Kinpeygo

Każda kapsułka twarda o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 4 mg budezonidu-

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 230 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Białe, powlekane, nieprzezroczyste kapsułki o wielkości 19 mm z nadrukiem „CAL10 4MG” czarnym atramentem.

Produkt leczniczy Kinpeygo jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z pierwotną nefropatią IgA (IgAN) z poziomem białka w moczu ≥1,0 g/dobę (lub stosunkiem stężenia białka do kreatyniny w moczu ≥0,8 g/gram).

Dawkowanie

Zalecana dawka to 16 mg raz na dobę rano, co najmniej na godzinę przed posiłkiem, przez pierwsze 9 miesięcy. Jeśli leczenie ma być zakończone, dawkę należy zmniejszyć do 8 mg raz na dobę przez 2 tygodnie terapii; tę dawkę można zmniejszyć do 4 mg raz na dobę na dodatkowe 2 tygodnie, według uznania lekarza prowadzącego.

Można rozważyć wznowienie leczenia według uznania lekarza prowadzącego (patrz punkt 5.1).

Jeśli pacjent zapomni przyjąć produkt leczniczy Kinpeygo, powinien przyjąć go następnego dnia rano jak zwykle. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki dobowej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu Kinpeygo u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Jednak na podstawie dostępnych danych klinicznych przewiduje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Kinpeygo będą podobne jak w innych badanych grupach wiekowych.

Zaburzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kinpeygo w kapsułkach u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Stosowanie produktu Kinpeygo jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2.

Zaburzenie czynności nerek Nie przewiduje się zmiany farmakokinetyki budezonidu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kinpeygo w kapsułkach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Kinpeygo jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde o zmodyfikowanym uwalnianiu należy połykać w całości, popijając wodą, rano co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem (patrz punkt 5.2). Kapsułek nie wolno otwierać, rozgniatać ani żuć, ponieważ może to wpłynąć na profil uwalniania produktu leczniczego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha).

Nadczynność kory nadnerczy i zahamowanie osi nadnerczowej

W przypadku przewlekłego stosowania glikokortykosteroidów mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe, takie jak nadczynność kory nadnerczy i zahamowanie czynności nadnerczy. Glikokortykosteroidy mogą zmniejszać odpowiedź osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. HPA - hypothalamus-pituitary-adrenal) na stres. W sytuacjach, w których u pacjentów wykonywane są zabiegi chirurgiczne, lub w innych sytuacjach stresowych zaleca się suplementację glikokortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo.

Ze względu na to, że produkt leczniczy Kinpeygo zawiera glikokortykosteroid, należy stosować się do ogólnych ostrzeżeń dotyczących stosowania glikokortykosteroidów podanych poniżej.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzenieam czynności wątroby (odpowiednio klasy B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha) ryzyko wystąpienia nadczynności kory nadnerczy i zahamowania osi nadnerczowej może być podwyższone ze względu na zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid podawany doustnie. Pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B według klasyfikacji Childa-Pugha) należy obserwować pod kątem nasilenia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów nadczynności kory nadnerczy.

Objawy odstawienia steroidów u pacjentów, u których wcześniej stosowano kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo.

Należy monitorować pacjentów, u których leczenie glikokortykosteroidami o dużej dostępności układowej zmieniono na glikokortykosteroidy o mniejszej dostępności układowej, takie jak budezonid, ze względu na możliwość wystąpienia objawów przypisywanych odstawieniu steroidów, w tym objawów związanych z ostrym zahamowaniem osi nadnerczowej lub łagodnym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym. U tych pacjentów może być konieczne monitorowanie czynności kory nadnerczy, a dawkę glikokortykosteroidu o silnym działaniu ogólnoustrojowym należy zmniejszać ostrożnie.

Zastąpienie glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo budezonidem może prowadzić do ujawnienia alergii (np. nieżytu błony śluzowej nosa i wyprysku), które były wcześniej kontrolowane z zastosowaniem produktów leczniczych o działaniu ogólnoustrojowym.

Zakażenia

Pacjenci stosujący produkty lecznicze powodujące osłabienie układu immunologicznego są bardziej podatni na zakażenie niż osoby zdrowe. Na przykład ospa wietrzna i odra mogą mieć cięższy przebieg lub nawet śmiertelne skutki u podatnych pacjentów lub pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych. U pacjentów, którzy nie chorowali na te choroby, należy szczególnie uważać, aby uniknąć narażenia.

