Kygevvi

Każda saszetka zawiera 2 g doksecytyny i 2 g doksrybtyminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek o barwie białej lub prawie białej.

Produkt leczniczy KYGEVVI jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i dorosłych pacjentów z genetycznie potwierdzonym niedoborem kinazy tymidynowej 2 (TK2d), u których objawy wystąpiły w wieku 12 lat lub wcześniej.

Produkt leczniczy KYGEVVI jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem specjalistycznego personelu medycznego, mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami mitochondrialnymi.

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego KYGEVVI ustala się na podstawie masy ciała pacjenta; ponowna ocena masy ciała powinna zostać przeprowadzona przez lekarza przepisującego. Dawkowanie i sposób podawania produktu leczniczego KYGEVVI ustala się na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta, do maksymalnej zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy.

Produkt leczniczy KYGEVVI należy przyjmować codziennie w 3 równych dawkach podczas posiłku.

Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego KYGEVVI1:
Dawka początkowa=	130 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 130=mg/kg mc./dobę doksrybtyminy=
Dzień=14 –=dawka pośrednia=	260 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 260=mg/kg mc./dobę doksrybtyminy=
Dzień=28 –=dawka podtrzymująca=	400 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 400=mg/kg mc./dobę doksrybtyminy=

1 W przypadku pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy stosować wolniejsze dostosowanie dawki

(przynajmniej 4 tygodnie przerwy między kolejnymi zwiększeniami dawki).

Tabele 2, 3, 4 i 5 przedstawiają odpowiednią liczbę saszetek produktu leczniczego KYGEVVI zawierających proszek oraz wymaganą objętość rozcieńczenia w zależności od masy ciała dla zalecanych poziomów dawkowania.

Opóźnienie lub pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli jednak do zaplanowanej pory przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 2 godziny, dawki pominiętej nie należy przyjmować. Pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki ani dawki dodatkowej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jeśli pacjent wypluje dawkę lub jeśli nie ma pewności, czy cała dawka leku została przyjęta, nie należy przyjmować kolejnej dawki. Należy poczekać do pory przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów w wieku 65 lat i starszych, nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w stosowaniu doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z TK2d i zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≥60 i ≤90 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR ≥30 i ≤59 ml/min/1,73 m2) lub ciężkimi (eGFR ≥15 i ≤29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na możliwość wystąpienia dużego narażenia u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2) należy stosować wolniejsze miareczkowanie (co najmniej 4 tygodnie pomiędzy każdym zwiększeniem dawki), aby umożliwić ocenę tolerancji dawki i złagodzić potencjalne skutki dla bezpieczeństwa wynikające z dużego narażenia na KYGEVVI.

Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w stosowaniu doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki (kryteria National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)) (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających danych umożliwiających zalecenie modyfikacji dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy KYGEVVI jest przeznaczony do podania doustnego.

Przygotowany roztwór doustny należy przyjmować 3 razy na dobę w równych dawkach podzielonych, w trakcie posiłku, w odstępach około 6 ± 2 godzin.

Tabela 2: Zalecana dawka początkowa: 130 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 130 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała
	Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego
Masa ciała (kg)	Liczba saszetek do przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a	Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
3,0-3,4	1=	40=	2,5=
3,5-3,9			3=
4,0-4,4			3,5=
4,5-4,9			4=
5,0-5,9			4,5=
6,0-6,9			5,5=
7,0-7,9			6
8,0-8,9			7=
9,0-10,4			8=
10,5-11,9			10=
12,0-13,9			11=
14,0-15,9			13=
16,0-17,4	2	80=	14=
17,5-18,9			16=
19,0-20,9			17=
21,0-24,9			20=
25,0-27,9			22
28,0-31,9			25
32,0-34,9	3=	120=	28=
35,0-37,9			30=
38,0-41,9			35=
42,0-47,9			40=
48,0-54,9	4=	160=	45=
55,0-61,9			50=
62,0-72,9			55c
73,0-84,9	5	200=	65=
85,0-92,9	6	240=	75=
93,0-109,9	7=	280=	85=
110,0-120,0	8=	320=	100=
a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego. b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego produktu leczniczego. c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku z ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

