5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, linkozamidy.
Kod ATC: J01FF01
Klindamycyna jest półsyntetyczną pochodną linkomycyny. Należy do linkozamidów. Ma przede wszystkim właściwości bakteriostatyczne, ale także bakteriobójcze, zależnie od stężenia antybiotyku w miejscu zakażenia i wrażliwości drobnoustrojów.
Mechanizm działania przeciwbakteryjnego klindamycyny jest wynikiem hamowania syntezy białek bakteryjnych. Klindamycyna łączy się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego i hamuje tworzenie łańcucha peptydowego przez blokowanie transpeptydacji. Mechanizm jej działania jest taki sam, jak mechanizm działania antybiotyków makrolidowych (erytromycyny) i chloramfenikolu. Z powodu konkurencyjnego hamowania tego samego miejsca wiązania, w warunkach in vitro działają one antagonistycznie. Dlatego nie należy stosować klindamycyny jednocześnie z antybiotykami makrolidowymi i chloramfenikolem.
Wynikiem zahamowania syntezy białek jest zmiana składu ściany komórki bakteryjnej, zmniejszenie zdolności wiązania z komórkami gospodarza oraz zmniejszenie uwalniania toksyn paciorkowcowych i beta-laktamaz.
Oprócz hamowania syntezy białek bakteryjnych klindamycyna indukuje opsonizację, wiązanie dopełniacza, fagocytozę i wewnątrzkomórkowe niszczenie bakterii. Długotrwałe łączenie się klindamycyny z rybosomami prowadzi do wydłużonego działania na drobnoustroje chorobotwórcze (wydłużone działanie poantybiotykowe).
Do mechanizmów lekooporności należą:
- metylacja rybosomalnego miejsca wiązania;
- mutacja chromosomalna białka rybosomalnego;
- enzymatyczna inaktywacja wywołana adenylotransferazą plazmidów (niektóre szczepy gronkowców).
Metylacja rybosomalnego miejsca wiązania prowadzi do krzyżowej oporności między linkozamidami, antybiotykami makrolidowymi i streptograminami (fenotyp B MLS). Ten typ oporności indukcyjnej jest związany z plazmidami, występuje w niektórych szczepach S. aureus i B. fragilis. Adenylacja klindamycyny związana jest ze zmniejszoną aktywnością bakteriobójczą i zmniejszoną aktywnością przy wysokim poziomie inokulum. Określono sekwencję nukleotydów w genach plazmidów, która koduje inaktywację enzymów. Istnieje całkowita krzyżowa oporność pomiędzy klindamycyną i linkomycyną.
Klindamycyna jest antybiotykiem skutecznym w leczeniu wielu zakażeń wywołanych przez tlenowe i beztlenowe bakterie Gram-dodatnie. Wykazuje także działanie na Gram-ujemne bakterie beztlenowe. Należy do najskuteczniejszych antybiotyków w leczeniu zakażeń wywołanych przez Bacteroides fragilis, chociaż w ostatnich latach stwierdzono wzrastającą oporność szczepów Bacteroides spp. na wiele antybiotyków, w tym również na klindamycynę.
Klindamycyna nie jest skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne.
Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Drobnoustroje wrażliwe na działanie klindamycyny in vitro
Ziarenkowce tlenowe Gram-dodatnie:
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis (szczepy wytwarzające penicylinazę i szczepy niewytwarzające penicylinazy). W warunkach in vitro niektóre szczepy pierwotnie oporne na erytromycynę szybko nabywają oporność na klindamycynę.
- Streptococcus spp. (zwłaszcza Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes grupa A)
Pałeczki beztlenowe Gram-ujemne:
- Bacteroides spp., w tym Bacteroides melaninogenicus oraz Bacteroides fragilis
- Fusobacterium spp.
Ziarenkowce beztlenowe i mikroaerofilne Gram-dodatnie:
- Peptococcus spp.
- Peptostreptococcus spp.
Drobnoustroje zwykle oporne na klindamycynę
- Enterococcus spp.
- pałeczki tlenowe Gram-ujemne
Drobnoustroje, które mogą być wrażliwe lub oporne na klindamycynę
- Clostridium difficile
- Bacteroides gracilis
- Flavobacterium spp.
Klindamycyna działa również na pierwotniaki, takie jak Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax i Babesia spp., a stosowana w skojarzeniu z prymachiną, również na nietypowy grzyb Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii).