Nie wiadomo, w jaki sposób dawka, droga podania i czas podawania glikokortykosteroidów wpływają na ryzyko rozwoju rozsianej postaci zakażenia. Nie jest również znany wpływ choroby podstawowej i (lub) wcześniejszego leczenia glikokortykosteroidami na to ryzyko. W przypadku kontaktu z ospą wietrzną może być wskazane leczenie swoistą immunoglobuliną przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZIG) lub immunoglobuliną ludzką normalną do podawania dożylnego (IVIG), zależnie od okoliczności. W przypadku kontaktu z odrą może być wskazana profilaktyka immunoglobuliną ludzką normalną do podawania domięśniowego (IG). (Patrz charakterystyka produktu leczniczego VZIG i IG) Jeśli rozwinie się ospa wietrzna, można rozważyć zastosowanie leków przeciwwirusowych.

Glikokortykosteroidy należy stosować ostrożnie, o ile w ogóle, u pacjentów z czynną lub utajoną gruźlicą, nieleczonymi zakażeniami grzybiczymi i bakteryjnymi, układowymi zakażeniami wirusowymi lub pasożytniczymi albo z zakażeniem oka wirusem opryszczki pospolitej.

Zachowanie ostrożności w przypadku szczególnych chorób

Należy monitorować pacjentów z zakażeniami, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, osteoporozą, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, jaskrą lub zaćmą, albo z cukrzycą lub jaskrą w wywiadzie rodzinnym lub z innymi schorzeniami, w których stosowanie glikokortykosteroidów może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Zaburzenia wzroku

W przypadku stosowania glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo lub miejscowo mogą być zgłaszane zaburzenia wzroku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy takie, jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu oceny możliwych przyczyn, w tym między innymi zaćmy, jaskry lub rzadkich chorób, np. centralnej surowiczej retinopatii (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo lub miejscowo.

Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4

Przewiduje się, że jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym produktami zawierający ketokonazol i kobicystat, spowoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z budezonidem. Należy unikać skojarzenia z tymi lekami, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. Jeśli nie jest to możliwe, okres między podaniem leków powinien być możliwie jak najdłuższy i można także rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu do 8 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Po spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (który hamuje aktywność CYP3A4 głównie w błonie śluzowej jelit) ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid po podaniu doustnym wzrosła około dwukrotnie. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A4, należy unikać regularnego spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego jednocześnie z podawaniem produktu Kinpeygo (inne soki, takie jak sok pomarańczowy lub sok jabłkowy, nie hamują CYP3A4). Patrz też punkt 4.5.

Test stymulacji ACTH

Ze względu na możliwość zahamowania czynności nadnerczy wyniki testu stymulacji ACTH wykonywanego w ramach diagnostyki niedoczynności przysadki mózgowej mogą być fałszywe (niskie wartości).

Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Produkty lecznicze/substancje hamujące CYP3A4

Budezonid jest metabolizowany przez CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie budezonidu w osoczu. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, lub spożywanie soku grejpfrutowego powodowało odpowiednio 6,5-krotny i 2-krotny wzrost biodostępności budezonidu w porównaniu z podawaniem samego budezonidu.

W związku z tym należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, erytromycyna, cyklosporyna i sok grejpfrutowy, które mogą zwiększyć ogólnoustrojowe stężenie budezonidu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkty lecznicze - substancje indukujące CYP3A4

Jednoczesne leczenie induktorami CYP3A4, takimi jak karbamazepina, może zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid.

Produkty lecznicze - substancje metabolizowane przez CYP3A4

Ze względu na niewielkie powinowactwo do CYP3A4 i P-gp, a także na postać użytkową, właściwości farmakokinetyczne (FK) i niską ekspozycję ogólnoustrojową, mało prawdopodobne jest, aby produkt leczniczy Kinpeygo wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową na inne produkty lecznicze.

Doustne leki antykoncepcyjne

Doustne leki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol, które są również metabolizowane przez CYP3A4, nie wpływają na farmakokinetykę budezonidu.