Tabela 3: Zalecana dawka pośrednia w 14. dniu: 260 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała.
Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego
Liczba saszetek do Masa ciała (kg) przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a	Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
3,0-3,4 1= 3,5-3,9 4,0-4,4 4,5-4,9 5,0-5,9 6,0-6,9 7,0-7,9	40=	5,5=
		6,5=
		7,5=
		8=
		9,5=
		11=
		13=

Tabela 3: Zalecana dawka pośrednia w 14. dniu: 260 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała.
	Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego
Masa ciała (kg)	Liczba saszetek do przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a	Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
8,0-8,9	2	80=	14=
9,0-10,4			17=
10,5-11,9			19=
12,0-13,9			22
14,0-15,9			26
16,0-17,4	3=	120=	29=
17,5-18,9			30=
19,0-20,9			35=
21,0-24,9			40=
25,0-27,9	4=	160=	45=
28,0-31,9			50=
32,0-34,9			55c
35,0-37,9	5	200=	65=
38,0-41,9			70c=
42,0-47,9	6	240=	75=
48,0-54,9	7=	280=	90=
55,0-61,9	8=	320=	100=
62,0-72,9	9=	360=	115=
73,0-84,9	10=	400=	135c=
85,0-92,9	11=	440=	155c=
93,0-109,9	13=	520=	175c=
110,0-120,0	15=	600=	200=
a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego. b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu zrekonstytuowanego roztworu doustnego. c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość zrekonstytuowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku z przepisanej liczby saszetek do objętości wody.
Tabela 4: Zalecana dawka podtrzymująca w 28. dniu: 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała
Masa ciała (kg)	Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego		Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
	Liczba saszetek do przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a
3,0-3,4	1	40	9=
3,5-3,9			10=
4,0-4,9			12=
5,0-5,9	2	80	15=
6,0-6,9			17=
7,0-7,9			20=
8,0-8,9			22
9,0-10,4			26
10,5-11,9	3	120	30=
12,0-13,9			35=
14,0-15,9			40=
16,0-17,4	4	160	45=
17,5-18,9			50=
19,0-20,9			55c
Tabela 4: Zalecana dawka podtrzymująca w 28. dniu: 400 mg/kg mc./dobę doksecytyny oraz 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w postaci roztworu doustnego; przygotowanie i dawkowanie w oparciu o masę ciała
Masa ciała (kg)	Przygotowanie dobowej ilości roztworu doustnego		Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
	Liczba saszetek do przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a
21,0-24,9	5	200	60=
25,0-27,9			70c=
28,0-31,9	6	240	80=
32,0-34,9	7	280	90=
35,0-37,9	8	320	100=
38,0-41,9			110c=
42,0-47,9	9	360	120=
48,0-54,9	10	400	140c=
55,0-61,9	12	480	160=
62,0-72,9	13	520	180c=
73,0-85,0	15	600	210c=
a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego. b Ta wartość wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego produktu leczniczego. c Objętość każdej pojedynczej dawki pomnożona przez trzy może nie odpowiadać podanej całkowitej dobowej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

UWAGA: Doświadczenie dotyczące pacjentów o masie ciała >85 kg jest bardzo ograniczone. W przypadku pacjenta o masie ciała >85,0 kg całkowita objętość dobowa przekroczy 640 ml i pojedynczą dawkę roztworu doustnego należy przygotowywać trzy razy na dobę, zamiast przygotowywać jednodniowy zapas roztworu doustnego. Jeżeli objętość pojedynczej dawki przekracza 225 ml, należy ją podzielić na dwie oddzielne porcje i przyjąć je bezpośrednio jedną po drugiej. Do dokładnego odmierzania i podawania każdej porcji należy używać miarki z zestawu do podawania.

