczym podskórnym podaniu dawki uzyskano w chwili upływu od 2 do 4 dni. Po podaniu wielokrotnym dawek 150 do 200 mg co dwa tygodnie stan stacjonarny uzyskano w ciągu od 12 do 16 tygodni, ze stwierdzeniem od 2- do 3-krotnej kumulacji leku w porównaniu z ekspozycją na jednorazową dawkę.

W przypadku schematu dawkowania 150 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang. standard deviation) pole pod krzywą (AUC), Cmin i Cmax sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 210 ± 115 mg.doba/l, 6,95 ± 7,60 mg/l i 20,4 ± 8,27 mg/l.

W przypadku schematu dawkowania 200 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, Cmin i Cmax sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 396 ± 194 mg.doba/l, 16,7 ± 13,5 mg/l i 35,4 ± 13,9 mg/l.

W badaniach użyteczności narażenie sarilumabem po podaniu dawki 200 mg co dwa tygodnie było nieznacznie wyższe (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) po zastosowaniu wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych w porównaniu do ampułko-strzykawek.

Dystrybucja U pacjentów z RZS pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 8,3 l.

Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego sarilumabu. Jako przeciwciało monoklonalne sarilumab powinien być rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób, jak endogenna IgG.

Eliminacja Sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. W większych stężeniach, eliminacja następuje przede wszystkim liniowym, nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje nieliniowa eliminacja ulegająca wysyceniu, zależna od cząsteczki docelowej. Te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 8 do 10 dni, a efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym jest określany na 21 dni.

Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg sarilumabu w stanie równowagi mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia leku wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane za pośrednictwem szlaków nerkowych czy wątrobowych.

Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z RZS obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji farmakokinetycznej. W stanie stacjonarnym ekspozycja w okresie przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, mierzona jako pole pod krzywą (AUC), uległa w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu, gdy dawka została zwiększona 1,33 razy ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie.

Interakcje z substratami CYP450

Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1. U 17 pacjentów z RZS po tygodniu po zastosowaniu 200 mg sarilumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36% (patrz punkt 4.5).

Polimialgia reumatyczna

Charakterystykę farmakokinetyki sarilumabu podawanego podskórnie u pacjentów z PMR określono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej wybiórcze oznaczenia wartości stężenia minimalnego Ctrough w próbkach pobranych od 58 pacjentów z PMR leczonych sarilumabem w powtarzanej dawce podskórnej 200 mg co dwa tygodnie. W przypadku tego schematu dawkowania oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, Cmin i Cmax sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 551 ± 321 mg.doba/l, 27,0 ± 21,5 mg/l i 46,5 ± 23,0 mg/l. Analizy danych farmakokinetycznych sugerują, że mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego u pacjentów z PMR wynosi około 24 tygodnie. Po podaniu podskórnym stwierdzono kumulację sarilumabu, z 5- lub 6-krotnym współczynnikiem kumulacji według średnich stężeń minimalnych przed podaniem kolejnej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej obejmujących dorosłych pacjentów z RZS (w wieku od 18 do 88 lat, przy czym 14% było w wieku ponad 65 lat) wykazano, że wiek, płeć i rasa nie wykazywały istotnego wpływu na farmakokinetykę sarilumabu.

Masa ciała miała wpływ na farmakokinetykę sarilumabu u dorosłych pacjentów. Wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg u pacjentów z większą masą ciała (>100 kg), jednak pacjenci ważący >100 kg odnieśli większe korzyści terapeutyczne z zastosowania dawki 200 mg.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sarilumabu. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę sarilumabu. Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sarilumabu (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6Rα nie wykazano zaburzenia płodności.

W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Arginina Polisorbat 20 (E432) Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata

Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i ampułko-strzykawki zawierają 1,14 ml roztworu w strzykawce (szkło typu 1) z dołączoną zamocowaną igłą i z elastomerową końcówką tłoka.

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z jasnopomarańczowego polipropylenu.

Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z ciemnopomarańczowego polipropylenu.

Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z jasnopomarańczową nasadką.

Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z ciemnopomarańczową nasadką.

Wielkości opakowań:

• 1 ampułko-strzykawka

• 2 ampułko-strzykawki

• Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek

• 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony

• 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione

• Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną.

Po wyjęciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać do momentu osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (<25°C), przez 30 minut w przypadku ampułko-strzykawki lub 60 minut w przypadku wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, przed wstrzyknięciem produktu Kevzara.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. Podmiot odpowiedzialny

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1196/001 EU/1/17/1196/002 EU/1/17/1196/003 EU/1/17/1196/004 EU/1/17/1196/005 EU/1/17/1196/006 EU/1/17/1196/007 EU/1/17/1196/008 EU/1/17/1196/009 EU/1/17/1196/010 EU/1/17/1196/011 EU/1/17/1196/012

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 czerwca 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 kwietnia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.