Inhibitory pompy protonowej

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki budezonidu podawanego w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej (PPI). W badaniu oceniającym wartość pH w żołądku i dwunastnicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym podaniu inhibitora pompy protonowej omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, wartość pH w żołądku i dwunastnicy nie przekraczała poziomu wymaganego do rozpadu produktu leczniczego Kinpeygo. Jest mało prawdopodobne, aby PPI takie jak omeprazol wpływały na wartość pH poza dwunastnicą.

Inne interakcje, które należy wziąć pod uwagę

Leczenie budezonidem może zmniejszać stężenie potasu w surowicy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku jednoczesnego podawania produktu Kinpeygo z produktami leczniczymi, których działanie farmakologiczne może być nasilane przez niskie stężenie potasu w surowicy, takimi jak glikozydy nasercowe, albo w przypadku jednoczesnego podawania z lekami moczopędnymi obniżającymi stężenie potasu w surowicy.

Ciąża

Należy unikać podawania w okresie ciąży, chyba że istnieją przekonujące powody uzasadniające stosowanie produktu leczniczego Kinpeygo. Dane dotyczące wpływu na wynik ciąży po doustnym podaniu budezonidu u ludzi są nieliczne. Chociaż dane otrzymane z ograniczonej liczby zastosowań budezonidu wziewnego w okresie ciąży wskazują na brak działań niepożądanych, przewiduje się, że maksymalne stężenie budezonidu w osoczu będzie wyższe w przypadku leczenia produktem Kinpeygo w porównaniu z leczeniem budezonidem wziewnym. Wykazano, że u ciężarnych zwierząt budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powoduje nieprawidłowy przebieg rozwoju płodu (patrz punkt 5.3). Nie ustalono, czy ma to znaczenie dla człowieka.

Z tego względu nie należy stosować produktu leczniczego Kinpeygo w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania budezonidu. Należy rozważyć spodziewane korzyści u kobiety w ciąży w porównaniu z potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Stwierdzono, że budezonid przenika przez barierę łożyskową. Nie ustalono, czy ma to znaczenie u ludzi.

U noworodków narażonych na działanie glikokortykosteroidów w macicy może wystąpić niedoczynność nadnerczy; należy uważnie obserwować noworodki pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niedoczynności nadnerczy.

Karmienie piersią

Budezonid przenika do mleka kobiet karmiących piersią.

Nie przeprowadzono badań dotyczących laktacji z zastosowaniem budezonidu podawanego doustnie, w tym produktu Kinpeygo, i nie są dostępne informacje na temat wpływu tego produktu leczniczego na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia karmionego piersią.

W przypadku stosowania produktu Kinpeygo u matki karmiącej piersią należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/powstrzymać się od podawania budezonidu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu budezonidu na płodność u ludzi. Po leczeniu budezonidem nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Kinpeygo na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Oczekuje się, że produkt leczniczy Kinpeygo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu klinicznym III fazy produktu leczniczego Kinpeygo najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: trądzik zgłaszany u około 10% pacjentów, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, przyrost masy ciała i wzrost liczby białych krwinek (każde z nich wystąpiło u około 5% pacjentów); miały one przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie i przemijały, co odzwierciedla niską ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid po podaniu doustnym.

Dane dotyczące ponownego leczenia pacjentów już poddanych ponownemu leczeniu w ramach prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania fazy III wskazują, że profil bezpieczeństwa ponownego leczenia jest zgodny z profilem obserwowanym w badaniu klinicznym fazy III.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w kluczowym badaniu klinicznym III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Kinpeygo oraz pochodzące z danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono w Tabeli 1.

Zgłaszane działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą częstością: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko ((≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA=	Częstość występowania=	Działanie niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	Często Często	Wzrost liczby białych krwinek Wzrost liczby neutrofili
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Cechy cushingoidalne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Często	Hipokaliemia Cukrzyca*
Zaburzenia oka	Rzadko	Nieostre widzenie, niewyraźne widzenie (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Reakcje skórne (trądzik, zapalenie skóry)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często= Często Często	Obrzęki obwodowe= Obrzęki twarzy Przyrost masy ciała

• U wszystkich pacjentów z cukrzycą nowo rozpoznaną w trakcie leczenia produktem Kinpeygo lub po leczeniu stężenie glukozy we krwi na czczo i wartość HbA1c przed rozpoczęciem leczenia wskazywały na stan przedcukrzycowy (HbA1c ≥5,7% lub stężenie glukozy we krwi na czczo ≥100 mg/dL).

