Kovaltry

Kovaltry 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Kovaltry zawiera około 250 j.m. (100 j.m./1 ml) rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Kovaltry 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Kovaltry zawiera około 500 j.m. (200 j.m./1 ml) rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Kovaltry 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Kovaltry zawiera około 1000 j.m. (400 j.m./1 ml) rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Kovaltry 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Kovaltry zawiera około 2000 j.m. (400 j.m./1 ml) rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Kovaltry 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Kovaltry zawiera około 3000 j.m. (600 j.m./1 ml) rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Aktywność (w j.m.) została określona przy użyciu testu chromogennego według Farmakopei Europejskiej. Aktywność swoista produktu Kovaltry wynosi około 4 000 j.m./mg białka.

Oktokog alfa (pełnej długości rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)) jest oczyszczonym białkiem zawierającym 2 332 aminokwasy. Jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach nerki młodego chomika (ang. baby hamster kidney cells, BHK), do których wprowadzono gen ludzkiego czynnika VIII. Produkt Kovaltry jest wytwarzany bez dodatku jakichkolwiek białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub przygotowania końcowej formulacji.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: w postaci stałej, biały do lekko żółtego. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty roztwór.

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Produkt Kovaltry można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika VIII w celu ustalenia podawanej dawki i częstości powtarzanych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, wykazujących różne okresy półtrwania i wartości odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą.

W szczególności, w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą badań parametrów krzepnięcia (aktywności czynnika VIII w osoczu).

Dawkowanie

Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i natężenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego.

Leczenie na żądanie

Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5 do 2,5% jego prawidłowej aktywności. Potrzebną dawkę ustala się za pomocą następującego wzoru:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany przyrost czynnika VIII (% lub j.m./dl) x odwrotność obserwowanej poprawy (tj. 0,5 dla poprawy o 2,0%).

Ilość podawanego produktu oraz częstość jego podawania powinny być zawsze ukierunkowane względem skuteczności klinicznej wymaganej w poszczególnym przypadku.

W wymienionych poniżej rodzajach krwawień aktywność czynnika VIII nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu (w % wartości prawidłowej) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawkowania w epizodach krwawienia i w zabiegach chirurgicznych:

Tabela 1: Zalecenia dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII (%) (j.m./dl)	Częstość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni)
Krwotok Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 12 do 24 godzin. Co najmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia krwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie.
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 12 – 24 godziny przez 3 – 4 dni lub dłużej, do czasu ustąpienia bólu i ostrej niesprawności.
Krwotoki zagrażające życiu	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin do momentu ustąpienia zagrożenia
Zabiegi chirurgiczne Małe zabiegi chirurgiczne włączając ekstrakcję zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, do czasu zagojenia.
Duże zabiegi chirurgiczne	80 – 100 (okres przed- i pooperacyjny)	Powtarzać infuzję co 8 – 24 godziny, do czasu odpowiedniego zagojenia rany; następnie leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII w granicach 30% do 60% (j.m./dl).

Profilaktyka

W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A zazwyczaj stosowane dawki produktu Kovaltry dla młodzieży (w wieku ≥ 12 lat) i dorosłych pacjentów to 20 do 40 j.m. na kg masy ciała dwa do trzech razy w tygodniu. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być skrócenie odstępów między dawkami lub zastosowanie większych dawek.

Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku 0-12 lat (patrz punkt 5.1). Zalecane dawki w profilaktyce to 20-50 j.m./kg dwa razy w tygodniu, trzy razy w tygodniu lub co drugi dzień w zależności od indywidualnych potrzeb. U pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 12 lat, zalecane dawki są takie same jak u dorosłych.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt Kovaltry należy podawać dożylnie przez 2 do 5 minut, w zależności od całkowitej objętości. Szybkość podawania powinna być dostosowana do stopnia komfortu pacjenta (maksymalna szybkość wlewu: 2 ml/min). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i ulotka.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Stwierdzone reakcje alergiczne na białka mysie lub białka chomika.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu produktu Kovaltry mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Należy poradzić pacjentom, że w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować pacjentów o wczesnych oznakach reakcji nadwrażliwości, obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, obniżenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, a zjawisko to może trwać przez całe życie, jednak nie jest to częste.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory w niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.2). Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Incydenty sercowo-naczyniowe