Kliniczne wartości stężeń granicznych MIC wg EUCAST 2012-01-01 (v. 2.0)
| Drobnoustrój |
Wrażliwy
[≤µg/ml] |
Oporny
[>µg/ml] |
| Staphylococcus spp. |
0,25 |
0,5ᴬ |
| Streptococcus grup A, B, C, G |
0,5 |
0,5 A |
| S. pneumoniae |
0,5 |
0,5 A |
| S. viridans |
0,5 |
0,5 |
| Gram-ujemne bakterie beztlenowe |
4 |
4 |
| Gram-dodatnie bakterie beztlenowe |
4 |
4 |
| Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii |
IEᴮ |
IEᴮ |
A Indukcyjna oporność na klindamycynę może być oceniona tylko w obecności antybiotyku makrolidowego.
B Farmakodynamiczne dane oceniające stężenia graniczne makrolidów, linkozamidów i streptogramin w stosunku do bakterii bez określonej przynależności szczepu do określonej grupy są niewystarczające, stąd IE (ang. insufficient evidence).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Fosforan klindamycyny jest substancją nieczynną biologicznie. W warunkach in vivo jest szybko hydrolizowany do czynnej biologicznie klindamycyny. Biodostępność klindamycyny jest większa niż 75%.
Po podaniu domięśniowym największe stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 2,5 do 3 godzin u dorosłych i po 1 godzinie u dzieci.
Po domięśniowym podaniu 300 mg klindamycyny stężenie w surowicy po 2,5 godziny wynosi 4,9 mg/l, a po 8 godzinach 2,8 mg/l. Po 12 godzinach od podania 600 mg klindamycyny największe stężenie w surowicy wynosi 9,0 mg/l. U dzieci klindamycyna podana w pojedynczej dawce od 3 do 5 mg/kg mc. osiąga największe stężenie w surowicy o wartości 4 mg/l.
Po podaniu dożylnym 600 mg lub 300 mg klindamycyny stężenie w surowicy wynosi, odpowiednio, od 6 mg/l do 29 mg/l i od 2,6 mg/l do 26 mg/l. U noworodków klindamycyna podawana w dawce 5 mg/kg mc. od 3 do 4 razy na dobę w 30-minutowych infuzjach dożylnych osiąga największe stężenie w surowicy o wartości odpowiednio 10,92 mg/l i 10,45 mg/l. U niemowląt maksymalne stężenie w surowicy po podaniu maksymalnej dawki wynosi 12,69 mg/l.
U dzieci po dożylnym podaniu klindamycyny w dawkach od 5 do 7 mg/kg mc. stężenie w surowicy miało wartość 10 mg/l.
U zdrowych ochotników stężenie klindamycyny po podawaniu dawek 600 mg co 6 h, 600 mg co 8 h i 900 mg co 8 h wynosiło, odpowiednio, 10,9 mg/ml, 10,8 mg/ml oraz 14,1 mg /ml.
U dorosłych klindamycyna osiąga stężenie terapeutyczne, jeśli jest podawana co 8-12 godzin, natomiast u dzieci co 6-8 godzin.
Po podaniu dootrzewnowym 2 litrów płynu z klindamycyną w stężeniu 300 mg/l średnie stężenie klindamycyny po 5-krotnej wymianie płynu dializacyjnego wynosiło 5,8 mg/l. Po jednorazowym podaniu płynu dializacyjnego w ilości 2 litrów płynu z klindamycyną w stężeniu 300 mg/ml, a następnie po 4-krotnej wymianie płynu dializacyjnego z użyciem 2 litrów płynu o stężeniu klindamycyny 30 mg/l, średnie stężenie klindamycyny w surowicy wynosiło 1,6 mg/l.
Dystrybucja
Około 60 do 95% klindamycyny jest wiązane z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi od 43 do 74 l (0,6 do 1,2 l/kg).
Klindamycyna przenika do wielu tkanek i płynów ustrojowych, gdzie osiąga stężenie terapeutyczne. Wyjątek stanowi ośrodkowy układ nerwowy, nawet jeśli występuje stan zapalny opon mózgowych lub uszkodzona jest bariera krew-mózg.
Stężenie klindamycyny w ślinie i tkance dziąseł jest zbliżone do stężenia w surowicy. Stężenie w wydzielinie z oskrzeli jest również stężeniem terapeutycznym. Stężenie klindamycyny w żółci jest 2-3-krotnie większe niż w surowicy. Jeśli przewody żółciowe są niedrożne, antybiotyk nie przenika do żółci, a w ścianie pęcherzyka żółciowego osiąga minimalne stężenie. Klindamycyna przenika do płynu puchlinowego w przypadku zapalenia otrzewnej, a także do tkanek otaczających odleżyny. Klindamycyna dobrze przenika do błony śluzowej żołądka i do soku żołądkowego (gdzie osiąga stężenie dwukrotnie większe niż w surowicy) oraz do kości. Przenika także przez barierę łożyska oraz do mleka kobiecego.
Stężenie klindamycyny w neutrofilach i makrofagach jest 50-krotnie większe niż w płynie pozakomórkowym. Jest to wynikiem aktywnego transportu klindamycyny do komórek.
Klindamycynę długo można wykryć w kale (do 2 tygodni), co jest prawdopodobnie wynikiem krążenia wewnątrzwątrobowego.
Metabolizm
Klindamycyna jest metabolizowana w wątrobie do dwóch czynnych metabolitów (sulfotlenek klindamycyny i N-dimetyloklindamycyna) oraz kilku nieczynnych metabolitów.
Wydalanie
Metabolity są wydalane głównie z żółcią i częściowo w moczu. Około 13% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci aktywnej – częściowo jako klindamycyna i częściowo jako jej czynne metabolity. Tylko 5% aktywnej postaci jest wydalane z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 2 do 4 godzin, a klirens w surowicy 2,65 ml/s.
Wpływ wieku pacjenta
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat wchłanianie klindamycyny podawanej doustnie jest nieco wolniejsze i nieznacznie wydłużony jest okres półtrwania w fazie eliminacji (4,71 godziny), ale zmiana dawki nie jest konieczna.
U wcześniaków okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy (8,68 godziny) niż u noworodków urodzonych w terminie (3,6 godziny). Klirens leku w surowicy u noworodków urodzonych w terminie, niezależnie od wieku ciążowego, jest mniejszy niż u niemowląt.
Wpływ zaburzeń czynności nerek
Okres półtrwania w fazie eliminacji klindamycyny jest nieznacznie przedłużony. Ponieważ klindamycyna jest eliminowana głównie w postaci metabolitów przez wątrobę, zmiana dawki nie jest konieczna, z wyjątkiem pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek. Lek nie jest skutecznie usuwany z organizmu metodą dializy.
Wpływ zaburzeń czynności wątroby
Metabolizm i wydalanie klindamycyny z żółcią są zmniejszone, a tym samym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o 39 do 500%. Niezależnie od kompensacyjnego zwiększenia wydalania klindamycyny przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć.
Wpływ innych chorób
U pacjentów z celiakią, uchyłkowatością jelita lub chorobą Leśniowskiego-Crohna wchłanianie klindamycyny jest zwiększone. U pacjentów z AIDS biodostępność klindamycyny jest 1,5-krotnie większa niż u osób zdrowych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu pojedynczym
Na podstawie badań toksyczności po pojedynczym podaniu doustnym można wywnioskować, że klindamycyna jest substancją mało toksyczną. Po dootrzewnowym podaniu toksyczność ostra jest nieznacznie większa. Wartość LD₅₀ u szczurów wynosi 745 mg/kg mc., zaś u myszy 997 mg/kg mc.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
Szczurom i psom podawano klindamycynę przez 1 rok w dawce do 300 mg/kg mc./dobę, to znaczy od 1,6 do 5,4-krotnie większej od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi. Nie obserwowano działań niepożądanych. Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów, które w ciągu 6 miesięcy otrzymywały dawkę 600 mg/kg mc./dobę (3,2-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi).
U psów, które otrzymywały taką samą dawkę w ciągu 6 miesięcy (10,8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) obserwowano wymioty, utratę apetytu i zmniejszenie masy ciała.
Wpływ na płodność i możliwe działanie teratogenne
Nie stwierdzono wpływu na płodność i zachowania kopulacyjne, jak również działania teratogennego podczas leczenia klindamycyną.
Genotoksyczność i rakotwórczość
Badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania klindamycyny. Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach dotyczących działania rakotwórczego.