Opis wybranych działań niepożądanych

Potencjalne działania typowe dla klasy terapeutycznej Mogą wystąpić działania niepożądane typowe dla glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo (np. cechy cushingoidalne, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, zwiększone ryzyko zakażenia, opóźnione gojenie ran, zmniejszona tolerancja glukozy, zatrzymanie sodu w organizmie z powstawaniem obrzęków, osłabienie mięśni, osteoporoza, jaskra, zaburzenia psychiczne, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zwiększone ryzyko zakrzepicy). Te działania niepożądane zależą od dawki, czasu leczenia, jednoczesnego i wcześniejszego przyjmowania glikokortykosteroidów oraz indywidualnej wrażliwości. Nie wszystkie z tych działań niepożądanych obserwowano w programie badań klinicznych produktu leczniczego Kinpeygo.

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przypadki ostrej toksyczności lub zgonu po przedawkowaniu glikokortykosteroidów zgłaszane są rzadko. Nie przewiduje się, aby ostre przedawkowanie spowodowało istotne klinicznie następstwa, nawet w przypadku przyjęcia nadmiernie dużych dawek. W razie ostrego przedawkowania nie jest dostępna swoista odtrutka. Stosuje się leczenie wspomagające i objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne i przeciwinfekcyjne, kortykosteroidy działające miejscowo, kod ATC: A07EA06

Mechanizm działania

Zakładane działanie produktu leczniczego Kinpeygo polega na supresji śluzówkowych limfocytów B znajdujących się w kępkach Peyera w jelicie krętym, gdzie wytwarzana jest większość przeciwciał należących do klasy ubogiej w galaktozę IgA1 (Gd-IgA1). Przewiduje się, że zahamowanie ich proliferacji i różnicowania w komórki plazmatyczne w błonie śluzowej zmniejszy pojawianie się przeciwciał Gd-IgA1 i, co za tym idzie, powstawanie kompleksów immunologicznych w krążeniu układowym, co zapobiegnie późniejszym skutkom odkładania się kompleksów immunologicznych zawierających Gd-IgA1 w mezangium kłębuszków nerkowych objawiającym się jako kłębuszkowe zapalenie nerek i niewydolność nerek.

Działanie farmakodynamiczne

Produkt Kinpeygo jest doustną postacią użytkową budezonidu w kapsułkach twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu, która łączy w sobie takie właściwości, jak opóźniony rozpad kapsułki i przedłużony czas uwalniania substancji czynnej, budezonidu, w jelicie krętym. Ponieważ budezonid uwalniany jest w jelicie krętym, gdzie występuje duże zagęszczenie kępek Peyera, zakłada się, że jego działanie farmakologiczne będzie miejscowe.

Skuteczność kliniczna

Pierwotna nefropatia IgA Skuteczność produktu leczniczego Kinpeygo oceniano w 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów z pierwotną IgAN, którzy otrzymywali dawkę optymalną (maksymalna dawka dopuszczalna lub maksymalna dawka tolerowana) inhibitorów układu renina-angiotensyna (RAS) w ramach leczenia standardowego. Wpływ produktu leczniczego Kinpeygo na pogarszanie się czynności nerek na podstawie szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i na zmniejszenie białkomoczu na podstawie wskaźnika białko/kreatynina w moczu (ang. urine protein creatinine ratio, UPCR) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z IgAN potwierdzoną biopsją. 364 pacjentów w populacji objętej analizą zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kinpeygo w dawce 16 mg raz na dobę lub placebo. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 9 miesięcy. Po tym czasie pacjenci przeszli do fazy stopniowego zmniejszania dawki przy zastosowaniu dawki 8 mg trwającej 2 tygodnie, a następnie zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej 15 miesięcy.

Analiza końcowa badania wykazała, że w okresie ponad 2 lat trwające 9 miesięcy leczenie produktem leczniczym Kinpeygo (Nefecon) w dawce 16 mg/dobę zmniejszyło utratę czynności nerek po 2 latach u pacjentów z pierwotną IgAN w sposób statystycznie istotny. Korzyść w zakresie eGFR osiągnięta po 9 miesiącach utrzymała się w okresie 15 miesięcy obserwacji kontrolnej (Rysunek 1).