U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Zdecydowanie zaleca się, aby podczas każdego podania produktu leczniczego Kovaltry pacjentowi zapisywać nazwę i numer serii produktu, aby zachować powiązanie pomiędzy pacjentem a serią tego produktu.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą dorosłych i dzieci.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża

Nie przeprowadzano badań nad wpływem czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika VIII podczas ciąży ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet. Dlatego czynnik VIII powinien być stosowany w czasie ciąży tylko w przypadku oczywistych wskazań.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Kovaltry przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania u zwierząt. Dlatego czynnik VIII powinien być stosowany w czasie karmienia piersią tylko w przypadku oczywistych wskazań.

Płodność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem produktu Kovaltry i nie ustalono jego wpływu na płodność u ludzi w kontrolowanych badaniach klinicznych. Z uwagi na to, że produkt Kovaltry jest białkiem zastępczym dla endogennego czynnika VIII, nie oczekuje się działań niepożądanych dotyczących płodności.

Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy lub inne objawy wpływające na zdolność koncentracji i szybkość reakcji, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych reakcji.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, ospałość, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężką anafilaksję (w tym wstrząs). Może nastąpić rozwój przeciwciał przeciwko białku chomika i myszy z powiązanymi reakcjami nadwrażliwości.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII (FVIII), w tym produktem leczniczym Kovaltry. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może objawiać się to niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Powiększenie węzłów chłonnych	niezbyt często
	Inhibitory czynnika VIII	bardzo często (PUPs)* niezbyt często (PTPs)*
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	często
	Zawroty głowy	często
	Zaburzenia smaku	niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	niezbyt często
	Tachykardia zatokowa	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	często
	Dyskomfort w jamie brzusznej	często
	Niestrawność	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd	często
	Wysypka***	często
	Pokrzywka	często
	Alergiczne zapalenie skóry	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	często
	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia**	często
	Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	niezbyt często

*Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PTPs (ang. previously treated patients) = pacjenci uprzednio leczeni, PUPs (ang. previously untreated patients) = pacjenci uprzednio nieleczeni ** obejmuje wynaczynienia w miejscu wstrzyknięcia, krwiak, ból w miejscu infuzji, świąd, obrzęk *** wysypka, wysypka rumieniowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa

Opis wybranych działań niepożądanych

Łącznie 236 pacjentów (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) stanowiło zbiorczą populację objętą oceną bezpieczeństwa w trzech badaniach fazy III z udziałem pacjentów uprzednio leczonych (PTPs, ang. previously treated patients), pacjentów uprzednio nieleczonych (PUPs, ang. previously untreated patients) oraz pacjentów minimalnie leczonych (MTPs, ang. minimal treated patients); badania LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids. Mediana czasu trwania badania klinicznego dla zbiorczej populacji objętej oceną bezpieczeństwa wynosiła 558 dni (zakres od 14 do 2436 dni) z medianą 183 dni ekspozycji (EDs, ang. exposure days) (zakres od 1 do 1230 EDs).

• Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w zbiorczej populacji były: gorączka, ból głowy i wysypka.

• Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u PTPs były związane z potencjalnymi reakcjami nadwrażliwości i obejmowały bóle głowy, gorączkę, świąd, wysypkę i dyskomfort w obrębie jamy brzusznej.

• Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u PUPs/MTPs była obecność inhibitora czynnika VIII.

Immunogenność Immunogenność produktu leczniczego Kovaltry oceniano u PTPs oraz u PUPs/MTPs.