Tabela 5: Przygotowanie i podawanie zalecanej dawki podtrzymującej w 28. dniu roztworu doustnego produktu leczniczego KYGEVVI w przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg
Masa ciała (kg)	Liczba saszetek do przygotowania roztworub	Objętość wody (ml)a	Objętość pojedynczej dawki (ml) (podawanej 3 razy na dobę)
85,1 -92,9	6	240=	230=
93,0JV9,V			250c
100,0J109,9	7=	280=	270=
110,0J120,0	8=	320=	300=
a Objętość wody potrzebna do rozpuszczenia proszku w celu przygotowania jednodniowego zapasu roztworu doustnego. b Ta liczba wskazuje liczbę saszetek potrzebnych do przygotowania roztworu doustnego produktu leczniczego. c Objętość każdej pojedynczej dawki może nie odpowiadać podanej całkowitej objętości wody, nie jest to błąd. Końcowa objętość przygotowanego roztworu doustnego wzrośnie po dodaniu proszku ze wskazanej liczby saszetek do objętości wody.

Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać, przepisaną dawkę produktu leczniczego KYGEVVI można podać przez sondę pokarmową. Podając lek należy postępować zgodnie z instrukcją załączoną do sondy.

• Roztwór doustny należy przygotować przy użyciu zalecanego zestawu do podawania produktu leczniczego.

• Rozpuścić wymaganą liczbę saszetek z proszkiem w wodzie o temperaturze pokojowej. ♣ Na każdą saszetkę należy użyć 40 ml wody. ♣ Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, płynami, proszkami ani pokarmami.

• Codziennie rano należy przygotować jednodniową dawkę roztworu doustnego. W przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg, dla których całkowita objętość dobowa przekracza 640 ml, przygotować pojedynczą dawkę roztworu każdej dawki. ♣ Najpierw wlać odpowiednią ilość wody do butelki do mieszania. Następnie dodać proszek z saszetek. ♣ Zamknąć butelkę do mieszania za pomocą miarki i wymieszać zawartość, obracając butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 20 razy. ♣ Po podaniu przechowywać butelkę z roztworem w temperaturze pokojowej lub w lodówce.

• Przed każdym podaniem powoli obrócić butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 3 razy.

Pozostałości po przyjęciu trzeciej dawki w ciągu dnia należy wyrzucić. Szczegółowe instrukcje dotyczące rekonstytucji i podawania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jako kliniczny objaw TK2d obserwowano podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zaburzenia czynności/niewydolność wątroby. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z TK2d po leczeniu produktem leczniczym KYGEVVI obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] i (lub) aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność aminotransferaz, a w trakcie leczenia produktem leczniczym KYGEVVI i zgodnie ze standardem leczenia należy okresowo kontrolować zmiany w czynności wątroby.

Biegunka jest objawem związanym z TK2d, a także znanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego KYGEVVI (patrz punkt 4.8). Biegunkę można leczyć zgodnie ze standardem leczenia, obejmującym leki przeciwbiegunkowe. W zależności od nasilenia biegunki dawkę produktu leczniczego KYGEVVI należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia biegunki lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie stopniowo zwiększać dawkę (patrz punkt 4.2) do poziomu dawki tolerowanej.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji u pacjentów dorosłych i dzieci. Niektóre leki cytotoksyczne i przeciwwirusowe (np. cedazurydyna, cisplatyna, tipiracyl, brywudyna, stawudyna, rybawaryna, fludarabina) mogą wchodzić w interakcje z doksecytyną i doksrybtyminą, wpływając na enzymy metabolizujące doksecytynę lub doksrybtyminę, lub transportery nukleozydów. Nie zaobserwowano takich interakcji u pacjentów z TK2d leczonych doksecytyną i doksrybtyminą; ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania doksecytyny i doksrybtyminy u kobiet w ciąży są ograniczone. Endogenne nukleozydy pirymidynowe przenikają przez łożysko i są transportowane przez łożyskowe transportery nukleozydów, co pomaga zaspokoić zapotrzebowanie płodu na nukleozydy. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu w zakresie toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego KYGEVVI w okresie planowania i w trakcie ciąży można rozważać, jeśli korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy doksecytyna i doksrybtymina przenikają do mleka ludzkiego, ale endogenne nukleozydy i nukleotydy pirymidynowe występują naturalnie w mleku ludzkim. W dawkach terapeutycznych produktu leczniczego KYGEVVI nie przewiduje się żadnych skutków u karmionego piersią noworodka. Produkt leczniczy KYGEVVI można stosować podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie oceniano wpływu doksecytyny i doksrybtyminy na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Doksecytyna i doksrybtymina nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych (MT-1621-101 i TK0102) z udziałem 50 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie leku KYGEVVI przez okres wynoszący średnio 78,2 miesiąca (min. 4, maks. 157), przy medianie dawki podtrzymującej wynoszącej 387,2 mg/kg mc./dobę doksetycyny i 387,2 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy (min. 170; maks. 400).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (86%), wymioty (28%), bóle brzucha (w tym bóle w nadbrzuszu) (26%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane (ang. adverse reactions, ADR) zgłaszane w badaniach klinicznych są klasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanej terminologii i częstość występowania, zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Mała częstość występowania TK2d i niewielki rozmiar bazy danych dotyczących bezpieczeństwa produktu leczniczego nie pozwalają na wykrywanie działań niepożądanych należących do kategorii „rzadko” lub „bardzo rzadko”.

Tabela 6: Wykaz działań niepożądanych
Klasa układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit=	Bardzo często=	Biegunka,= Wymioty, Ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu)=

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak biegunka, wymioty i ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu) są działaniami niepożądanymi zgłaszanymi bardzo często podczas leczenia doksecytyną i doksrybtyminą. W zbiorczej populacji objętej badaniem dotyczącym bezpieczeństwa u 37 z 50 uczestników (74%) wystąpiła biegunka wkrótce po rozpoczęciu leczenia (<3 miesiące). Większość przypadków biegunki miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i na ogół ustępowała samoistnie lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki. Spośród 133 przypadków biegunki, 12% (16/133) wymagało zmniejszenia dawki, a średni czas trwania redukcji dawki wyniosła 80 dni (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Żaden z 50 uczestników nie przerwał udziału w badaniu z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych w tym biegunki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych dotyczących objawów związanych z przedawkowaniem. W badaniach klinicznych podawano dawki 130 mg/kg mc./dobę doksecytyny i 130 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy stopniowo zwiększane do dawki podtrzymującej 400 mg/kg mc./dobę i doksetycyny i 400 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy z dawką pośrednią 260 mg/kg mc./dobę doksetycyny i 260 mg/kg mc./dobę doksrybtyminy w 3 równych dawkach dobowych, bez toksyczności wymagającej ograniczenia dawki. W przypadku przedawkowania zaleca się ścisłą obserwację pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów działań niepożądanych oraz natychmiastowe wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX29

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania doksecytyny i doksrybtyminy polega na włączaniu nukleozydów deoksycytydyny (dC) i deoksytymidyny (dT) do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) mitochondriów mięśni szkieletowych w celu przywrócenia liczby kopii mitochondrialnego DNA i poprawy czynności mięśni szkieletowych u pacjentów z TK2d. Doksecytyna i doksrybtymina prawdopodobnie wykorzystują resztkową aktywność TK2, a także szlaki fosforylacji cytozolowej, takie jak kinaza tymidynowa 1 i kinaza deoksycytydynowa, w celu zwiększenia stężenia prekursorów mitochondrialnego DNA, trifosforanu deoksycytydyny i trifosforanu deoksytymidyny w mitochondriach.

Działanie farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań farmakodynamicznych dotyczących doksecytyny i doksrybtyminy. Wpływ doksecytyny i doksrybtyminy na elektrofizjologię serca nie został ustalony w udokumentowanym badaniu klinicznym, ponieważ doksecytyna i doksrybtymina są chemicznie identyczne z powszechnie występującymi endogennymi nukleozydami.

Skuteczność kliniczna

Dane z dwóch badań klinicznych (MT-1621-101 i TK0102) zostały połączone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z genetycznie potwierdzonym TK2d.

Badanie MT-1621-101, retrospektywne badanie oparte na analizie dokumentacji medycznej, obejmowało dane 38 leczonych uczestników badania (dzieci i dorosłych) z rozpoznaniem TK2d, którzy byli leczeni nukleozydami/nukleotydami pirymidynowymi. TK0102 to jednoramienne badanie kliniczne prowadzone metodą otwartej próby z udziałem uczestników z TK2d uprzednio leczonych nukleozydami/nukleotydami pirymidynowymi. W badaniu TK0102 wzięło udział łącznie 47 uczestników, 35 uczestników pochodziło z badania MT-1621-101. Po włączeniu do badania TK0102 uczestnicy rozpoczęli leczenie doksecytyną i doksrybtyminą (lub przeszli na takie leczenie).

Łącznie w badaniach MT-1621-101 i TK0102 uczestniczyło 39 uczestników, u których objawy TK2d pojawiły się w wieku ≤12 lat, a łącznie 26 pacjentów (67%) stanowili mężczyźni. Mediana wieku wystąpienia objawów TK2d wyniosła 1,89 roku (Q1, Q3 = 1,2, 2,7), a mediana czasu trwania leczenia wyniosła 91,4 miesiąca (Q1, Q3 = 80,2, 117,8; wszystkich leczonych >5 lat).

Porównano ważne etapy rozwoju motorycznego, wspomaganie wentylacji i wsparcie karmienia przed leczeniem i po leczeniu.

Ważne etapy rozwoju motorycznego Utrata i odzyskanie ważnych etapów rozwoju motorycznego przed leczeniem i po leczeniu w leczonej podgrupie populacji badań MT-1621-101 + TK0102, u których objawy Tk2d wystąpiły w wieku ≤12 lat podsumowano w Tabeli 7.

Tabela 7: Utracone i odzyskane ważne etapy rozwoju ruchowego, wiek wystąpienia w momencie wystąpienia objawów TK2d ≤12 lat, dostępna do oceny populacja badania MT-1621-101 + TK0102
	UTRACONE		ODZYSKANE
	Przed rozpoczęciem leczenia(a)	Po rozpoczęciu leczenia(b)	Przed rozpoczęciem leczenia(c)	Po rozpoczęciu leczenia(d)
≥1 umiejętność=	32/39 (82,1%)	10/38 (26,3%)	1/32 (3,1%)	26/31 (83,9%)
Umiejętność w zakresie ważnych etapów rozwoju motorycznego
Trzymanie głowy pro,sbteoz pomocy	16/39 (41,0%)	1/38 (2,6%)	0/16	15/17 (88,2%)
Siedzenie prosto , bez pomocy	13/38 (34,2%)	1/36 (2,8%)	0/13	10/14 (71,4%)
Stna ie , z pomocą	13/36 (36,1%)	3/31 (9,7%)	0/13	8/15 (53,3%)
bez pomocy	14/34 (41,2%)	4/29 (13,8%)	0/14	7/15 (46,7%)
oCh dzenie , z pomocą	15/36 (41,7%)	3/30 (10,0%)	0/15	9/16 (56,3%)
bez pomocy	15/34 (44,1%)	1/27 (3,7%)	0/15	6/16 (37,5%)
Wchodzenie po schodach , z pomocą	18/31 (58,1%)	2/26 (7,7%)	0/18	9/19 (47,4%)
bez pomocy	16/19 (84,2%)	0/20	0/16	6/16 (37,5%)
iB eganie	17/21 (81,0%)	2/20 (10,0%)	1/17 (5,9%)	7/17 (41,2%)
(a) W podsumowaniu okresu przed leczeniem mianownik oznacza liczbę uczestników, którzy pierwotnie osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego w okresie poprzedzającym leczenie. (b) W podsumowaniu po leczeniu mianownik oznacza liczbę uczestników, którzy początkowo osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego przed leczeniem i nie utracili go przed leczeniem lub osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego po leczeniu. (c) Mianownik przedstawia liczbę uczestników, którzy początkowo osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego i utracili go w okresie poprzedzającym leczenie. (d) Mianownik przedstawia liczbę uczestników, którzy utracili ważny etap rozwoju motorycznego przed leczeniem i nie odzyskali go przed leczeniem lub utracili ważny etap rozwoju motorycznego po leczeniu.

Wspomaganie wentylacji i wsparcie karmienia W populacji leczonej w badaniach MT-1621-101 + TK0102, u której objawy TK2d wystąpiły w wieku ≤12 lat, przed rozpoczęciem leczenia u 18 z 39 uczestników (46%) konieczne było rozpoczęcie wspomaganej wentylacji, i u żadnego z uczestników nie odstawiono tego wsparcia. Po rozpoczęciu wentylację wspomaganą rozpoczęto u zaledwie 5 z 21 (24%) uczestników, podczas gdy u 5 z 23 (22%) odstawiono wspomaganą wentylację. Jeśli chodzi o wsparcie żywieniowe, przed rozpoczęciem leczenia 12 z 39 uczestników (31%) miało założoną sondę pokarmową. Po rozpoczęciu leczenia 4 z 28 uczestników (14%) rozpoczęło korzystanie ze wsparcia karmienia, z czego 2 osoby następnie zaprzestały stosowania wsparcia po rozpoczęciu leczenia.

Wyjątkowe okoliczności

Pozwolenie na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu wydano w „wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie tej choroby nie udało się dotychczas uzyskać pełnej informacji na temat tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków będzie co roku dokonywać przeglądu wszelkich nowych informacji, które mogą stać się dostępne, a charakterystyka produktu leczniczego będzie aktualizowana jeśli będzie to konieczne.

5.2 Farmakokinetyka

doksecytyny i doksrybtyminy badano u zdrowych ochotników, uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i dorosłych z TK2d. Farmakokinetyka doksecytyny i doksrybtyminy charakteryzowała się umiarkowaną do dużej zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą.

Wchłanianie

Całkowita biodostępność doksecytyny i doksrybtyminy po podaniu doustnym u ludzi nie jest znana, ale przypuszcza się, że jest mała (<10%). Po doustnym podaniu doksecytyny i doksrybtyminy na czczo średnie stężenia maksymalne (C max) dC i dT osiągane są w ciągu około 1,5 godziny (Tmax). Ekspozycja ogólnoustrojowa (skorygowana względem wyjściowej wartości Cmax i AUC0-t) po podaniu doustnym pojedynczych dawek doksecytyny i doksrybtyminy (86,6 mg/kg mc., 173,4 mg/kg mc. i 266,6 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom zwiększa się w sposób mniejszy niż proporcjonalny do dawki dla dC (średnia geometryczna [%geoCV] wartości AUC 0-t odpowiednio 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] i 30,79 [76,5] ngh/ml) i w sposób bardziej niż proporcjonalny do dawki dla dT (średnia geometryczna [%geoCV] wartości AUC 0-t odpowiednio 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] i 91,15 [94,1] ngh/ml).

Podanie dawki 266,6 mg/kg mc. doksecytyny i doksrybtyminy z wysokoenergetycznym posiłkiem zwiększyło skorygowane o wartość wyjściową C i AUC odpowiednio o 79% i 137% w przypadku max 0-t dC w osoczu i o 27% i 74% w przypadku dT w osoczu w porównaniu ze stanem na czczo, co potwierdza istotny wpływ pożywienia. Wysokoenergetyczny posiłek wydłużał T dC i dT max odpowiednio do mediany wartości wynoszącej 2,02 godziny w przypadku dC i 4,00 godziny w przypadku dT. Produkt leczniczy KYGEVVI należy przyjmować podczas posiłku, aby zapewnić większą biodostępność doksecytyny i doksrybtyminy oraz zminimalizować zmienność farmakokinetyki spowodowaną niespójnym dawkowaniem w trakcie jedzenia i na czczo.

Dystrybucja

Wiązanie doksecytyny i doksrybtyminy z białkami osocza jest stosunkowo słabe (mniej niż 10%).

Metabolizm

Deoksycytydyna i dT są rozkładane (katabolizowane) głównie przez deaminazę cytydyny i fosforylazę tymidyny do zasad nukleinowych i grupy 2-deoksy-α-D-rybozy 1-fosforanowej. Produktami pośrednimi katabolizmu deoksycytydyny są deoksyurydyna, uracyl i dihydrouracyl, a produktami końcowymi β-alanina, amoniak i CO2. Tymina, zasada pirymidynowa deoksytymidyny, jest następnie katabolizowana do dihydrotyminy, a ostatecznie do kwasu γ-amino-izomasłowego i CO2. Doksecytyna i doksrybtymina nie są substratami znanych enzymów CYP.

Eliminacja

Nie określono bilansu masowego dC i dT po doustnym podaniu doksecytyny i doksrybtyminy. Uważa się, że metabolizm wątrobowy i pozawątrobowy stanowi główną drogę eliminacji dC i dT przy stężeniach w osoczu odpowiadających proponowanemu zakresowi dawek doksecytyny i doksrybtyminy.

Wydalanie niezmienionych dC i dT z moczem u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu doksecytyny i dokstrbtyminy jest wyjątkowo małe (<1% dawki). Jednakże biorąc pod uwagę przewidywaną małą biodostępność po podaniu doustnym, eliminacja nerkowa może być bardziej wyraźna. Eliminacja niezmienionych dC i dT drogą nerkową jest prawdopodobnie szlakiem drugorzędnym w proponowanym zakresie terapeutycznym.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, wiek (zakres: 0,8–81 lat), płeć i rasa nie były istotnymi współzmiennymi zmienności farmakokinetyki doksecytyny i doksrybtyminy; wiek był istotną zmienną towarzyszącą szacowanego wyjściowego stężenia dT w osoczu. Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku, płci i rasy.

Niewydolność nerek W dedykowanym badaniu klinicznym stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek wiązały się ze znacznym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (Cmax, AUC0-t) dC i dT po jednorazowym doustnym podaniu 266,6 mg/kg mc. doksecytyny i doksrybtyminy (133,3 mg/kg mc. doksecytyny i 133,3 mg/kg mc. doksrybtyminy) u dorosłych ochotników bez TK2d z umiarkowanymi (eGFR od ≥30 do ≤59 ml/min/1,73 m2) lub ciężkimi (eGFR od ≥15 do ≤29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na dC i dT charakteryzowała się dużą zmiennością międzyosobniczą. Skorygowana o wartość wyjściową wartość AUC dC w osoczu (średnia geometryczna) była odpowiednio o 122% 0-t (56,4 w porównaniu z 25,4 ngh/ml) i 66% (52,8 w porównaniu z 31,8 ngh/ml) wyższa u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z odpowiednio dobraną grupą kontrolną zdrowych uczestników badania. Skorygowana o wartość wyjściową wartość AUC dT w osoczu0-t (średnia geometryczna) była odpowiednio o 447% (23,7 w porównaniu z 4,34 ngh/ml) i 148% (31,5 w porównaniu z 12,7 ngh/ml) wyższa u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z dobranymi zdrowymi uczestnikami. Wydalanie z moczem niezmienionych dC i dT jest małe (<1% dawki) we wszystkich grupach. Jednakże przewiduje się, że bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym będzie mała, dlatego wpływ czynności nerek może być niedoszacowany, jeśli ocenia się go wyłącznie na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem.

Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających farmakokinetykę doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Dzieciom z TK2d uczestniczącym w programie klinicznym podawano doksecytynę i doksrybtyminę według takiego samego schematu dawkowania (zależnego od masy ciała) jak osobom dorosłym. Biorąc pod uwagę zmienność osobniczą i ograniczoną liczbę uczestników, nie zaobserwowano ogólnoustrojowych różnic w ekspozycji na dC i dT pomiędzy uczestnikami w grupie dzieci i pacjentów dorosłych. Nie można wykluczyć wpływu procesów dojrzewania na szlaki metaboliczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój oraz toksyczności dla dzieci nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U potomstwa królików zaobserwowano zwiększoną częstość występowania poszerzonej aorty, zwężenia pnia płucnego, zdeformowanych mostków, niecałkowicie skostniałych mostków i niecałkowicie skostniałych trzonów kręgów szyjnych. Niemniej jednak wady rozwojowe i zmiany szkieletowe zaobserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi i wystąpiły one wyłącznie u płodów urodzonych przez matki, u których wystąpiło toksyczne działanie na matkę. Ponadto, nie stwierdzono toksyczności dla zarodka i płodu u szczurów. W związku z tym uznaje się, że efekty te mają niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

6.1 Substancje pomocnicze

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, płynami, proszkami ani pokarmami.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy.

Po przygotowaniu roztworu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Można przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Jeśli roztwór doustny nie zostanie zużyty w ciągu 16 godzin, należy go wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Laminowana saszetka foliowa wykonana z tworzywa PET/Aluminium/polietylenu o niskiej gęstości.

Opakowanie zawiera 30 saszetek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie

• Roztwór doustny doksecytyny i doksrybtyminy należy przygotowywać w temperaturze pokojowej.

• Należy użyć butelki do mieszania i miarki („systemu dozującego”) dostarczonych w zestawie do podawania produktu leczniczego.

• Rozpuścić wymaganą liczbę saszetek z proszkiem w wodzie o temperaturze pokojowej. ♣ Każda saszetka zawiera 2 g doksecytyny i 2 g doksrybtyminy. ♣ Na każdą saszetkę należy użyć 40 ml wody.

• Codziennie rano należy przygotować jednodniową dawkę roztworu doustnego. W przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg, jeśli całkowita objętość dobowa przekracza 640 ml, należy osobno przygotować pojedynczą dawkę roztworu każdej dawki. ♣ Najpierw wlać odpowiednią ilość wody do butelki do mieszania. Następnie dodać proszek z saszetek. ♣ Zamknąć butelkę do mieszania za pomocą miarki i wymieszać zawartość, obracając butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 20 razy.

• Po przygotowaniu roztwór doustny należy zażyć w ciągu 16 godzin.

• Przed każdym podaniem powoli obrócić butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 3 razy.

• Pozostałości po przyjęciu trzeciej dawki w ciągu dnia należy wyrzucić.

Sondy pokarmowe Doustny roztwór produktu leczniczego KYGEVVI jest kompatybilny z najczęściej dostępnymi sondami pokarmowymi (poliuretanowymi, z polichlorku winylu, silikonowymi) od rozmiaru 4 Fr w górę i o maksymalnej długości 125 cm. Do przepłukania sondy wystarczy jednokrotne przepłukanie objętością wody równą objętości napełniania sondy. Podając lek należy postępować zgodnie z instrukcją załączoną do sondy.

Przygotowany roztwór jest opalizujący i bezbarwny, może zawierać pozostałości proszku na dnie lub górze.

Należy zapoznać się z instrukcją użycia znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2013/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.