Rysunek 1: Średnia bezwzględna zmiana eGFR w stosunku do punktu wyjściowego w badaniu fazy 3 NefIgArd

Różnica efektu leczenia na podstawie eGFR po 2 latach wynosiła 6,00 ml/min/1,73 m2 przy użyciu analizy MMRM bez wyraźnych założeń dotyczących brakujących danych (założenie MAR) i była istotna statystycznie. Zmiana eGFR od punktu wyjściowego po 24 miesiącach wynosiła -7,50 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kinpeygo w porównaniu do -13,50 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo; korzyść z leczenia wynosiła 6,00 ml/min/1,73 m2 (95% CI: 2,76 do 10,08) w przypadku leczenia produktem leczniczym Kinpeygo w porównaniu do placebo (Tabela 2). W oparciu o dodatkową analizę 2-letniego całkowitego nachylenia eGFR przy użyciu metody analizy efektów mieszanych liniowo-splajnowych przeprowadzoną w celu uwzględnienia fazy ostrej (od punktu wyjściowego do 3 miesięcy) i przewlekłej (od 3 miesięcy) oszacowano ogólną korzyść z leczenia produktem leczniczym Kinpeygo na poziomie 2,62 ml/min/1,73 m2 rocznie (95% CI 1,23 do 4,00) (Tabela 2).

Tabela 2: Analiza eGFR po 24 miesiącach w badaniu fazy 3 NefIgArd

eGFR (CKDJEPI) (ml/min/1,73=mOF=a	Kinpeygo 16 mg (N=182)	Pal cebo (N=182)
Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (ml/min/1,73 m2) po 24	-7.50=	J13,50=
miesiącach (15 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Kinpeygo) b -
Kinpeygo w dawce 16 mg w porównaniu z placebo: (95% CI)= Zmiana eGFR od wartości wyjściowej po 24 miesiącach (ml/min/1,73 m2) b 2Jletnie całkowite nachylenie eGFR (ml/min/1,73 m2 na rok) c	6,00 (2,76 do 10,08) 2,62 (1,23 do 4,00)=

a W tym wszystkie obserwowane dane eGFR zarejestrowane po zastosowaniu niedozwolonych leków. b Skorygowany średni geometryczny stosunek eGFR do wartości wyjściowej analizowany przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami. Średnie zmiany uzyskane bezpośrednio z analizy przeprowadzonej w skali logarytmicznej. c Liniowo-splajnowy model efektów mieszanych, w którym eGFR był modelowany jednocześnie i oddzielnie w fazie ostrej (od punktu wyjściowego do 3 miesięcy) i przewlekłej (od 3 miesięcy), a następnie łączony w celu oszacowania ogólnego całkowitego nachylenia. Dane nieprzekształcone logarytmicznie i obejmujące wszystkie obserwowane dane eGFR, niezależnie od stosowania niedozwolonych leków lub rozpoczęcia dializy lub przeszczepu nerki. CI: przedział ufności; eGFR (CKD-EPI): szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej na podstawie obliczeń Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

Dwuletni wpływ leczenia na eGFR był spójny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym w kluczowych cechach demograficznych (takich jak wiek, płeć, rasa) i chorobach w punkcie wyjściowym (takich jak białkomocz w punkcie wyjściowym).

Czas do potwierdzonego zmniejszenia eGFR o 30% lub schyłkowej niewydolności nerek (zdefiniowanej jako zgon związany z nerkami, przeszczep nerki, dializa lub utrzymujący się eGFR <15 ml/min/1,73 m2) był opóźniony u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kinpeygo w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo (HR 0,45; 95% CI 0,26 do 0,75). Odsetek pacjentów z potwierdzonym zdarzeniem w ciągu 2-letniego okresu badania wynosił 11,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kinpeygo w porównaniu z 21,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Końcowa analiza wpływu leczenia na białkomocz po 2 latach była zgodna z obserwowaną pod koniec 9-miesięcznego leczenia produktem leczniczym Kinpeygo. Jednak w grupie leczenia produktem leczniczym Kinpeygo białkomocz wzrósł po szczytowym zmniejszeniu po 12 miesiącach (Tabela 3). Wpływ leczenia na UPCR po 9 miesiącach był wysoce spójny w podgrupach, w tym w kluczowych cechach demograficznych (takich jak wiek, płeć, rasa) i chorobach w punkcie wyjściowym (takich jak białkomocz w punkcie wyjściowym). Podobnie spójny wzorzec UPCR w podgrupach zaobserwowano po 2 latach.