W trakcie badań klinicznych oceniających stosowanie produktu leczniczego Kovaltry u około 200 pacjentów pediatrycznych i dorosłych z rozpoznaną ciężką hemofilią typu A (FVIII:C < 1%), którzy otrzymywali wcześniej koncentraty czynnika VIII przez ≥ 50 dni ekspozycji, wystąpił jeden przypadek przemijającej obecności inhibitora w niskim mianie (maksymalne miano 1,0 BU/ml) u 13 letniego pacjenta PTP po 549 EDs. Odzysk czynnika VIII był prawidłowy (2,7 j.m./dl na j.m./kg).

Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w występowaniu działań niepożądanych w zależności od wieku, z wyjątkiem inhibitora FVIII u pacjentów PUPs/MTPs.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02

Mechanizm działania

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda (vWF) składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i vWF) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się w krążeniu pacjenta z vWF. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie poziomu czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i korekcji skłonności do krwawień.

Należy zauważyć, że roczny wskaźnik krwawień (ABR) nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi.

Produkt Kovaltry nie zawiera czynnika von Willebranda.

Działania farmakodynamiczne

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) jest wydłużony u osób z hemofilią. Oznaczenie aPTT stanowi konwencjonalną analizę in vitro biologicznej aktywności czynnika VIII. Leczenie rFVIII normalizuje aPTT w zakresie podobnym do wartości osiąganych po podaniu czynnika VIII uzyskanego z osocza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kontrola i zapobieganie krwawieniom Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe, otwarte, krzyżowe, niekontrolowane badania z randomizacją z udziałem wcześniej leczonych dorosłych/młodzieży z ciężką postacią hemofilii A (<1%) oraz jedno wieloośrodkowe, otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem pacjentów PTP w wieku <12 lat (część A) oraz pacjentów PUPs/MTPs w wieku <6 lat (część B) z ciężką postacią hemofilii A.

Łącznie 247 pacjentów (204 PTPs i 43 PUPs/MTPs) zostało poddanych ekspozycji w programie badań klinicznych, 153 pacjentów w wieku ≥12 lat i 94 pacjentów w wieku <12 lat. Dwustu ośmiu pacjentów (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) leczono przez co najmniej 360 dni, a 98 z nich (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) leczono przez co najmniej 720 dni.

Dzieci i młodzież w wieku < 12 lat

Część A: Do badania pediatrycznego włączono 51 pacjentów PTPs z ciężką hemofilią A: 26 z grupy wiekowej 6–12 lat i 25 z grupy wiekowej < 6 lat, z medianą 73 dni ekspozycji (zakres: od 37 do 103 dni ekspozycji). Pacjenci byli leczeni 2 lub 3 wstrzyknięciami na tydzień lub maksymalnie co drugi dzień w dawce od 25 do 50 jm./kg mc. W tabeli 3 przedstawiono zużycie w profilaktyce i leczeniu krwawień, roczne wskaźniki krwawień i wskaźniki skuteczności w leczeniu krwawień.

Część B: Do badania włączono 43 pacjentów PUPs/MTPs z medianą 46 EDs (zakres: od 1 do 55 EDs). Mediana dawki w leczeniu krwawień u wszystkich pacjentów PUPs/MTPs wynosiła 40,5 j.m./kg, a 78,1% krwawień skutecznie leczono ≤ 2 wstrzyknięciami. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów PUPs/MTPs był inhibitor czynnika VIII (patrz punkt 4.8). Inhibitory FVIII wykryto u 23 z 42 pacjentów z medianą (zakres) 9 (4 - 42) EDs w chwili pierwszego dodatniego wyniku testu na obecność inhibitora. Wśród nich 6 pacjentów miało niskie miano inhibitorów (≤ 5,0 BU), a 17 pacjentów miało wysokie miano inhibitorów.

