Krazati

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg adagrazybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, około 8 x 16 mm, oznaczone stylizowaną literą „M” z jednej strony i liczbą „200” z drugiej strony.

Produkt leczniczy KRAZATI w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją KRAS G12C i progresją choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii systemowej.

Leczenie produktem leczniczym KRAZATI powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym KRAZATI należy potwierdzić występowanie mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego KRAZATI to 600 mg (trzy tabletki 200 mg) dwa razy na dobę.

Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym KRAZATI jest zalecane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Opóźnione lub pominięte dawki Pacjentów należy poinformować, że jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło mniej niż 4 godziny, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 4 godziny, dawkę należy pominąć, a dawkowanie należy wznowić od następnej zaplanowanej dawki. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniami.

Dostosowanie dawki podczas leczenia Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.: Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku działań niepożądanych

Poziom zmniejszenia dawki Zmniejszone dawkowanie Pierwsze zmniejszenie dawki Dwie tabletki 200 mg (400 mg) dwa razy na dobę Drugie zmniejszenie dawki Trzy tabletki 200 mg (600 mg) raz na dobę

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano w tabeli 2. Ciężkie (np. stopnia 3.) lub przekraczające próg tolerancji działania niepożądane wymagają przerwania podawania produktu leczniczego KRAZATI do czasu zaobserwowania wystarczającej poprawy przed wznowieniem podawania dawki.

Tabela 2.: Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Nudności lub wymioty pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego)	Stopień 3. lu4b.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego Wznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
Biegunka pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwbiegunkowego)	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego Wznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT stopnia 2. (3- do 5-krotność GGN)	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI do następnego niższego poziomu
	AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. (>5-krotność GGN)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego Wznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
	AspAT lub AlAT >3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN przy braku alternatywnych przyczyn	Zaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Wydłużenie odstępu QTc	Stopień 3. (QTc ≥501 ms lub >60 ms zmiany od punktu wyjściowego)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego Wznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
	Stopień 4. (arytmia komorowa)	Zaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
Inne działania niepożądane	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego Wznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy a Klasyfikacja stopnia zdefiniowana na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz „Szczególne grupy pacjentów” w punkcie 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby Nie oczekuje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adagrazybu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt leczniczy KRAZATI jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą. Podawanie z posiłkiem może poprawić tolerancję.

Podawanie pacjentom mającym trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci mogą rozpuścić tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, bez rozgniatania ich. Nie wolno stosować innych płynów. Pacjenci powinni mieszać do momentu rozpuszczenia tabletek i natychmiast wypić. Mieszanina może być biała, z małymi kawałkami tabletek, których nie należy rozgryzać. Naczynie należy przepłukać dodatkowymi 120 ml wody, które należy natychmiast przyjąć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit

Podczas stosowania adagrazybu mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, w tym biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować i stosować odpowiednie leczenie wspomagające, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych adagrazybem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8).

Badania laboratoryjne wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej i stężenie bilirubiny we krwi, należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc przez 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym KRAZATI oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z częstszym wykonywaniem badań u pacjentów, u których występuje zwiększona aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy alkalicznej. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę adagrazybu, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce lub trwale zaprzestać podawania. Szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz podano w punkcie 4.2.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych adagrazybem może wystąpić wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać wyjściowy elektrokardiogram (EKG) i powtarzać go w czasie leczenia.

Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, u pacjentów ze współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc oraz u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła arytmia typu torsades de pointes. Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramu i stężenia elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. W zależności od nasilenia działania niepożądanego oraz po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych można kontynuować leczenie produktem leczniczym KRAZATI w zmniejszonej dawce lub tymczasowo zaprzestać jego stosowanie, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce po powrocie do ≤ stopnia 1. lub powrocie do stanu wyjściowego. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii, należy na stałe zaprzestać podawania produktu leczniczego KRAZATI (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP3A

Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktów leczniczych, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu są związane z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus).

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions)

W związku ze stosowaniem produktu KRAZATI zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), które mogą być śmiertelne lub stanowić zagrożenie życia.

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeśli podejrzewa się SCAR, należy wstrzymać leczenie produktem KRAZATI, a pacjenta skierować do wyspecjalizowanej jednostki w celu oceny i leczenia. W razie potwierdzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub zespołu DRESS, występujących w związku ze stosowaniem adagrasibu, należy zaprzestać stosowania produktu KRAZATI.

Badania in vitro wykazały, że adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, jak również zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro adagrazyb jest substratem BCRP i hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1.

Wpływ innych produktów leczniczych na adagrazyb

Silne induktory CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg raz na dobę (silny induktor CYP3A4) z pojedynczą dawką 600 mg adagrazybu zmniejszało C adagrazybu o 88% i AUC o 95% max u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A.

Silne inhibitory CYP3A Cmax adagrazybu zwiększyło się 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki 200 mg (0,33-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A.

Wpływ adagrazybu na inne produkty lecznicze

Substraty enzymów cytochromu P450 (CYP) Substraty CYP3A4: Jednoczesne podawanie doustne midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC midazolamu około 21-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie wielokrotnych dawek adagrazybu 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC podawanego doustnie midazolamu 31-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP3A, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Substraty CYP2C9: In vitro adagrazyb hamuje CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2C9, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Substraty CYP2D6: Jednoczesne podawanie dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC dekstrometorfanu 1,8-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC dekstrometorfanu 2,4-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2D6, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Systemy transporterów

Substraty glikoproteiny P (P-gp) Podawanie adagrazybu w dawce pojedynczej 600 mg zwiększało Cmax i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio 1,1-krotnie i 1,4-krotnie u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z substratami P-gp, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Substraty białka oporności raka piersi (BCRP) lub polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP/OATP1B1) podczas jednoczesnego podawania z adagrazybem.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc

Nie jest znany wpływ jednoczesnego podawania z adagrazybem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych, należy przeprowadzać okresową kontrolę EKG (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja

Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym otrzymujące adagrazyb muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki adagrazybu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania adagrazybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności adagrazybu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu adagrazybu na organizm dziecka karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Adagrazyb nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu adagrazybu na płodność.

Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania adagrazybu mogą występować zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zmęczenie) (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i o tym, że jeśli to nastąpi, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich samych lub innych osób.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka (65,2%), nudności (59,9%), zmęczenie (54,3%), wymioty (50,3%), zmniejszenie łaknienia (32,9%), niedokrwistość (32,4%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (31,7%), zwiększenie aktywności AspAT (29,0%), zwiększenie aktywności AlAT (28,3%), obrzęk obwodowy (23,0%), zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (18,1%), zawroty głowy (17,1%) i hiponatremia (17,1%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (stopień NCI CTCAE ≥ 3) to: zmęczenie (9,0%), niedokrwistość (7,2%), zwiększenie aktywności AlAT (6,6%), zwiększenie aktywności lipazy (4,8%), zwiększenie aktywności AspAT (4,6%), hiponatremia (4,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (3,7%) i wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3,4%).

Najczęstsze poważne działania niepożądane to: wymioty (2,8%), nudności (2,1%), ostre uszkodzenie nerek (2,2%), biegunka (1,3%) i zwiększenie aktywności AlAT (1,0%).

Działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia to: zapalenie płuc (<1%), nudności (<1%), zmęczenie (<1%), zwiększenie aktywności AlAT (<1%) i zwiększenie aktywności AspAT (<1%).

Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia to: nudności (14,7%), biegunka (13,3%), wymioty (13,4%), zmęczenie (10,2%), zwiększenie aktywności AlAT (10,2%), zwiększenie aktywności AspAT (7,3%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (6,9%), niedokrwistość (3,5%) i wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych są wymienione według klasyfikacji układów i narządów, zalecanej terminologii i według częstości występowania.

Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pochodzą od 821 pacjentów, którzy otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez medianę czasu trwania 5,2 miesiąca w połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mutacją KRAS G12C w przypadku wszystkich guzów litych. Informacje na temat charakterystyki uczestników głównego badania klinicznego, patrz punkt 5.1.

Częstości działań niepożądanych z badań klinicznych są przedstawiane jako częstości zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn; część zdarzeń uwzględnionych w oszacowaniu częstości działań niepożądanych może mieć inne przyczyny, takie jak leczona choroba, jednocześnie stosowane produkty lecznicze lub inne niepowiązane przyczyny.

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych adagrazybem

	Wszyscy pacjenci leczeni adagrazybem w dawce 600 mg dwa razy na dobę w badaniach klinicznych N = 821
Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane	Częstość występowania	Wszystkie stopnie %	Stopień ≥3. %
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	32,4	7,2
Zmniejszenie liczby limfocytów1	Często	9,9	3,7
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiponatremia	Bardzo często	17,1	4,0
Zmniejszenie apetytu	Bardzo często	32,9	2,7
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy2	Bardzo często	17,1	1,5
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	Bardzo często	11,0	3,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	3,9	1,1
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	65,2	5,1
Nudności	Bardzo często	59,9	4,6
Wymioty	Bardzo często	50,3	3,3
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	12,9	4,8
Zwiększenie aktywności amylazy	Bardzo często	10,7	1,7
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
HepatotoksycznośćP	Bardzo często	41,1	11,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Bardzo często	31,7	<1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
ZmęczenieQ	Bardzo często	54,3	9,0
Obrzęk obwodowy	Bardzo często	23,0	<1

1 Obejmuje zmniejszenie liczby limfocytów i limfocytopenię

2 Obejmuje zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

3 Obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników testów czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, polekowe uszkodzenie wątroby, cytolizę wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, hipertransaminazemię, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz i mieszane uszkodzenie wątroby

4 Obejmuje zmęczenie i astenię

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit występują u 85,3% pacjentów przyjmujących adagrazyb i obejmują biegunkę (65,2%, ≥ stopnia 3. 5,1%), nudności (59,9%, ≥ stopnia 3. 4,6%) i wymioty (50,3%, ≥ stopnia 3. 3,3%). Zdarzenia te mogą prowadzić do potencjalnych konsekwencji, takich jak odwodnienie, hiponatremia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i ostre uszkodzenie nerek.

Biegunka, nudności i wymioty prowadziły do przerwania podawania lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 13,3%, 14,7% i 13,4% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu nudności wynosiło 0,4%,z powodu biegunki wynosiło 0,2%, a z powodu wymiotów wynosiło 0,1%.

Hepatotoksyczność Reakcje związane z hepatotoksycznością zgłaszano u 41,0% (wszystkie stopnie) i 11,3% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 28,3% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT u 29,0% pacjentów. Zwiększenie aktywności stopnia ≥3. AlAT i AspAT wystąpiło u odpowiednio 6,6% i 4,6% pacjentów. Uszkodzenie wątroby zgłaszano u <1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, 63 dni w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi i 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, z medianą czasu trwania odpowiednio 22, 13 i 35 dni.

Zwiększenie aktywności AlAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 10,2% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 7,3% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wynosiło odpowiednio 0,1% i 0,5%.

Wydłużenie odstępu QT Zwiększenie odstępu QTcF dowolnego stopnia w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 43,9% pacjentów. Zwiększenie odstępu QTcF do stopnia 3. w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 5,2% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wydłużenia odstępu QT zgłoszonego jako ciężkie zdarzenie niepożądane (stopień 3. i powyżej według CTCAE) wynosiła 13 dni, a mediana czasu trwania 7 dni.

Wydłużenie odstępu QT prowadziło do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki u 3,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT prowadzącego do zaprzestania leczenia.

Niedokrwistość Niedokrwistość dowolnego stopnia zgłaszano u 32,4% pacjentów, przy czym u 7,2% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 27 dni, a mediana czasu trwania 28 dni. Niedokrwistość prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 3,5% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi dowolnego stopnia zgłaszano u 31,7% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 19 dni. W większości przypadków były to wyniki laboratoryjne, które wymagały interwencji, i nie wiadomo, czy zwiększenie to odzwierciedla zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi mogło również wynikać z utraty płynów z przewodu pokarmowego, co może być również związane z odwodnieniem i (lub) hiponatremią.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 6,9% pacjentów. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów.

Hiponatremia Hiponatremię zgłaszano u 17,1% (wszystkie stopnie) i 4,0% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Hiponatremia prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 15 dni. Nie zaobserwowano hiponatremii prowadzącej do zaprzestania leczenia.

Zmniejszenie liczby limfocytów Zmniejszenie liczby limfocytów (które odzwierciedla odsetek wyników badań laboratoryjnych, a nie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych) lub jakiekolwiek pogorszenie w stosunku do wartości początkowej zgłaszano u 62,4% pacjentów, przy czym u 21,1% pacjentów wystąpiło pogorszenie do zdarzeń stopnia ≥ 3. w stosunku do wartości początkowej. Zmniejszenie liczby limfocytów prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 0,4% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu zmniejszenia liczby limfocytów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Adagrazyb był badany u 396 pacjentów w wieku ≥65 lat. W porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa, z wyjątkiem zmęczenia (46,0% wobec 41,4%); zmniejszonego apetytu (37,4% wobec 28,7%); zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi (36,1% wobec 27,5%); obrzęku obwodowego (27,8% wobec 18,6%) i zawrotów głowy (18,2% wobec 13,2%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i, jeśli to konieczne, zastosować ogólne leczenie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum ani leczenia przedawkowania adagrazybu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX77

Mechanizm działania

Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, który kowalencyjnie wiąże się ze zmutowaną cysteiną w KRAS G12C i blokuje zmutowane białko KRAS w jego nieaktywnej, związanej z GDP konformacji, co zapobiega zależnemu od KRAS dokomórkowemu przekazywaniu sygnałów. Adagrazyb hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych zawierających mutacje KRAS G12C i powoduje regresję w nieklinicznych modelach nowotworów KRAS G12C-dodatnich przy minimalnym działaniu poza celem.

Elektrofizjologia serca Na podstawie zależności stężenie-QTcF średnia (90% CI) zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) wynosiła 17,93 ms (15,13-20,73 ms) przy populacyjnej średniej geometrycznej maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (Cmax,ss) u pacjentów po podaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność adagrazybu oceniano w KRYSTAL-1 (badanie 849-001), wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu kohortowym z wielokrotną ekspansją. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C, którzy wcześniej byli leczeni schematem opartym na platynie i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej, zostali włączeni do kohorty A. Identyfikacja mutacji KRAS G12C została prospektywnie określona w tkance guza przez lokalne laboratoria przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub sekwencjonowania metodą Sangera. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowych, niedawno przebytym znacznym krwiopluciem lub krwotokiem lub wcześniejszym leczeniem inhibitorem KRAS G12C zostali wykluczeni z kohorty głównej. Pacjenci otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg doustnie dwa razy na dobę w monoterapii do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w kohorcie A był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) zgodnie z RECIST v1.1, a drugorzędowym punktem końcowym był czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR). Oba punkty końcowe zostały ocenione przez zaślepioną, niezależną komisję centralną.

Do badania włączono ogółem 116 pacjentów, którzy byli leczeni adagrazybem przez medianę 5,7 miesiąca i średnią 7,0 miesięcy.

Mediana wieku wynosiła 64,0 lat (zakres: 25-89 lat); 56,0% stanowiły kobiety; 83,6% stanowiły osoby rasy białej; 7,8% osoby rasy czarnej; 4,3% osoby rasy azjatyckiej i 4,3% osoby rasy innej. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 (15,5%) lub 1 (83,6%). Według badań histologicznych u 97,4% pacjentów stwierdzono gruczolakoraka, a u 88,8% pacjentów wystąpiły przerzuty. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych terapii systemowych (zakres: 1-7); 43,1% otrzymało 1 linię, 34,5% otrzymało 2 linie, 10,3% otrzymało 3 linie, a 12,1% otrzymało 4 lub więcej linii; 98,3% otrzymało wcześniej zarówno platynę, jak i terapię anty-PD-1/PD-L1. Miejsca występowania choroby to: płuca 86,2%, węzły chłonne 58,6%, kości 43,1%, mózg 29,3%, wątroba 20,7%, nadnercza 19,8% i inne 30,2%.

Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4.: Wyniki skuteczności u pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRAS G12C, leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej w badaniu KRYSTAL-1

Punkt końcowy	Adagrazyb ⡮ Z 116F
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)a,b	41,4 (32,3; 50,9)
Odsetek całkowitych odpowiedzi, %	0,9
Odsetek częściowych odpowiedzi, %	40,5
Czas tranw ia odpowiedzi a,b
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią	48
Mediana w miesiącach (95% CI)	8,5 (6,2; 13,8)
Odsetek odpowiedzi ≥ 6 miesięcy, %c	58,3

CI = przedział ufności (ang. confidence interval) a Ocena przez zaślepioną, niezależną komisję centralną b Na podstawie odcięcia danych na dzień 15 października 2021 c Zaobserwowany odsetek pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wykracza poza punkt graniczny

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań adagrazybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich litych i hematologicznych nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka adagrazybu została scharakteryzowana u osób zdrowych i u pacjentów z mutacją KRAS G12C. AUC i Cmax adagrazybu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 400 mg do 600 mg. W przypadku schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów stan stacjonarny adagrazybu osiągnięto w ciągu 8 dni od podania, a kumulacja adagrazybu była około 6-krotna w stosunku do dawki pojedynczej.

Wchłanianie

Całkowita biodostępność adagrazybu po podaniu doustnym jest nieznana. Mediana t max adagrazybu wynosi około 6 godzin.

Wpływ pokarmu Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu po podaniu posiłku wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji adagrazybu (Vz/F) u osób zdrowych wynosi 942 l (57%). Adagrazyb wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 99%.

Eliminacja

Na podstawie populacyjnej analizy PK, szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ) 1/2 i pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów wynoszą odpowiednio około 29 godzin i 25,8 l/h.

Metabolizm

Adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i hamuje własny metabolizm CYP3A4.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki adagrazybu znakowanego radioaktywnie około 75% dawki zostało wydalone z kałem, a 4,5% w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu w zależności od wieku (19 do 89 lat), płci, rasy (biała, czarna i azjatycka), masy ciała (36 do 139 kg), stanu sprawności ECOG (0, 1) lub obciążenia nowotworem. Nie przewiduje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15 do <90 ml/min oceniane według równania Cockcrofta-Gaulta) lub u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa adagrazybu po podaniu wielokrotnym u szczurów wystąpiły wczesne zgony po podaniu dawki ≥300 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 2900 mg/dobę). U zwierząt, które przeżyły, stwierdzono przede wszystkim odwracalną fosfolipidozę w wielu narządach u szczurów i psów. U szczurów tkankami docelowymi były: płuca, tchawica, serce, mięśnie szkieletowe, szpik kostny, śledziona, trzustka i żeńskie narządy płciowe. U psów tkankami docelowymi był: szpik kostny, płuca, serce i śledziona. Zakres wakuolizacji i obecność makrofagów piankowatych były bardziej widoczne u szczurów niż u psów, a efekty te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym (na podstawie AUC) mniejszym niż u ludzi, przy podawaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u obu gatunków. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w 13-tygodniowym badaniu na szczurach i psach wynosiła odpowiednio 150 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 1450 mg/dobę) i 15 mg/kg mc. (dawka równoważna dla człowieka 600 mg/dobę).

Genotoksyczność/rakotwórczość

Adagrazyb nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w zestawie testów in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania adagrazybu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu adagrazybu na płodność u zwierząt. W badaniach toksyczności ogólnej, przeprowadzonych na szczurach i psach, stwierdzono występowanie wakuolizacji w narządach płciowych samic, co sugerowało fosfolipidozę, która ustępowała się po zaprzestaniu podawania dawek i nie została uznana za szkodliwą.

Podawanie adagrazybu ciężarnym szczurom w dawkach do 270 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 2600 mg/dobę) w okresie organogenezy prowadziło do działań toksycznych u matek, jednak przy dawce 90 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 870 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki lub rozwój płodu. U królików przy dawkach 30 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 580 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki i płody. Większe dawki u królików prowadziły do działania toksycznego na matkę i śmiertelności zarodka i płodu. Zarówno w badaniach na szczurach, jak i na królikach, ekspozycje związane z dawkami niepowodującymi działań niepożądanych były mniejsze (mniej niż 1-krotnie) w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u ludzi po klinicznej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (roślinny)

Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Polidekstroza (E 1200) Talk (E 553b) Maltodekstryna Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (roślinne)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną, białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z białym zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci i zgrzewem indukcyjnym z folii aluminiowej. Każda butelka z HDPE zawiera dwa pojemniki z osuszającym żelem krzemionkowym po 1 g.

Wielkości opakowań: butelki zawierające 120 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1744/001 EU/1/23/1744/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 stycznia 2024 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 listopada 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.