Tabela 3: Zmniejszenie białkomoczu po 9, 12 i 24 miesiącach oraz uśrednione w okresie od 12 do 24 miesięcy w badaniu fazy 3 NefIgArd

Procentowe zmniejszenie UPCR g/g w stosunku do punktu wyjściowego a, b	Kinpeygo 16 mg (N=182)	Pal cebo (N=182)=
Po 9 miesiącach c=	34%=	5%=
Po 12 miesiącach (3 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Kinpeygo)=	51%=	3%=
Po 24 miesiącach (15 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Kinpeygo)=	31%=	1%=
Kinpeygo w dawce 16 mg w porównaniu z placebo: średnie procentowe zmniejszenie UPCR w okresie od 12 do 24 miesięcy w porównaniu do wartości wyjściowej d (95% CI)	41% (32% do 49%)

a Z wyłączeniem danych dotyczących UPCR zarejestrowanych po zastosowaniu niedozwolonych leków.

b Skorygowany geometryczny stosunek średniej najmniejszych kwadratów UPCR względem wartości wyjściowej oparto na podłużnym modelu powtarzanych pomiarów. c Procentowe zmniejszenie UPCR zostało wcześniej ocenione u pierwszych 199 pacjentów poddanych randomizacji (p=0,0003). Końcowa analiza u wszystkich 364 pacjentów potwierdziła zmniejszenie UPCR o 30% po 9 miesiącach u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kinpeygo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (95% CI 20% do 39%). d Średnie procentowe zmniejszenie UPCR podczas obserwacji (w okresie od 12 do 24 miesięcy) w oparciu o podłużny model powtarzanych pomiarów. CI: przedział ufności; UPCR: stosunek białka do kreatyniny w moczu.

Przeprowadzono badanie pomocnicze fazy 2b o podobnym planie badania z udziałem łącznie 153 poddanych randomizacji pacjentów, którzy otrzymywali produkt Kinpeygo w dawce 16 mg, produkt Kinpeygo w dawce 8 mg lub placebo raz na dobę przez 9 miesięcy, po którym to okresie następowała 2-tygodniowa faza stopniowego zmniejszania dawki i 3 miesiące obserwacji kontrolnej, a jednocześnie kontynuowali leczenie inhibitorem RAS.

Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej, w której porównywano produkt Kinpeygo z placebo i wykazano statystycznie istotne zmniejszenie UPCR po 9 miesiącach w grupach otrzymujących produkt Kinpeygo w dawce 16 mg/dobę i 8 mg/dobę w ujęciu łącznym w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p=0,0066).

Stosując tę samą metodologię statystyczną co w badaniu III fazy, wykazano statystycznie istotne zmniejszenie o 26% pierwszorzędowego punktu końcowego UPCR po 9 miesiącach w przypadku stosowania produktu Kinpeygo w dawce 16 mg w porównaniu z placebo (p=0,0100) oraz zmniejszenie o 29% po 12 miesiącach (p=0,0027).

Różnica wartości eGFR CKD-EPI (stężenie kreatyniny w surowicy) w przypadku produktu Kinpeygo w dawce 16 mg w porównaniu z placebo wynosiła 3,57 mL/min/1,73 m2 po 9 miesiącach (p=0,0271) oraz 4,46 mL/min/1,73 m2 po 12 miesiącach (p=0,0256). Ustalono, że poprawa spadku wartości eGFR w okresie 1 roku wyniosła 5,69 mL/min/1,73 m2 na rok w przypadku stosowania produktu Kinpeygo w dawce 16 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (p=0,0007).

Skuteczność kliniczna ponownego leczenia (prowadzona metodą otwartej próby kontynuacja badania Nef-301)

Pierwotna nefropatia IgA Skuteczność ponownego leczenia produktem leczniczym Kinpeygo oceniano w ramach prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania u pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy III, przyjmując produkt leczniczy Kinpeygo lub placebo, i którzy kontynuowali leczenie stałą dawką inhibitorów RAS (inhibitory konwertazy angiotensyny lub blokery receptora angiotensyny II typu I). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali produkt leczniczy Kinpeygo w badaniu fazy III, otrzymali ponowne leczenie tym produktem, natomiast pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali placebo, otrzymali produkt leczniczy Kinpeygo w pierwszej serii. Do badania włączono łącznie 119 pacjentów (62,2% z nich wcześniej otrzymywało placebo i po raz pierwszy otrzymało produkt leczniczy Kinpeygo), którym podawano Kinpeygo w dawce 16 mg na dobę przez okres dziewięciu miesięcy, z możliwością zmniejszenia dawki do 8 mg na dobę w przypadku wystąpienia klinicznie istotnych i przyczynowo powiązanych działań niepożądanych.