Badanie kontynuacyjne: Spośród 94 leczonych pacjentów, 82 osoby przystąpiły do badania kontynuacyjnego Leopold Kids, 79 pacjentów było leczonych produktem Kovaltry, a 67 pacjentów otrzymywało produkt Kovaltry w ramach profilaktyki. Mediana czasu udziału w badaniu kontynuacyjnym wynosiła 3,1 roku (zakres: od 0,3 do 6,4 lat), mediana całkowitego czasu udziału w całym badaniu (badanie główne plus kontynuacyjne) wynosiła 3,8 roku (zakres: od 0,8 do 6,7 lat). Podczas badania kontynuacyjnego 67 z 82 pacjentów otrzymywało produkt Kovaltry jako leczenie profilaktyczne. Wśród 67 pacjentów, łącznie 472 krwawienia leczono produktem Kovaltry, co wymagało 1-2 wstrzyknięć w przypadku większości krwawień (83,5%), a odpowiedź na leczenie była dobra lub doskonała w większości przypadków (87,9%).

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) Dane dotyczące ITI zebrano od pacjentów z hemofilią A. Jedenastu pacjentów z wysokim mianem inhibitorów otrzymywało ITI w różnych schematach leczenia trzy razy w tygodniu do dwóch razy na dobę. 5 pacjentów zakończyło ITI z ujemnym wynikiem oznaczenia inhibitora przy zakończeniu badania, a u 1 pacjenta miano to było niskie (1,2 BU/ml) w chwili przerwania leczenia.

Tabela 3: Konsumpcja i ogólny wskaźnik skuteczności (tylko pacjenci leczeni profilaktycznie)

	Młodsze dzieci (0 < 6 lat)	Starsze dzieci (6 < 12 lat)	Młodzież i dorośli 12-65 lat			Łącznie
			Badanie 1	Badanie 2 dawkowa nie 2 x na tydzień	Badanie 2 dawkowa nie 3 x na tydzień
Liczba uczestników badania	25	26	62	28	31	172
Mediana dawki na wstrzyknięcie profilaktyczne, j.m./kg mc. (min, max)	36 j.m./kg (21; 58 j.m./kg)	32 j.m./kg (22; 50 j.m./kg)	31 j.m./kg (21; 43 j.m./kg)	30 j.m./kg (21; 34 j.m./kg)	37 j.m./kg (30; 42 j.m./kg)	32 j.m./kg (21; 58 j.m./kg)
ABR – wszystkie krwawienia (mediana, Q1,Q3)	2,0 (0,0; 6,0)	0,9 (0,0; 5,8)	1,0 (0,0; 5,1)	4,0 (0,0; 8,0)	2,0 (0,0; 4,9)	2,0 (0,0; 6,1)
Mediana dawki na wstrzyknięcie w leczeniu krwawienia (min; max)	39 j.m./kg (21;72 j.m ./kg)	32 j.m./kg (22; 50 j.m./kg)	29 j.m./kg (13; 54 j.m./kg)	28 j.m./kg (19; 39 j.m./kg)	31 j.m./kg (21; 49 j.m./kg)	31 j.m./kg (13; 72 j.m./kg)
Wskaźnik skuteczności*	92,4%	86,7%	86,3%	95,0%	97,7%	91,4%

ABR = ang. annualised bleed rate = roczny wskaźnik krwawień Q1 = pierwszy kwartyl; Q3 = trzeci kwartyl mc. = masa ciała

• Wskaźnik skuteczności określony jako odsetek krwawień skutecznie leczonych ≤2 infuzjami

5.2 Farmakokinetyka

Profil farmakokinetyczny produktu Kovaltry oceniono u wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A po podaniu 50 j.m./kg u 21 pacjentów w wieku ≥18 lat, 5 pacjentów w wieku ≥12 lat i <18 lat oraz 19 pacjentów w wieku <12 lat.

Opracowano model farmakokinetyczny uwzględniający populacje w oparciu o wszystkie dostępne pomiary czynnika VIII (na podstawie gęstego wzoru pobierania próbek farmakokinetycznych i próbek odzysku) we wszystkich 3 badaniach klinicznych, pozwalający na obliczenie parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów w różnych badaniach. Tabela 4 poniżej przedstawia parametry farmakokinetyczne w oparciu o model farmakokinetyczny uwzględniający populacje.

Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne (średnia geometryczna (%CV)) w oparciu o test chromogenny.*

Parametr farmakokinetyczny	≥18 lat N=109	12-<18 lat N=23	6-<12 lat N=27	0-<6 lat N=24
T1/2 (h)	14,8 (34)	13,3 (24)	14,1 (31)	13,3 (24)
AUC (j.m.∙h/dl)**	1 858 (38)	1 523 (27)	1 242 (35)	970 (25)
CL (dl/h/kg)	0,03 (38)	0,03 (27)	0,04 (35)	0,05 (25)
Vss (dl/kg)	0,56 (14)	0,61 (14)	0,77 (15)	0,92 (11)
* Na podstawie szacunku farmakokinetycznego uwzględniającego populacje **AUC obliczone dla dawki 50 j.m./kg

Wielokrotne pomiary farmakokinetyki po 6 do 12 miesiącach leczenia profilaktycznego produktem Kovaltry nie wykazały żadnych istotnych zmian w charakterystyce farmakokinetyki po leczeniu długoterminowym.

W międzynarodowym badaniu obejmującym 41 laboratoriów klinicznych oceniano wydajność produktu leczniczego Kovaltry na podstawie testów FVIII:C i porównywano z wprowadzonym do obrotu produktem zawierającym rFVIII pełnej długości. Dla obu produktów uzyskano spójne wyniki. Poziom FVIII:C produktu leczniczego Kovaltry można mierzyć w osoczu za pomocą jednoetapowego testu krzepnięcia jak również testu chromogennego z zastosowaniem rutynowych metod danego laboratorium.

Analiza wszystkich zarejestrowanych poziomów odzysku przyrostowego u wcześniej leczonych pacjentów wykazuje medianę wzrostu o >2% (>2 j.m./dl) na j.m./kg masy ciała preparatu Kovaltry. Wynik ten jest podobny do wartości podawanych dla preparatu czynnika VIII uzyskanego z osocza ludzkiego. Nie było istotnej zmiany w ciągu 6-12 miesięcy okresu leczenia.

Tabela 5: Wyniki odzysku przyrostowego podczas fazy III

Liczba uczestników badania	N=115
Wyniki testu chromogennego Mediana; (Q1; Q3) (j.m./dl / j.m./kg)	2,3 (1,8; 2,6)
Wyniki testu jednoetapowego Mediana; (Q1; Q3) (j.m./dl / j.m./kg)	2,2 (1,8; 2,4)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa in vitro, genotoksyczności oraz badań toksyczności po krótkoterminowym podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przez okres dłuższy niż 5 dni, badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję ani badań dotyczących rakotwórczości. Takich badań nie uważa się za znaczące ze względu na produkcję u zwierząt przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiemu białku heterologicznemu. Również czynnik VIII jest białkiem wewnętrznym i nie ma doniesień, jakoby miał mieć wpływ na reprodukcję lub mieć działanie rakotwórcze.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Sacharoza Histydyna Glicyna (E 640) Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny (E 509) Polisorbat 80 (E 433) Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) (E 260)

Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Lek należy przygotowywać i wstrzykiwać tylko przy pomocy dostarczonych zestawów infuzyjnych, ponieważ w innym przypadku może wystąpić niepowodzenie leczenia w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów infuzyjnych.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po odtworzeniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po odtworzeniu, produkt powinien zostać użyty natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik.

Nie umieszczać w lodówce sporządzonego roztworu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki i ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W ciągu całkowitego okresu ważności wynoszącego 30 miesięcy produkt w opakowaniu zewnętrznym może być przechowywany w temperaturze do 25°C przez ograniczony okres 12 miesięcy. W takim przypadku termin ważności produktu wygasa wraz z końcem 12 miesiąca lub z terminem ważności podanym na fiolce z produktem, w zależności, która data jest wcześniejsza. Nowy termin ważności musi zostać wpisany na opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Każde pojedyncze opakowanie produktu leczniczego Kovaltry zawiera:

• jedną fiolkę z proszkiem (10 ml fiolka z przezroczystego szkła typu 1 z szarym korkiem z mieszanki gumy halogenobutylowej i z aluminiową uszczelką),
• jedną ampułko-strzykawkę (3 ml lub 5 ml) zawierającą 2,5 ml (dla dawek 250 j.m., 500 j.m. i 1 000 j.m.) lub 5 ml (dla dawek 2 000 j.m. i 3 000 j.m.) rozpuszczalnika (cylinder z przezroczystego szkła typu 1 z szarym korkiem z mieszanki gumy bromobutylowej),
• pręt tłoka strzykawki,
• łącznik fiolki,
• jeden zestaw do wkłucia dożylnego.

Wielkości opakowań:

• 1 pojedyncze opakowanie
• 1 opakowanie zbiorcze z 30 pojedynczymi opakowaniami Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być w sprzedaży.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Szczegółowe informacje dotyczące przygotowywania i podawania zawarte są w ulotce zamieszczonej wewnątrz opakowania preparatu Kovaltry.

Rekonstytuowany produkt leczniczy jest przejrzystym i bezbarwnym roztworem. Proszek Kovaltry należy rozpuszczać tylko w załączonym rozpuszczalniku (2,5 ml lub 5 ml wody do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce z zastosowaniem łącznika fiolki. Roztwór do infuzji należy przygotowywać w warunkach aseptycznych. Jeżeli którykolwiek z elementów zawartych w opakowaniu jest otwarty lub uszkodzony, nie należy używać tego elementu. Po rozpuszczeniu roztwór jest przezroczysty. Podawane pozajelitowo produkty lecznicze należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo na obecność cząstek stałych i przebarwień. Nie należy stosować produktu Kovaltry, jeśli zawiera on widzialne cząsteczki stałe lub jest mętny.

Po rozpuszczeniu, roztwór jest pobierany z powrotem do strzykawki. Produkt Kovaltry należy rozpuścić i podać przy pomocy elementów (łącznik fiolki, ampułko-strzykawka, zestaw do wkłucia dożylnego) dostarczonych w każdym opakowaniu.

Przed podaniem należy przefiltrować rozpuszczony produkt w celu usunięcia z roztworu możliwych cząstek stałych. Filtrowania dokonuje się stosując łącznik fiolki. Załączonego do produktu zestawu do wkłucia do żyły nie wolno używać do pobierania krwi, ponieważ zawiera on wbudowany filtr.

Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1076/002 – 1 x (Kovaltry 250 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/012 – 1 x (Kovaltry 250 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/004 – 1 x (Kovaltry 500 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/014 – 1 x (Kovaltry 500 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/006 – 1 x (Kovaltry 1000 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/016 – 1 x (Kovaltry 1000 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/008 – 1 x (Kovaltry 2000 j.m. – rozpuszczalnik (5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/010 – 1 x (Kovaltry 3000 j.m. – rozpuszczalnik (5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/017 – 30 x (Kovaltry 250 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/018 – 30 x (Kovaltry 250 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/019 – 30 x (Kovaltry 500 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/020 – 30 x (Kovaltry 500 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/021 – 30 x (Kovaltry 1000 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (3 ml)) EU/1/15/1076/022 – 30 x (Kovaltry 1000 j.m. – rozpuszczalnik (2,5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/023 – 30 x (Kovaltry 2000 j.m. – rozpuszczalnik (5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml)) EU/1/15/1076/024 – 30 x (Kovaltry 3000 j.m. – rozpuszczalnik (5 ml); ampułko-strzykawka (5 ml))

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 luty 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 września 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.