Aby zakwalifikować się do prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania Nef-301, u pacjentów musiał występować białkomocz wykazany w dwóch kolejnych pomiarach wykonanych w odstępie co najmniej dwóch tygodni na poziomie ≥ 1 g/dobę (≥ 1 000 mg/dobę) lub UPCR na poziomie ≥ 0,8 g/gram (≥90 mg/mmol). Ponadto wskaźnik eGFR u tych pacjentów musiał być na poziomie ≥ 30 ml/min/1,73 m2 według wzoru CKD-EPI.

Końcowa analiza prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania wykazała podobną korzyść leczenia w obu pierwszorzędowych punktach końcowych (eGFR i UPCR) po dziewięciu miesiącach leczenia produktem leczniczym Kinpeygo, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali Kinpeygo czy placebo w poprzednim badaniu fazy III. Po dziewięciu miesiącach bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej eGFR wyniosła -1,28 ml/min/1,73 m2 (95% CI -3,20 do 0,72) u pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Kinpeygo w dawce 16 mg i - 1,53 ml/min/1,73 m2 (95% CI -3,07 do 0,05) u pacjentów wcześniej przyjmujących placebo. Po dziewięciu miesiącach leczenia produktem leczniczym Kinpeygo w dawce 16 mg na dobę wartość UPCR zmniejszyła się względem wartości wyjściowej o 33,3% (95% CI -44,4 do -19,9) u pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Kinpeygo w dawce 16 mg i o 31,0% (95% CI -40,2 do - 20,2) u pacjentów wcześniej przyjmujących placebo.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Kinpeygo u dzieci i młodzieży.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Postać użytkowa produktu leczniczego Kinpeygo jest przeznaczona do podawania budezonidu miejscowo w jelicie krętym. Wydaje się, że po podaniu doustnym budezonid wchłania się całkowicie i szybko, natomiast biodostępność ogólnoustrojowa jest niewielka (około 10%) z powodu nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia.

Po doustnym podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 16 mg produktu Kinpeygo średnia geometryczna wartości Cmax mieściła się w przedziale od 3,2 do 4,4 ng/mL, a wartość AUC(0–24) mieściła się w przedziale od 24,1 do 24,8 ng/mL×h.

Nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wpływu pokarmu na całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid, w przypadku gdy po upływie jednej godziny od podania produktu spożyto posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu.

Dystrybucja

Dystrybucja budezonidu w tkankach i narządach jest szybka i znacząca. Około 85 do 90% budezonidu wiąże się z białkami osocza we krwi w przedziale stężeń od 1 do 100 nmol/L. Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi 3 do 4 L/kg.

Metabolizm

Budezonid jest szybko metabolizowany przez wątrobę (i w mniejszym stopniu przez jelita), przede wszystkim poprzez szlaki oksydacyjne przy udziale CYP3A4, do dwóch głównych metabolitów: 16α-hydroksyprednizolonu i 6β-hydroksybudezonidu, których powinowactwo do receptorów glikokortykosteroidowych i działanie przeciwzapalne stanowią mniej niż 1% powinowactwa i działania przeciwzapalnego budezonidu.

Metabolizm budezonidu jest 2- do 5-krotnie szybszy niż hydrokortyzonu i 8- do 15-krotnie szybszy niż prednizolonu.

Eliminacja

Budezonid charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem klirensu wynoszącym około 72–80 L/h, który jest zbliżony do szacowanego przepływu krwi w wątrobie co, że budezonid jest produktem leczniczym o wysokim klirensie wątrobowym.

Wartość T ½ budezonidu po podaniu produktu Kinpeygo w badaniach z udziałem zdrowych ochotników wynosiła od 5 godzin do 6,8 godziny.

Budezonid jest wydalany z moczem i kałem w postaci metabolitów. Główne metabolity, w tym 16α-hydroksyprednizolon i 6β-hydroksybudezonid, są wydalane przede wszystkim przez nerki, w stanie nienaruszonym lub w postaci sprzężonej. W moczu nie wykryto budezonidu w postaci niezmienionej.

Zaburzenie czynności wątroby

Budezonid jest metabolizowany przede wszystkim w mechanizmie biotransformacji wątrobowej. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B według klasyfikacji Childa Pugha) dostępność ogólnoustrojowa budezonidu podawanego doustnie była 3,5-krotnie wyższa (27%) niż u zdrowych ochotników (dostępność ogólnoustrojowa 7,4%); u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasy A według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono znaczącego klinicznie wzrostu dostępności ogólnoustrojowej.

Nie badano pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenie czynności nerek

Budezonid w stanie nienaruszonym nie jest wydalany przez nerki. Główne metabolity budezonidu, które wykazują nieistotną aktywność glikokortykosteroidów, są w znacznym stopniu (60%) wydalane z moczem.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Kinpeygo u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo stosowania budezonidu zostało udokumentowane w badaniach przedklinicznych prowadzonych w ramach prac rozwojowych nad innymi postaciami tego związku. Nie przeprowadzono badań przedklinicznych z samą postacią użytkową produktu leczniczego Kinpeygo.

Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej wskazują, że działania ogólnoustrojowe budezonidu, np. zmniejszony przyrost masy ciała i zanik tkanki limfatycznej oraz kory nadnerczy, są mniej nasilone lub zbliżone do działań obserwowanych po podaniu innych glikokortykosteroidów.

Budezonid, oceniony w sześciu różnych układach testowych, nie wykazywał żadnych cech działania mutagennego ani klastogennego.

Nie można było potwierdzić wykazanej w badaniu rakotwórczości zwiększonej częstości występowania glejaka mózgu u samców szczurów w powtórnym badaniu, w którym częstość występowania glejaka nie różniła się w żadnej z grup stosujących aktywne leczenie (budezonid, prednizolon, acetonid triamcynolonu) i w grupie kontrolnej.

Zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątrobowokomórkowe) wykryte u samców szczurów w pierwszym badaniu rakotwórczości ponownie odnotowano w powtórnym badaniu z zastosowaniem budezonidu, a także glikokortykosteroidów referencyjnych. Są one najprawdopodobniej związane z wpływem na receptory i w związku z tym stanowią działania typowe dla klasy terapeutycznej u tego gatunku zwierząt.

Z dostępnych doświadczeń klinicznych wynika, że nic nie wskazuje na to, aby budezonid lub inne glikokortykosteroidy indukowały rozwój glejaka mózgu lub pierwotnych nowotworów wątrobowokomórkowych u ludzi.

Budezonid nie miał wpływu na płodność u szczurów. Wydaje się, że u ciężarnych zwierząt budezonid, podobnie jak inne glikokortykoidy, powoduje śmierć płodów i nieprawidłowy przebieg rozwoju płodu

(mniejsza liczebność miotu, zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego płodów i nieprawidłowe zmiany szkieletu). Nie określono znaczenia klinicznego tych obserwacji dla człowieka (patrz punkt 4.6).

Toksyczność budezonidu w postaci kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu, z naciskiem na przewód pokarmowy, badano u małp (makak zwyczajny) w dawkach dochodzących do 5 mg/kg (około 15-krotnie wyższych od zalecanej dawki dobowej produktu Kinpeygo u ludzi w przeliczeniu na masę ciała) po wielokrotnym podaniu doustnym przez okres do 6 miesięcy. Nie zaobserwowano wpływu na przewód pokarmowy, ani w ocenie makroskopowej, ani w badaniach histopatologicznych.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana) Hypromeloza Makrogol Kwas cytrynowy jednowodny Etyloceluloza Trójglicerydy średniołańcuchowe Kwas oleinowy

Otoczka kapsułki:

Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E 171) Kwas metakrylowy – kopolimery metakrylanu metylu Talk Sebacynian dibutylu

Tusz drukarski

Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białym polipropylenowym (PP) zamknięciem z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i uszczelką indukcyjną.

Wielkości opakowań: 1 butelka zawierająca 28 lub 120 kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu i opakowania zbiorcze zawierające 360 (3 opakowania po 120) kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1657/001 EU/1/22/1657/002 EU/1/22/1657/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 lipca 2022 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 czerwca 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu