Podmiot odpowiedzialny: Novartis europharm limited

Kymriah

Dyspersja do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek
Opakowanie
1 worek 50 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (DLBCL i FL): pojedyncza dawka do infuzji dożylnej wynosząca od 0,6 do 6 × 10^8 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (dawka nieoparta na masie ciała). Podawać w infuzji dożylnej z szybkością około 10–20 ml/min.

Dzieci

Dzieci, młodzież i młodzi dorośli z ALL z komórek B: pojedyncza dawka do infuzji dożylnej. Pacjenci o masie ciała ≤50 kg: od 0,2 do 5 × 10^6 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T na kg mc.; pacjenci o masie ciała >50 kg: od 0,1 do 2,5 × 10^8 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (dawka nieoparta na masie ciała).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Kymriah musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonego w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowaniu z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, przed infuzją muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki leczenia CRS inne niż tocilizumab.

Wytworzenie i przekazanie produktu leczniczego Kymriah zazwyczaj trwa około 3-4 tygodni.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji do infuzji w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych.

Dawka stosowana u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B: Stężenie CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T zależy od wskazania i masy ciała pacjenta.

Pacjenci o masie ciała 50 kg i mniejszej: Dawka mieści się w zakresie od 0,2 do 5 × 106 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T na kg masy ciała.
Pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg: Dawka mieści się w zakresie od 0,1 do 2,5 × 108 żywotnychch CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała).

Dawka stosowana u dorosłych pacjentów z DLBCL i FL

Dawka mieści się w zakresie od 0,6 do 6 × 108 żywotnych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała).

Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonej dokumentacji serii.

Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) (kondycjonowanie)

Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu leczniczego Kymriah. Dla wskazań ALL z komórek B i DLBCL zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku FL, zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 6 dniach od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej.

Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli u pacjenta występuje istotna cytopenia, np. liczba białych krwinek (WBC) wynosi ≤1 000 komórek/µl w okresie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję.

Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tygodnie, a liczba WBC wynosi >1 000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Kymriah.

ALL z komórek B Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to:

Fludarabina (30 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny).

Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat:

Cytarabina (500 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny).

DLBCL i FL Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to:

Fludarabina (25 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny).

Bendamustyna (90 mg/m2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni).

Premedykacja

Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzje zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie około 30 do 60 minut przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia (patrz punkt 4.4).

Ocena kliniczna przed infuzją

Leczenie produktem Kymriah należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie pacjenta po infuzji

W pierwszym tygodniu po infuzji, pacjentów należy monitorować od 2 do 3 razy lub częściej, według uznania lekarza, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych.
Po pierwszym tygodniu po infuzji pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza.
Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i (lub) zdarzeń neurologicznych.
Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości (do 2 godzin podróży) od wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku ALL z komórek B Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah w tej populacji pacjentów nie zostały ustalone.

DLBCL i FL Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Pacjenci seropozytywni z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) Brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu leczniczego Kymriah dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV lub czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany podczas leukaferezy pochodzący od tych pacjentów nie będzie przyjmowany do wytworzenia produktu Kymriah. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu musi być wykonane badanie przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Dzieci i młodzież ALL z komórek B Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u dzieci w wieku poniżej 3 lat jest ograniczone. Aktualne dane dla tej grupy wiekowej przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.

DLBCL Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

FL Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Przygotowanie do infuzji Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Przed podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na workach infuzyjnych produktu Kymriah oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w dokumentacji serii (patrz punkt 4.4).

Należy skoordynować czas rozmrożenia produktu Kymriah z czasem podania infuzji (patrz punkt 6.6).

Podawanie Produkt leczniczy Kymriah należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością około 10 do 20 ml na minutę, przepływem grawitacyjnym.

Jeśli objętość produktu leczniczego Kymriah do podania wynosi ≤20 ml, można zastosować wstrzyknięcie dożylne jako alternatywną metodę podania.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Kymriah, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu leczniczego.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Produktu Kymriah nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w dokumentacji serii nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Przyczyny opóźnienia leczenia

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem tisagenlecleucelem, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów:

Nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie.
Czynne, nieopanowane zakażenie.
Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD).
Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Kymriah jest badany pod kątem jałowości i obecności mikoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Kymriah muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Kymriah nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie ostrzegawczej pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia.

Czynna białaczka lub chłoniak w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN)

Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie został ustalony w tych populacjach.

Zespół uwalniania cytokin

Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). W niemal wszystkich przypadkach rozwój CRS nastąpił w okresie od 1 do 10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych z ALL z komórek B, w okresie od 1 do 9 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dorosłych pacjentów z DLBCL oraz w okresie od 1 do 14 dni (mediana początku zdarzenia: 4 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dorosłych pacjentów z FL. W niektórych przypadkach początek CRS wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 8 dni u pacjentów z ALL z komórek B, 7 dni u pacjentów z DLBCL i 4 dni u pacjentów z FL.

Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów i odpowiednio poinstruować. Objawami CRS mogą być: wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, duszność, przyspieszony oddech, niedotlenienie narządów i tkanek oraz tachykardia. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności narządów, w tym niewydolność serca, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby z towarzyszącą mu zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej. W niektórych przypadkach w kontekście CRS może wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) zespół aktywacji makrofaga (ang. macrophage activation syndrome, MAS) i zespół hemofagocytarny (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).

Czynniki ryzyka ciężkiego CRS u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych (tumour burden) po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub CRS po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL jest duże obciążenie nowotworem (tumour burden) przed infuzją produktu leczniczego Kymriah.

Przed podaniem produktu leczniczego Kymriah dzieciom i młodzieży oraz młodym dorosłym pacjentom z ALL z komórek B, należy podjąć wysiłki, by zmniejszyć i kontrolować liczbę komórek nowotworowych u pacjenta.

We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu.

Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS lub w ramach postępowania z powikłaniami CRS (patrz wyżej) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kymriah można zastosować interwencję polegającą na podaniu anty-interleukiny 6 (np. tocilizumabu) z leczeniem opartym na kortykosteroidach lub bez kortykosteroidów. Strategie postępowania z CRS można wdrażać w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne dotyczące leczenia, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych.

Jedna dawka tocilizumabu na pacjenta musi znajdować się w ośrodku oraz być dostępna do podania przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Ośrodek prowadzący leczenie powinien posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, ośrodek prowadzący leczenie musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków leczenia CRS innych niż tocilizumab.

Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia. W leczeniu CRS związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF).

Neurologiczne działania niepożądane

Podczas stosowania produktu leczniczego Kymriah często występują zdarzenia neurologiczne (znane także jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego [ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS]), szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Inne objawy to: obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah i były one przemijające. W niektórych przypadkach początek zdarzeń neurologicznych wystąpił po tym okresie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń neurologicznych w dowolnym momencie po infuzji produktu leczniczego Kymriah wyniosła 9 dni w ALL z komórek B, 6 dni w DLBCL i 9 dni w FL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B, 13 dni w DLBCL i 2 dni w FL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin.

Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych, a pacjentów i opiekunów należy poinformować o możliwym późnym wystąpieniu zdarzeń i odpowiednio poinstruować. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia neurotoksyczności lub w ramach postępowania z neurotoksycznością (w tym z ICANS) (patrz wyżej) pacjenci leczeni produktem leczniczym Kymriah mogą otrzymać leczenie wspomagające w oparciu o najnowsze właściwe wytyczne, w tym odpowiednie wytyczne obowiązujące lokalnie w danej instytucji lub wytyczne przedstawione w pracach naukowych.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Kymriah do czasu ustąpienia zakażenia. Przed wykonaniem infuzji produktu leczniczego Kymriah profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji.

Po infuzji produktu Kymriah u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w niektórych przypadkach o późnym początku, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem Kymriah. Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. U pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne zdarzenia niepożądane należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zakażeń oportunistycznych ośrodkowego układu nerwowego i należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne.

Po infuzji produktu leczniczego Kymriah często obserwowano także gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych.

U pacjentów, którzy po leczeniu produktem Kymriah uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania.

Długotrwałe cytopenie

U pacjentów przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu leczniczego Kymriah mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem Kymriah, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu trzech miesięcy po leczeniu u dzieci i młodzieży z ALL i DLBCL oraz w ciągu sześciu miesięcy u pacjentów z FL. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji produktu Kymriah lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin.

Wtórne nowotwory złośliwe, w tym pochodzące z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem Kymriah mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Kymriah, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy do końca życia obserować pod względęm występowania wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Kymriah. U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania.

Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS)

Sporadycznie obserwowano TLS, którego nasilenie może być ciężkie. Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Jednocześnie występująca choroba

Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi.

Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Kymriah w ciągu 4 miesięcy od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez produkt leczniczy Kymriah. Leukaferezę w celu wytworzenia produktu leczniczego Kymriah należy wykonać co najmniej 12 tygodni po allogenicznym SCT.

Badania serologiczne

Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu Kymriah z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV.

Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja wirusowego zapalania wątroby typu B (HBV) i może ona spowodować piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon.

Wśród leczonych produktem Kymriah pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, występowały przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PWL). Notowano przypadki zakończone zgonem.

CD19-ujemna ALL z komórek B

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta z ALL z komórek B występuje choroba CD19-ujemna bądź status CD19 nie został potwierdzony.

Wcześniejsze leczenie lekami anty-CD19

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Obserwowano aktywność tisagenlecleucelu, jednak obecnie dane są zbyt ograniczone, aby dokonać odpowiedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19.

Wpływ na wyniki badań wirusologicznych

Ze względu na ograniczony i krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu leczniczego Kymriah a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid tests, NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki.

Reakcje nadwrażliwości

Ze względu na obecność dimetylosulfotlenku (DMSO) i dekstranu 40 w produkcie Kymriah mogą wystąpić i zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów w czasie infuzji.

Obserwacja długoterminowa

Oczekuje się, że pacjenci dołączą do rejestru, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu Kymriah.

Zawartość sodu i potasu

Produkt leczniczy zawiera od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę, co odpowiada od 1 do 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kymriah należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Należy zapoznać się z informacją o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną.

Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Kymriah.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tisagenlecleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z tisagenlecleucelem pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy tisagenlecleucel może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem leczniczym Kymriah należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym.

U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt leczniczy Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem Kymriah.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy komórki tisagenlecleucelu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią.

Po podaniu produktu leczniczego Kymriah karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Kymriah na płodność. Wpływ produktu leczniczego Kymriah na płodność kobiet i mężczyzn nie był oceniany w badaniach na zwierzętach.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa opiera się na łącznie 424 pacjentach (w tym dzieciach, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B, DLBCL i FL), którzy otrzymali produkt leczniczy Kymriah w trzech wieloośrodkowych rejestracyjnych badaniach klinicznych.

ALL z komórek B Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały opisane u 212 pacjentów, którym podano produkt leczniczy Kymriah w infuzji w ramach rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019B2202 oraz badań uzupełniających CCTL019B2205J i CCTL019B2001X.

Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (75%), zakażenia (70%), hipogammaglobulinemia (49%), gorączka (43%) i zmniejszone łaknienie (28%).

Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie liczby białych krwinek (100%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (98%), zmniejszenie liczby limfocytów (98%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%).

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 86% pacjentów. Najczęstszym niehematologicznym działaniem niepożądanym stopnia 3. i 4. był zespół uwalniania cytokin (37%).

Najczęstszymi zaburzeniami wyników hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. było zmniejszenie liczby krwinek białych (97%), zmniejszenie liczby limfocytów (94%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (96%), zmniejszenie liczby płytek krwi (70%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (46%).

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (78% pacjentów) w porównaniu z okresem po upływie 8 tygodni od infuzji (49% pacjentów).

DLBCL Działania niepożądane opisane w tym punkcie były obserwowane u 115 pacjentów, którym produkt Kymriah podano w infuzji podczas jednego, wieloośrodkowego, międzynarodowego badania o zasięgu globalnym, tj. trwającego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019C2201.

Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (57%), zakażenia (58%), gorączka (35%), biegunka (31%), nudności (29%), uczucie zmęczenia (27%) i hipotensja (25%).

Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie liczby limfocytów (100%), zmniejszenie liczby krwinek białych (99%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (97%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%),

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 88% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były: zakażenia (34%) i zespół uwalniania cytokin (23%).

Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (95%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (82%), zmniejszona liczba białych krwinek (78%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (59%) i zmniejszona liczba płytek krwi (56%).

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (82%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tygodni od infuzji (48%).

FL Działania niepożądane opisane w tym punkcie były obserwowane u 97 pacjentów, którym produkt Kymriah podano w infuzji podczas jednego, wieloośrodkowego, międzynarodowego badania o zasięgu globalnym, tj. trwającego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019E2202.

Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi (>25%) były: zespół uwalniania cytokin (50%), zakażenia (50%) i ból głowy (26%).

Najczęstszymi hematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: zmniejszenie stężenia hemoglobiny (94%), zmniejszenie liczby limfocytów (92%), zmniejszenie liczby krwinek białych (91%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (89%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (89%),

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 75% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były zakażenia (16%).

Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (87%), zmniejszona liczba białych krwinek (74%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (71%), zmniejszona liczba płytek krwi (26%) i zmniejszone stężenie hemoglobiny (25%).

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (70%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tygodni od infuzji (40%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane opisane w tym punkcie stwierdzono u 79, 115 i 97 pacjentów w trwających wieloośrodkowych rejestracyjnych badaniach klinicznych (CCTL019B2202, CCTL019C2201 i CCTL01E2202), a także u 64 i 69 pacjentów w badaniach uzupełniających (CCTL019B2205J i CCTL019B2001X) oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane (Tabela 1) zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych, przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Tabela 1 Działania niepożądane produktu leczniczego

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze1)
Bardzo często:	Zakażenia – patogen nieokreślony, zakażenia wirusowe, zakażenia bakteryjne
Często:	Zakażenia grzybicze
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość
Często:	Leukopenia, pancytopenia, koagulopatia, limfopenia
Niezbyt często:	Aplazja komórek B
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo często:	Zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia2)
Często:	Reakcja związana z infuzją, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi3), limfohistiocytoza hemofagocytarna
Nieznana:	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, hipofosfatemia
Często:	Hipomagnezemia, hipoalbuminemia4), hiperglikemia, hiponatremia, hiperurykemia5), hiperkalcemia, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, hiperfosfatemia6), hipernatremia, hiperferrytynemia7), hipokalcemia
Niezbyt często:	Hipermagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Lęk, stan majaczeniowy8), zaburzenia snu9)
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy10), encefalopatia11)
Często:	Zawroty głowy12), neuropatia obwodowa13), drżenie14), zaburzenia funkcji ruchowych15), napady drgawkowe16), zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami układu immunologicznego**, zaburzenia mowy17), nerwoból18)
Niezbyt często:	Niedokrwienny zawał mózgu, ataksja19)
Nieznana:	Neurotoksyczność
Zaburzenia oka
Często:	Zaburzenia widzenia20)
Zaburzenia serca
Bardzo często:	Tachykardia21)
Często:	Niewydolność serca22), zatrzymanie serca, migotanie przedsionków
Niezbyt często:	Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często:	Krwotok23), hipotensja24), nadciśnienie tętnicze
Często:	Zakrzepica25), zespół przesiąkania włośniczek
Niezbyt często:	Nagłe zaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel26), duszność27), niedotlenienie narządów i tkanek
Często:	Ból jamy ustnej i gardła28), obrzęk płuc29), upośledzenie drożności nosa, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech
Niezbyt często:	Zespół ostrej niewydolności oddechowej, naciek w płucach
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha30)
Często:	Zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej, wodobrzusze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka31)
Często:	Świąd, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe32)
Często:	Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często:	Ostre uszkodzenie nerek33)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Gorączka, uczucie zmęczenia34), obrzęk35), ból36)
Często:	Choroba grypopodobna, astenia, zespół niewydolności wielonarządowej, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi*, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych37)
Często:	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, podwyższone miano D-dimerów fibryny, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, wydłużenie czasu protrombinowego
1) Przedstawione zakażenia i zarażenia pasożytnicze odpowiadają kategorii tzw. high-level group terms. 2) Hipogammaglobulinemia w tym zmniejszenie stężenia immunoglobuliny A we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi, hipogammaglobulinemia, niedobór odporności, pospolity zmienny niedobór odporności oraz zmniejszenie stężenia immunoglobulin. 3) Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GvHD) w tym GvHD, GvHD w układzie pokarmowym, GvHD w obrębie skóry. 4) Hipoalbuminemia w tym zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, hipoalbuminemia. 5) Hiperurykemia w tym zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiperurykemia. 6) Hiperfosfatemia w tym zwiększenie stężenia fosforu we krwi, hiperfosfatemia. 7) Hiperferrytynemia w tym hiperferrytynemia, zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy 8) Stan majaczeniowy w tym pobudzenie, majaczenie, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość i niepokój ruchowy. 9) Zaburzenia snu w tym bezsenność, koszmary senne i zaburzenia snu. 10) Ból głowy w tym ból głowy i migrena. 11) Encefalopatia w tym automatyzm, zaburzenia poznawcze, stany splątania, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, encefalopatia, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany stanu psychicznego, encefalopatia metaboliczna, senność i zaburzenia myślenia. Encefalopatia jest dominującą cechą zespołu neurotoksyczności związanego z efektorowymi komórkami układu immunologicznego (ICANS), występującą z innymi objawami. 12) Zawroty głowy w tym zawroty głowy, stan przedomdleniowy i omdlenie. 13) Neuropatia obwodowa w tym nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulica, niedoczulica, neuropatia obwodowa, parestezje i obwodowa neuropatia czuciowa. 14) Drżenie w tym dyskineza i drżenie. 15) Zaburzenia funkcji ruchowych w tym skurcze mięśni, drganie mięśni, mioklonie i miopatia. 16) Napady drgawkowe w tym uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, napady drgawkowe i stan padaczkowy. 17) Zaburzenia mowy w tym afazja, dyzartria i zaburzenia mowy. 18) Nerwoból w tym nerwoból i rwa kulszowa. 19) Ataksja obejmuje ataksję i dysmetrię. 20) Zaburzenia widzenia obejmują nieostre widzenie i zaburzenia widzenia. 21) Tachykardia w tym częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia

Niewydolność serca w tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory i zaburzenia czynności prawej komory. 23) Krwotok w tym krwotok z odbytu, pęcherze wypełnione krwią, obecność krwi w moczu, krwotok z miejsca założenia cewnika, krwotok mózgowy, krwotok spojówkowy, stłuczenie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, krwotok z wrzodu dwunastnicy, krwawe wylewy podskórne, krwawienie z nosa, uraz oka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, krwawienie śródstawowe, krwawe wymioty, obecność świeżej krwi w kale, krwiak, krwiomocz, krwioplucie, obfite krwawienie miesiączkowe, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok z jelita grubego, krwotok z warg, smoliste stolce, krwotok z jamy ustnej, krwotok z błon śluzowych, pęcherze krwi w jamie ustnej, krwiak okołooczodołowy, krwiak otrzewnowy, wybroczyny, krwotok z gardła, krwotok po zabiegu, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, krwotok siatkówkowy, krwotok ze stomii, krwiak podskórny, krwiak podtwardówkowy, krwotok podtwardówkowy, krwotok z zębodołu, krwotok z tchawicy, krwiak pourazowy, krwotok z guza, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z dróg rodnych. 24) Hipotensja w tym hipotensja i hipotensja ortostatyczna. 25) Zakrzepica w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość, zatorowość płucna, zakrzepica, zakrzepica żyły głównej i zakrzepica żylna. 26) Kaszel obejmuje kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. 27) Duszność w tym ostra niewydolność oddechowa, duszność, duszność wysiłkowa, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechowa. 28) Ból jamy ustnej i gardła obejmuje ból jamy ustnej oraz ból jamy ustnej i gardła. 29) Obrzęk płuc w tym ostry obrzęk płuc i obrzęk płuc. 30) Ból brzucha w tym dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha oraz ból żołądka i jelit. 31) Wysypka obejmuje zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. 32) Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują ból pleców, ból kości, ból w boku, mięśniowo szkieletowe bóle w klatce piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi, pozasercowy ból w klatce piersiowej. 33) Ostre uszkodzenie nerek w tym ostre uszkodzenie nerek, bezmocz, azotemia, nieprawidłowe stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia czynności kanalików nerkowych i martwica kanalików nerkowych. 34) Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i złe samopoczucie. 35) Obrzęk w tym obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, hiperwolemia, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk w okolicy oczodołów i opuchlizna obwodowa. 36) Ból w tym ból i ból kończyny. 37) Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Częstość w oparciu o wartości laboratoryjne. Pacjentów uwzględniono tylko w najwyższym stopniu nasilenia po pomiarze wyjściowym. ** W skrócie ICANS. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogą postępować oraz obejmować afazję, zmianę poziomu świadomości, zaburzenia umiejętności poznawczych, osłabienie ruchowe, napady drgawkowe i obrzęk mózgu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin W badaniach klinicznych z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (N=212) zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 75% pacjentów (u 37% w stopniu nasilenia 3. lub 4.; u 0,5% [1 pacjent] zakończony zgonem).

W trwającym badaniu klinicznym z DLBCL (N=115), zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 57% pacjentów (u 23% w stopniu nasilenia 3. lub 4.).

W trwającym badaniu klinicznym z FL (N=97) zespół uwalniania cytokin zgłoszono u 50% pacjentów. Nie zgłoszono zdarzeń w 3. lub 4. stopniu nasilenia

Nasilenie zespołu uwalniania cytokin oceniane według kryteriów Penn w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych z ALL z komórek B i DLBCL było następujące: stopień 1: reakcje łagodne, reakcje wymagające leczenia podtrzymującego; stopień 2: reakcje umiarkowane, reakcje wymagające terapii podawanych dożylnie; stopień 3: reakcje ciężkie, reakcje wymagające leków wazopresyjnych w małych dawkach lub suplementacji tlenem; stopień 4: reakcje zagrażające życiu, reakcje wymagające dużych dawek leków wazopresyjnych lub intubacji; stopień 5: zgon.

Zespół uwalniania cytokin oceniano według kryteriów Lee w badaniu z FL w następujący sposób: stopień 1: łagodne objawy ogólne wymagające leczenia objawowego; stopień 2.: objawy wymagające umiarkowanej interwencji, takiej jak niskoprzepływowa tlenoterapia lub małe dawki leków wazopresyjnych; stopień 3.: objawy wymagające agresywnej interwencji, takiej jak wysokoprzepływowa tlenoterapia i duże dawki leków wazopresyjnych; stopień 4.: objawy zagrażające życiu wymagające intubacji; stopień 5.: zgon.

Postępowanie kliniczne w zespole uwalniania cytokin, patrz punkt 4.4.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna U pacjentów z ALL z komórek B ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 36% pacjentów po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 70% (zakażenia nieokreślone 55%, wirusowe 31%, bakteryjne 24% i grzybicze 12%) (patrz punkt 4.4). U 41% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah.

U pacjentów z DLBCL ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 34% pacjentów. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 58% (zakażenia nieokreślone 48%, bakteryjne 15%, grzybicze 11% i wirusowe 11%) (patrz punkt 4.4). U 37% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni.

U pacjentów z FL ciężkie zakażenia (stopnia 3. lub 4.) wystąpiły u 16% pacjentów. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 50% (zakażenia nieokreślone 36%, wirusowe 17%, bakteryjne 6% i grzybicze 2%) (patrz punkt 4.4). U 19% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni.

Ciężką gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.) obserwowano u 26% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B, u 17% pacjentów z DLBCL oraz u 12% pacjentów z FL. Postępowanie z gorączką neutropeniczną przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Kymriah, patrz punkt 4.4.

Długotrwałe cytopenie Cytopenie są bardzo częste na podłożu wcześniej stosowanych chemioterapii i leczenia produktem Kymriah.

U wszystkich dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B występowały cytopenie o 3. lub 4. stopniu nasilenia na pewnym etapie po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Do objawów cytopenii o 3. i 4. stopniu nasilenia nieustępujących do dnia 28. po infuzji produktu leczniczego Kymriah na podstawie wyników badań laboratoryjnych należały zmniejszona liczba krwinek białych (50%), granulocytów obojętnochłonnych (56%), limfocytów (43%) i trombocytów (32%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (11%).

U wszystkich dorosłych pacjentów z DLBCL występowały cytopenie stopnia 3. i 4. na pewnym etapie po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Do objawów cytopenii stopnia 3. i 4. nieustępujących do dnia 28. na podstawie wyników badań laboratoryjnych należały zmniejszona liczba trombocytów (39%), limfocytów (29%), granulocytów obojętnochłonnych (25%) i krwinek białych (21%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (14%).

U dorosłych pacjentów z FL cytopenie stopnia 3. i 4. wystąpiły u 99% pacjentów w dowolnym czasie po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Do objawów cytopenii stopnia 3. i 4. nieustępujących do dnia 28. po infuzji produktu leczniczego Kymriah na podstawie wyników badań laboratoryjnych należały zmniejszona liczba limfocytów (23%), trombocytów (17%), granulocytów obojętnochłonnych (16%), krwinek białych (13%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (3%).

Neurologiczne działania niepożądane Większość toksycznych zdarzeń neurologicznych wystąpiła w ciągu 8 tygodni po infuzji i były one przemijające.

U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B ciężkie neurologiczne działania niepożądane, w tym objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 32% pacjentów (u 10% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z DLBCL objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 20% pacjentów (u 11% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z FL objawy te wystąpiły u 9% pacjentów (u 1% objawy miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. Do zdarzeń neurotoksyczności występujących u pacjentów z FL należał zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami układu immunologicznego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), który wystąpił u 4% pacjentów (u 1% w stopniu 3. lub 4.), a wszystkie przypadki miały miejsce w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah.

Postępowanie kliniczne z neurologicznymi działaniami niepożądanymi, patrz punkt 4.4.

Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłaszano u 49% pacjentów leczonych produktem Kymriah z powodu r/r ALL, u 17% pacjentów z r/r DLBCL i u 17% pacjentów z r/r FL.

Hipogammaglobulinemia może wystąpić u kobiet w ciąży, które otrzymywały produkt leczniczy Kymriah. U noworodków matek leczonych produktem Kymriah należy oznaczyć stężenie immunoglobulin.

Immunogenność W badaniach klinicznych humoralną immunogenność tisagenlecleucelu mierzono oznaczając przeciwciała przeciwko mysim receptorom CAR19 (anty-mCAR19) w surowicy przed podaniem i po podaniu. Większość pacjentów uzyskała pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał anty mCAR19 przed podaniem dawki leku u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL (B2202, B2205J, B22001X, 84,0%), u dorosłych pacjentów z DLBCL (C2201, 93,9%) oraz u dorosłych pacjentów z FL (E2202, 66,0%).

Przeciwciała anty-mCAR19 wywołane leczeniem wykryto u 40,5% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL (B2202), u 8,7% dorosłych pacjentów z DLBCL oraz u 28,7% dorosłych pacjentów z FL. Wcześniejsze występowanie przeciwciał i występowanie przeciwciał wywołanych leczeniem nie było związane z wpływem na odpowiedź kliniczną ani nie miało wpływu na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Nie ma dowodów na to, że wcześniejsza obecność przeciwciał anty-mCAR19 lub występowanie przeciwciał anty-mCAR19 wywołanych leczeniem wpływa na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu Kymriah.

Odpowiedzi świadczące o występowaniu immunogenności związanej z limfocytami T nie były obserwowane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B, u dorosłych pacjentów z r/r DLBCL oraz u dorosłych pacjentów z FL.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania tisagenlecleucelu u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B, w wieku od 3 lat i starszych oceniono u 212 pacjentów uczestniczących w badaniu rejestracyjnym B2202 oraz badaniach uzupełniających B2205J i B2001X, w których większość pacjentów (81%) miała mniej niż 18 lat (65/79 w badaniu B2202, 54/64 w badaniu B2205J i 52/69 w badaniu B2001X). Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży opisano w punkcie „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa” oraz w Tabeli 1 powyżej.

Bezpieczeństwo stosowania tisagenlecleucelu u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B, w wieku poniżej 3 lat oceniono w badaniu obserwacyjnym B2401 (n=43), w którym całościowe doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania było na ogół spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tisagenlecleucelu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL04.

Mechanizm działania

Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat włącznie, z nawracającą lub oporną na leczenie (r/r) ALL z komórek B były oceniane łącznie u 203 pacjentów w jednym rejestracyjnym (B2202, N=79) i dwóch uzupełniających (B2205J, N=64 i B2101J, N=60) otwartych badaniach fazy I/II z jedną grupą badawczą. Od wszystkich pacjentów pobrano produkty leukaferezy, które były przechowywane w bardzo niskiej temperaturze przed włączaniem lub podczas włączania do badania.

Badanie rejestracyjne B2202 (ELIANA) to wieloośrodkowe badanie II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzone u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B. Spośród 97 pacjentów włączonych do badania w ramach głównej kohorty 79 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah; u 8 pacjentów (8%) wytworzenie produktu Kymriah nie było możliwe; powody zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah obejmowały zgon (n=7; 7%) lub zdarzenia niepożądane (n=3;3%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu leczniczego Kymriah w badaniu klinicznym. Mediana czasu trwania obserwacji w badaniu definiowanej jako czas od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty ukończenia lub przerwania udziału w obserwacji przed datą odcięcia danych wyniosła 28,5 miesiąca (zakres: 0,4-65,5). Mediana czasu od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty odcięcia danych wyniosła 79,4 miesiąca (zakres: 59,7-90,3).

Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 2. Większość pacjentów (69/79, 87%) otrzymała terapię pomostową oczekując na produkt leczniczy Kymriah. Łącznie 76 z 79 pacjentów (96%), którzy otrzymali infuzję produktu leczniczego Kymriah, po włączeniu do badania i przed infuzją pojedynczej dawki produktu Kymriah otrzymało także chemioterapię limfodeplecyjną (kondycjonowanie chemioterapią limfodeplecyjną, patrz punkt 4.2).

Tabela 2 Badanie B2202: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku

	Pacjenci włączeni do badania N=97 n (%)	Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=79 n (%)
Wiek (lata)
Średnia (odchylenie standardowe)	12 (5,48)	12 (5,38)
Mediana (minimum – maksimum)	11 (3 – 27)	11 (3 – 24)
Kategoria wiekowa (lata) - n (%)
<10 lat	40 (41,2)	32 (40,5)
≥10 lat i <18 lat	40 (41,2)	33 (41,8)
≥18 lat	17 (17,5)	14 (17,7)
Płeć - n (%)
Mężczyźni	54 (55,7)	45 (57,0)
Kobiety	43 (44,3)	34 (43)
Stan choroby - n (%)
Pierwotna, oporna na leczenie1	8 (8,2)	6 (7,6)
Nawrót choroby2	89 (91,8)	73 (92,4)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych - n (%)
0	39 (40,2)	31 (39,2)
1	50 (51,5)	42 (53,2)
2	8 (8,2)	6 (7,6)
1Pierwotna, oporna na leczenie: Nigdy nie występowała morfologiczna remisja całkowita (ang. complete remission, CR) przed badaniem; 2Nawrót choroby: Występował przynajmniej jeden nawrót przed badaniem

Skuteczność ustalano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli całkowitego wskaźnika remisji (ang. overall remission rate, ORR), który obejmuje najlepszą odpowiedź całkowitą jako remisję całkowitą (CR) lub remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete blood count recovery, CRi) w ciągu 3 miesięcy po infuzji, określanego przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee, IRC), a także drugorzędowych punktów końcowych obejmujących czas trwania remisji (ang. duration of remission, DOR) oraz odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi z minimalną chorobą resztkową (ang. minimal residual disease, MRD) wynoszącą <0,01% w cytometrii przepływowej (MRD-ujemni). Wyniki tego badania w zakresie skuteczności, patrz Tabela 3. ORR był spójny we wszystkich podgrupach. U ośmiu pacjentów (10,1%), którzy osiągnęli CR/CRi po infuzji produktu leczniczego Kymriah wykonano następnie transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych podczas remisji; z tej grupy u 6 pacjentów (7,6%) transplantację wykonano w ciągu pierwszych 6 miesięcy po infuzji, podczas remisji. Produkt leczniczy Kymriah był podawany w ośrodku zakwalifikowanym do leczenia produktem Kymriah podczas hospitalizacji lub w trybie ambulatoryjnym.

Tabela 3 Badanie B2202: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B

Pierwszorzędowy punkt końcowy	Pacjenci włączeni N=97	Pacjenci, którzy otrzymali infuzję N=79
Całkowity wskaźnik remisji (ORR) w ciągu 3 miesięcy1,2, n (%) 95% CI	65 (67,0) (56,7; 76,2) p<0,0001	65 (82,3) (72,1; 90,0) p<0,0001
CR3, n (%)	49 (50,5)	49 (62,0)
CRi4, n (%)	16 (16,5)	16 (20,3)
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy	N=97	N=79
CR lub CRi, szpik kostny MRD-ujemny5,6, n (%) 95% CI	64 (66,0) (55,7; 75,3) p<0,0001	64 (81,0) (70,6; 89,0) p<0.0001
Czas trwania remisji (DOR)7	N=66	N=66
% prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 12 miesiącach	67,4	67,4
% prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 30 miesiącach	56,2	56,2
Mediana (miesiące) (95% CI)	46,8 (17,8; NE9)	46,8 (17,8; NE)
Inny drugorzędowy punkt końcowy	N=97	N=79
Przeżycie całkowite (OS)8
% prawdopodobieństwo przeżycia po 36 miesiącach	52,8	63,5
Mediana (miesiące) (95% CI)	47,9 (19,4; NE)	Nie osiągnięto (45,6; NE)
1 Wymaga, aby stan remisji utrzymywał się przez co najmniej 28 dni przy braku dowodów klinicznych na nawrót choroby. 2 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: ORR ≤20% w por. z Ha: ORR >20% 3 CR (remisję całkowitą) definiowano jako <5% blastów w szpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na chorobę pozaszpikową i pełna regeneracja morfologii krwi obwodowej (płytki krwi >100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych [ANC] >1 000/μl) przy braku transfuzji krwi. 4 CRi (remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną) definiowano jako <5% blastów w szpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na występowanie choroby pozaszpikowej oraz brak pełnej regeneracji morfologii krwi obwodowej, przy obecności lub braku transfuzji krwi. 5 Określenie „MRD (minimalna choroba resztkowa)-ujemny” było definiowane jako MRD w badaniu cytometrii przepływowej <0,01%. 6 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: Wskaźnik remisji MRD ujemnej ≤15% w por. z Ha: >15%. 7 DOR definiowano jako czas od początku CR lub CRi do nawrotu lub zgonu z powodu wskazania podstawowego, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej (N=66). Jeden pacjent osiągnął remisję po 3 miesiącu. 8 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku oraz czas od daty włączenia do badania do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania. 9 Niemożliwe do oszacowania

Badanie wspomagające B2205J (ENSIGN) było wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B. Badanie miało podobny plan i włączono do niego porównywalne populacje pacjentów, jak w badaniu rejestracyjnym B2202. Główną różnicę pomiędzy tymi dwoma badaniami stanowiła definicja pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, czyli ORR, który był mierzony w ciągu 6 miesięcy po infuzji produktu leczniczego Kymriah w badaniu B2205J w porównaniu z 3 miesiącami w badaniu rejestracyjnym. Spośród 75 pacjentów włączonych do badania 64 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah; dla 5 pacjentów (6,7%) produkt Kymriah nie mógł zostać wytworzony, a 6 pacjentów (8,0%) zmarło oczekując na wytworzenie produktu leczniczego Kymriah w badaniu klinicznym. Mediana czasu trwania obserwacji w badaniu definiowana jako czas od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty ukończenia lub przerwania udziału w obserwacji przed datą odcięcia danych w analizach końcowych wyniosła 12,2 miesiąca (zakres (0,4-49,3). Mediana czasu od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty odcięcia danych wyniosła 31,7 miesiąca (zakres: 17,6-56,0).

W grupie pacjentów, którzy otrzymali infuzję mediana wieku wyniosła 12,5 roku (zakres: 3 do 25), 34 osoby były płci żeńskiej (53,1%), a 30 pacjentów (46,9%) było płci męskiej, u 10,9% występowała choroba pierwotnie oporna na leczenie, u 89,1% występował nawrót choroby, a u 43,8% pacjentów przeprowadzono wcześniej co najmniej jedno przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Wyjściowa charakterystyka choroby była podobna u włączonych pacjentów pod względem wieku (mediana wieku 13,0 lat, zakres: 3 do 25), płci (46,7% kobiet i 53,3% mężczyzn), pierwotnej oporności (10,7%) i wcześniejszych transplantacji w wywiadzie (42,7%). Większość pacjentów, którym podano infuzję (57/64, 89,1%) otrzymała chemioterapię pomostową oczekując na produkt leczniczy Kymriah. Łącznie 60 z 64 pacjentów (93,8%), którzy otrzymali infuzję produktu leczniczego Kymriah otrzymało także chemioterapię limfodeplecyjną po włączeniu do badania i przed infuzją pojedynczej dawki produktu leczniczego Kymriah.

Skuteczność ustalano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli ORR, który obejmował najlepszą odpowiedź całkowitą jako CR lub CRi utrzymujące się przez co najmniej 28 dni w ciągu 6 miesięcy po infuzji, określanego przez IRC, a także drugorzędowych punktów końcowych obejmujących DOR, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi przy statusie choroby MRD ujemnym, oraz OS. Wśród pacjentów, którzy otrzymali infuzję, ORR wykazano u 45 pacjentów (70,3%; 59,4% CR i 10,9% CRi). CR/CRi oraz z MRD-ujemnym statusem choroby w szpiku kostnym zgłoszono u 43 pacjentów (67,2%). Mediana DOR nie została osiągnięta, a prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 12 miesiącach wyniosło 70,5%. Prawdopodobieństwo przeżycia po 24 miesiącach wyniosło 54,7%, a medianę OS oszacowano na 29,9 miesiąca (95% CI: 15,1; 42,4). Wyniki dotyczące OS zostały potwierdzone w zaktualizowanej analizie OS (tj. mediana OS 29,9 miesiąca [95% CI: 15,2; NE] z 57,6% prawdopodobieństwem przeżycia po 24 miesiącach; przy medianie obserwacji pod kątem OS wynoszącej 25,9 miesiąca), obejmujących pacjentów, którzy przeszli do oddzielnego długoterminowego badania kontrolnego. U siedmiu pacjentów (10,9%), którzy osiągnęli CR/CRi po infuzji produktu leczniczego Kymriah wykonano następnie transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych podczas remisji w trakcie badania, a u 5 z tych pacjentów (7,8%) transplantację wykonano w ciągu pierwszych 6 miesięcy po infuzji. Wyniki dotyczące skuteczności zgłaszane w odniesieniu do włączonych pacjentów (n=75) wykazały ORR = 60,0% (50,7% CR i 9,3% CRi; 57,3% ze statusem MRD-ujemnym w szpiku kostnym). Przeżycie całkowite zgłaszane w populacji włączonej do badania jest zgodne z populacją, która otrzymała infuzję.

Szczególne populacje pacjentów Nie obserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku.

Pacjenci z czynną białaczką w OUN Spośród czterech pacjentów z czynną białaczką w OUN (tj. OUN-3) włączonych do badania B2101J, u trzech wystąpił zespół uwalniania cytokin (stopnia 2-4) i przejściowe zaburzenia neurologiczne (stopnia 1-3), które ustąpiły w ciągu 1-3 miesięcy od infuzji. Jeden pacjent zmarł z powodu progresji choroby, a pozostałych trzech pacjentów osiągnęło CR lub CRi i nadal żyje po 1,5-2 latach od infuzji.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia produktem Kymriah u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie (r/r) rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali ≥2 linie chemioterapii, w tym rytuksymab i antracyklinę lub u których doszło do nawrotu po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), oceniano w otwartym, wieloośrodkowym rejestracyjnym badaniu II fazy C2201 (JULIET) z jedną grupą badawczą. Pacjenci z chłoniakiem z dużych komórek B z licznymi komórkami T i (lub) histiocytami (ang. T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, THRBCL), pierwotnym skórnym chłoniakiem z dużych komórek B, chłoniakiem pierwotnym śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL), EBV-dodatnim DLBCL wieku podeszłego, transformacją Richtera i chłoniakiem Burkitta nie byli włączani do badania C2201.

Spośród 167 pacjentów włączonych do badania C2201, 115 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah. Około 31% pacjentów zakończyło udział w badaniu przed podaniem produktu Kymriah w infuzji. Dla 13 pacjentów (8%) produkt leczniczy Kymriah nie mógł być wytworzony. Innymi przyczynami zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah były: zgon (n=16; 10%), decyzja lekarza/progresja choroby podstawowej (n=16; 10%), decyzja pacjenta (n=2; 1%), odchylenie od protokołu (n=1, 1%) lub zdarzenia niepożądane (n=4; 2%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu Kymriah w badaniu klinicznym. Mediana czasu trwania obserwacji w badaniu definiowanajako czas od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty ukończenia lub przerwania obserwacji przed datą odcięcia danych w analizie końcowej wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 0,4-61,0). Mediana czasu od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty odcięcia danych w analizie końcowej wyniosła 74,3 miesiąca (zakres: 58,1-86,6).

Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 4. Od wszystkich pacjentów pobrano materiał początkowy leukaferezy, a następnie przechowywano go w bardzo niskiej temperaturze przed rozpoczęciem badania lub w trakcie jego trwania. Większość pacjentów (103/115, 90%) otrzymała terapię pomostową w celu stabilizacji choroby. Rodzaj i czas trwania terapii pomostowej pozostawiono do uznania lekarza. 107/115 pacjentów (93%) otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Produkt leczniczy Kymriah podawano w postaci dożylnej infuzji pojedynczej dawki leku (0,6-6,0 × 108 żywotnych limfocytów T z obecnością receptora CAR), w wykwalifikowanym ośrodku prowadzącym leczenie produktem Kymriah, podczas hospitalizacji lub w warunkach ambulatoryjnych.

Tabela 4 Badanie C2201: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku

	Pacjenci włączeni do badania N=167 n (%)	Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=115 n (%)
Wiek (lata)
Średnia (odchylenie standardowe)	56 (12,9)	54 (13,1)
Mediana (minimum – maksimum)	58 (22 - 76)	56 (22 - 76)
Kategoria wiekowa (lata) - n (%)
<65 lat	120 (71,9)	89 (77,4)
≥65 lat	47 (28,1)	26 (22,6)
Płeć - n (%)
Mężczyźni	105 (62,9)	71 (61,7)
Kobiety	62 (37,1)	44 (38,3)
Wcześniejsze przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (SCT) - n (%)
Nie	93 (55,7)	59 (51,3)
Tak	74 (44,3)	56 (48,7)
Choroba w stadium III/IV w chwili przystąpienia do badania - n (%)
Nie	36 (21,6)	27 (23,5)
Tak	131 (78,4)	88 (76,5)
Liczba wcześniejszych rzutów terapii przeciwnowotworowej – n (%)
1	6 (3,6)	5 (4,3)
2	73 (43,7)	51 (44,3)
3	52 (31,1)	36 (31,3)
≥4	36 (21,6)	23 (20,0)
Stan choroby - n (%)
Oporność na ostatni rzut leczenia	98 (58,7)	63 (54,8)
Nawrót do ostatniego rzutu leczenia	69 (41,3)	52 (45,2)

Skuteczność produktu leczniczego Kymriah oceniano za pomocą pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszego wskaźnika odpowiedzi całkowitej (ORR), który obejmuje odpowiedź całkowitą (CR) i odpowiedź częściową (ang. partial response, PR) określaną przez Niezależny Komitet Oceniający (IRC), a także za pomocą drugorzędowych punktów końcowych, w tym czasu trwania odpowiedzi (Tabela 5).

Tabela 5 Badanie C2201: Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia systemowego

	Pacjenci włączeni do badania N=167	Pacjenci, którzy otrzymali infuzję N=115
Pierwszorzędowy punkt końcowy1	N=147	N=99
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) (CR+PR)2, n (%)95% CI	54 (36,7) (28,9; 45,1)	54 (54,5) (44,2; 64,6)
CR, n (%)	41 (27,9)	41 (41,4)
PR, n (%)	13 (8,8)	13 (13,1)
Odpowiedź po 3 miesiącach	N=147	N=99
ORR (%)	40 (27,2)	40 (40,4)
CR (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
Odpowiedź po 6 miesiącach	N=147	N=99
ORR (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
CR (%)	31 (21,1)	31 (31,3)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)3	N=54	N=54
Mediana (miesiące) (95% CI)	Nie osiągnięto (10,0; NE5)	Nie osiągnięto (10,0; NE5)
% prawdopodobieństwo braku nawrotu po 12 miesiącach	63,4	63,4
% prawdopodobieństwo braku nawrotu po 24 miesiącach	60,8	60,8
% prawdopodobieństwo braku nawrotu po 36 miesiącach	60,8	60,8
% prawdopodobieństwo braku nawrotu po 54 miesiącach	60,8	60,8
Inne drugorzędowe punkty końcowe	N=167	N=115
Przeżycie całkowite (OS)4
% prawdopodobieństwo przeżycia po 12 miesiącach	41,0	48,2
% prawdopodobieństwo przeżycia po 36 miesiącach	29,4	36,6
% prawdopodobieństwo przeżycia po 60 miesiącach	25,5	31,7
Mediana (miesiące) (95% CI)	8,2 (5,8; 11,7)	11,1 (6,6; 23,9)
1 Pierwszorzędowy punkt końcowy był analizowany u wszystkich pacjentów, dla których produkt leczniczy Kymriah został wytworzony w zakładzie produkcyjnym firmy Novartis w Stanach Zjednoczonych. 2 ORR to odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią całkowitą (BOR) obejmującą CR lub PR na podstawie kryteriów odpowiedzi z Lugano (Cheson 2014); pacjentom, którzy nie otrzymali infuzji przypisano BOR=nieznana (tj. pacjenci bez odpowiedzi) 3 DOR definiowano jako czas od osiągnięcia CR lub PR do wystąpienia nawrotu lub zgonu z powodu DLBCL, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi jako pierwsze. 4 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny (N=115) oraz czas od daty włączenia do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów włączonych do badania (N=167). 5 Niemożliwe do oszacowania.

Wśród 41 pacjentów, którzy osiągnęli CR, u 16 pacjentów początkowo wystąpiła całkowita odpowiedź w postaci PR, która wraz z upływem czasu poprawiła się do CR; u większości pacjentów (13/16) doszło do zmiany PR na CR w ciągu 6 miesięcy po infuzji tisagenlecleucelu. ORR był spójny we wszystkich podgrupach.

Chłoniak grudkowy (FL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie (ang. relapsed or refractory, r/r) chłoniakiem grudkowym (FL) oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy z jedną grupą badawczą (E2202, N=97).

Do badania rejestracyjnego E2202 (ELARA) włączono pacjentów, u których wystąpiła oporność na leczenie lub nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia drugiej lub późniejszej linii leczenia systemowego (w tym leczenia przeciwciałem anty-CD20 i lekiem alkilującym), nawrót choroby podczas lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia podtrzymującego przeciwciałem anty-CD20 po co najmniej dwóch liniach leczenia lub nawrót po otrzymaniu autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplant, HSCT). Z badania wykluczono pacjentów z aktywnymi lub ciężkimi zakażeniami, chłoniakiem ulegającym transformacji lub innymi agresywnymi chłoniakami, w tym pacjentów z FL stopnia 3b, pacjentów, którzy wcześniej otrzymali allogeniczny HSCT lub pacjentów z chorobą przebiegającą z aktywnym zajęciem OUN.

Spośród 98 pacjentów, którzy zostali włączeni i poddani leukaferezie, 97 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah. U jednego pacjenta wystąpiła odpowiedź całkowita przed infuzją, co przypisano ostatniej linii leczenia otrzymanej przez tego pacjenta przed infuzją i na podstawie decyzji lekarza pacjent ten zakończył następnie udział w badaniu przed otrzymaniem infuzji. Od wszystkich pacjentów pobrano produkty leukaferezy, które były przechowywane w bardzo niskiej temperaturze przed włączaniem lub podczas włączania do badania. Produkt leczniczy Kymriah został dostarczony wszystkim pacjentom włączonym do badania. Mediana czasu trwania obserwacji w badaniu, definiowanej jako czas od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty ukończenia lub przerwania okresu obserwacji przed datą zakończenia zbierania danych wyniosła 18,6 miesiąca (zakres: 1,8-29,9). Mediana czasu od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty zakończenia zbierania danych wyniosła 20,8 miesiąca (zakres: 14,4-29,9). Badanie nadal trwa.

Spośród 97 pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu leczniczego Kymriah, u 94 występowała choroba mierzalna w punkcie początkowym, według Niezależnego Komitetu Oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC) i zostali oni uwzględnieni w grupie do przeprowadzenia analizy skuteczności (ang. efficacy analysis set, EAS).

W Tabeli 6 przedstawiono najważniejsze informacje wyjściowe dla grupy włączonej do badania i dla EAS. Około połowa pacjentów (44/94; 47%) otrzymała terapię pomostową w celu stabilizacji choroby w okresie pomiędzy leukaferezą a podaniem produktu leczniczego Kymriah i wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię limfodeplecyjną. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali infuzję produkt leczniczy Kymriah był podawany w postaci dożylnej infuzji pojedynczej dawki w wykwalifikowanym ośrodku terapeutycznym w ramach hospitalizacji lub opieki ambulatoryjnej (18%).

Tabela 6 Badanie E2202: Informacje wyjściowe dotyczące populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów EAS

	Pacjenci włączeni N=98 n (%)	Pacjenci EAS* N=94 n (%)
Wiek (lata)
Średnia (odchylenie standardowe)	56,5 (10,34)	56,4 (10,54)
Mediana (minimum – maksimum)	57,5 (29-73)	57,0 (29-73)
Kategoria wiekowa (lata) – n (%)
<65 lat	74 (75,5)	70 (74,5)
≥65 lat	24 (24,5)	24 (25,5)
Płeć – n (%)
Mężczyźni	65 (66,3)	64 (68,1)
Kobiety	33 (33,7)	30 (31,9)
Stadium III/IV choroby w chwili przystąpienia do badania – n (%)	84 (85,7)	81 (86,2)
Wysoka wartość FLIPI1 – n (%)	59 (60,2)	57 (60,6)
Choroba ze zmianą masywną w punkcie początkowym2 – n (%)	62 (63,3)	61 (64,9)
Liczba wcześniejszych linii leczenia przeciwnowotworowego – n (%)
2	24 (24,5)	24 (25,5)
3	21 (21,4)	19 (20,2)
4	25 (25,5)	24 (25,5)
≥5	28 (28,6)	27 (28,7)
Mediana (minimum – maksimum)	4,0 (2,0 -13,0)	4,0 (2,0 - 13,0)
Status choroby – n (%)
Oporna na ostatnią linię leczenia	76 (77,6)	74 (78,7)
Nawrót po ostatniej linii leczenia	17 (17,3)	17 (18,1)
Podwójna oporność na leczenie3 – n (%)	67 (68,4)	65 (69,1)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy (POD24)4 – n (%)	61 (62,2)	61 (64,9)
Wcześniejsze przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) – n (%)	36 (36,7)	35 (37,2)
Wcześniejsze stosowanie inhibitora PI3K – n (%)	21 (21,4)	19 (20,2)
* Pacjenci, którzy otrzymali infuzję i u których w punkcie początkowym występowała choroba mierzalna według Niezależnego Komitetu Oceniającego (IRC) i którzy zostali włączeni do grupy do analizy skuteczności. 1 FLIPI obejmuje 5 oznaczonych czynników prognostycznych; FLIPI = suma (gdy czynnik prognostyczny = „Tak”); Niskie: spełnienie 0-1 kryteriów; pośrednie: spełnienie 2 kryteriów; duże: spełnienie 3 lub więcej kryteriów. 2 Choroba ze zmianą masywną zdefiniowana według IRC jako wynik badania obrazowego przedstawiający dowolną masę guza w węźle lub poza węzłem o średnicy >7 cm lub zajęcie przynajmniej 3 lokalizacji w węzłach, z których każdy ma średnicę >3 cm. 3 Podwójną oporność definiuje się jako pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub wystąpił u nich nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia lekiem anty-CD20 i lekami alkilującymi, w dowolnym schemacie. 4 POD24: pacjenci z chorobą pierwotnie oporną na leczenie lub u których wstąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia pierwszej linii leczenia schematem zawierającym przeciwciało monoklonalne anty-CD20.

Skuteczność oceniano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był odsetek odpowiedzi całkowitej (ang. complete response rate, CRR), udokumentowany od infuzji do progresji choroby lub rozpoczęcia nowego leczenia. CRR był określany przez IRC na podstawie kryteriów klasyfikacji z Lugano (Cheson 2014). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Mediana czasu od włączenia do badania do infuzji wyniosła 46 dni (zakres: 23 do 127). Pierwszą ocenę choroby zaplanowano po 3 miesiącach od infuzji.

Tabela 7 Badanie E2202: Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL) po dwóch lub większej liczbie linii leczenia

	Pacjenci włączeni N=98	Pacjenci EAS N=94
Odsetek całkowitych odpowiedzi (CRR)1, według IRC n (%) 95% CI	67 (68,4) (58,2; 77,4)	65 (69,1) (58,8; 78,3)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)2, według IRC n (%)	84 (85,7)	81 (86,2)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)3, według IRC	N=84	N=81
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (20,9; NE)	NE (15,6; NE)
% prawdopodobieństwa braku zdarzeń po 9 miesiącach (95% CI)	75,9 (64,8; 83,9)	76,2 (64,9; 84,3)

CI=Przedział ufności, NE=Niemożliwe do oszacowania

Pacjenci, którzy otrzymali infuzję i u których w punkcie początkowym występowała choroba mierzalna według Niezależnego Komitetu Oceniającego (IRC) i którzy zostali włączeni do grupy do analizy skuteczności.

1 Pierwszorzędowym punktem końcowym był CRR według IRC na podstawie kryteriów odpowiedzi z

Lugano (Cheson 2014) i definiowany jako odsetek pacjentów z najlepszą całkowitą odpowiedzią na leczenie (BOR) będącą odpowiedzią całkowitą (CR). Pacjent, który nie otrzymał infuzji był traktowany jako osoba bez odpowiedzi na leczenie.

2 ORR definiowano jako odsetek pacjentów z BOR będącą CR lub odpowiedzią częściową (PR).

Pacjent, który nie otrzymał infuzji był traktowany jako osoba bez odpowiedzi na leczenie.

3 DOR definiowano jako czas od osiągnięcia CR lub PR do nawrotu choroby lub zgonu z powodu FL,

w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej.

Wszyscy pacjenci z odpowiedzią osiągnęli swoją pierwszą odpowiedź (CR lub PR) podczas pierwszej oceny choroby przeprowadzonej w trzecim miesiącu po infuzji. Spośród 65 pacjentów, którzy ostatecznie uzyskali CR, u 15 pacjentów (16%) początkowo występowała PR. U większości pacjentów doszło do zmiany PR na CR w ciągu 6 miesięcy po infuzji. Żaden pacjent, który otrzymał infuzję produktu leczniczego Kymriah nie został skierowany na zabieg transplantacji w trakcie trwania odpowiedzi (CR lub PR).

Prawdopodobieństwo utrzymywania się odpowiedzi na leczenie u pacjenta (DOR) przez ≥9 miesięcy wyniosło 76% (95% CI: 64,9; 84,3), natomiast prawdopodobieństwo, by pacjent, który uzyskał CR utrzymał odpowiedź na leczenie przez ≥9 miesięcy wyniosło 87% (95% CI: 75,6; 93,3).

Analizy podgrup wykazały, że wartości CRR były na ogół spójne we wszystkich podgrupach, w tym także w następujących podgrupach z wysokim ryzykiem prognostycznym: wysoka wartość FLIPI (CRR 63%), wcześniejszy HSCT (CRR 66%), POD24 (CRR 59%) i podwójna oporność (CRR 66%).

Szczególne populacje pacjentów

Brak jest wystarczających danych pozwalających stwierdzić, czy istnieją jakiekolwiek różnice w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku, chociaż korzyści kliniczne i doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania u starszych pacjentów z DLBCL i FL w wieku powyżej 65 lat (23% i 24,7% populacji badania odpowiednio dla DLBCL i FL) były porównywalne, jak w całej populacji badania.

Dzieci i młodzież

Badanie B2401 Badanie obserwacyjne (B2401) przeprowadzono w celu zgromadzenia danych o długoterminowym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności u pacjentów, którym podano infuzję tisagenlecleucelu i którzy zostali uwzględnieni w rejestrze Centrum Międzynarodowych Badań Naukowych nad Transplantacją Krwi i Szpiku (ang. Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR) oraz Europejskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku (ang. European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). Badanie objęło 617 pacjentów (CIBMTR: 570; EBMT: 47) z grupy dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B w chwili odcięcia danych. Wytworzenie produktu leczniczego Kymriah dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i małą masą ciała było wykonalne; 43 pacjentów (CIBMTR: 40, EBMT: 3) było w wieku poniżej 3 lat w chwili podania infuzji. Mediana czasu od infuzji produktu leczniczego Kymriah do daty odcięcia danych dla dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B wyniosła 11,8 miesiąca w przypadku CIBMTR oraz 9,0 miesięcy w przypadku EBMT.

Wśród pacjentów w wieku poniżej 3 lat włączonych do populacji, w której oceniano skuteczność (n=33), CR (w tym CRi) jako BOR zgłoszono u 26 pacjentów (78,8%) (95% CI: 61,1; 91,0), a wszystkich 15 pacjentów z CR (w tym CRi) i zgłoszonymi danymi dotyczącymi MRD było MRD ujemnych w okresie obserwacji. Szacunkowy odsetek DOR w miesiącu 12. wyniósł 62,7% (95% CI: 35,0; 81,3).

Całościowe doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania u pacjentów w wieku poniżej 3 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z komórek B było na ogół spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tisagenlecleucelu.

Badanie C2202 Badanie II fazy z tisagenlecleucelem (C2202, BIANCA) przeprowadzono u 33 pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku, z opornym na leczenie lub nawracającym chłoniakiem nieziarniczym (ang. non-Hodgkin lymphoma, NHL) z dojrzałych komórek B u dzieci i młodych dorosłych. Spośród 33 pacjentów, którzy otrzymali infuzję tisagenlecleucelu, u 28 pacjentów (24 pacjentów w wieku 3-17 lat i 4 pacjentów w wieku 20-22 lata) występowała choroba mierzalna przed infuzją i zostali oni włączeni do grupy, w której przeprowadzono analizę skuteczności (ang, efficacy analysis set, EAS).

Grupa EAS obejmowała pacjentów z chłoniakiem Burkitta (n=15), chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (n=8), chłoniakiem pierwotnym śródpiersia z komórek B (n=3), chłoniakiem szarej strefy (n=1) i chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacjami MYC i BCL2 (n=1). W tej grupie pacjentów mediana wieku wynosiła 14,0 lat (zakres: 3 do 22), 9 (32,1%) pacjentów było płci żeńskiej, a 19 (67,9%) – płci męskiej. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wyniosła 1 (zakres: 1-3), 17,9% pacjentów przeszło wcześniej jedną transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych. Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego (96,4%) otrzymali chemioterapię pomostową w okresie oczekiwania na tisagenlecleucel. Pacjenci otrzymali dawkę tisagenlecleucelu zatwierdzoną do stosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu ALL.

Wyniki otrzymane w grupie EAS wykazały ORR = 32,1% (95% CI: 15,9; 52,4) przy czym CR = 7,1%. Analiza podgrup wskazała na mniejsze ORR u pacjentów z chłoniakiem Burkitta (20%, 95% CI 4,3; 48,1) w porównaniu z pacjentami z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (37,5%, 95% CI: 8,5; 75,5) lub innymi rozpoznaniami włączonymi do badania (60,0%, 95% CI: 14,7; 94,7).

Ogólne doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z opornym na leczenie/nawracającym NHL CD19+ z dojrzałych komórek B, którzy otrzymali infuzję tisagenlecleucelu w badaniu C2202 było spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tisagenlecleucelu. Nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kymriah w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka limfoblastycznego z komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B, nawracającym/opornym na leczenie DLBCL oraz nawracającym/opornym na leczenie FL zazwyczaj początkowo następowało szybkie rozprzestrzenianie się tisagenlecleucelu, a następnie wolniejszy spadek stężenia opisany funkcją dwuwykładniczą. Wskaźniki ekspozycji in vivo (AUC0-28d i Cmax) wiązały się z dużą zmiennością międzyosobniczą we wszystkich wskazaniach.

Kinetyka komórek u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B

Podsumowanie parametrów kinetyki komórek tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B przedstawiono w Tabeli 8 poniżej. Maksymalna ekspansja (C ) była około 1,5-krotnie większa u pacjentów z CR/CRi (n=114) w porównaniu z pacjentami bez max odpowiedzi (NR) (n=10), co stwierdzano na podstawie pomiarów metodą qPCR. Opóźnioną i mniejszą ekspansję obserwowano u pacjentów bez odpowiedzi w porównaniu z pacjentami z CR/CRi.

Tabela 8 Parametry kinetyki komórek tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B (badania B2202 i B2205J)

Parametr	Statystyczne zestawienie zbiorcze	Pacjenci z odpowiedzią (CR/CRi) N=114	Pacjenci bez odpowiedzi (NR) N=12
Cmax (kopii/μg)	Średnia geometryczna (CV%), n	32 900 (173,8), 114	21 900 (80,7), 10
T ‡ max (dni)	Mediana [min;max], n	9,85 [5,70; 54,8], 114	20,1 [12,6; 62,7], 10
AUC0-28d (kopii/μg*dobę)	Średnia geometryczna (CV%), n	286 000 (194,9), 114	232 000 (104,5), 8
T½ (dni)	Średnia geometryczna (CV%), n	40,0 (436,8), 72	3,78 (222,0), 4
Tlast (dni)	Mediana [min;max], n	190 [17,8; 1 860], 114	28,8 [13,9; 888], 11

Kinetyka komórek u dorosłych pacjentów z DLBCL

Podsumowanie parametrów kinetyki komórek tisagenlecleucelu u pacjentów z DLBCL przedstawiono w Tabeli 9 poniżej.

Tabela 9 Parametry kinetyki komórek tisagenlecleucelu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie DLBCL

Parametr	Statystyczne zestawienie zbiorcze	Pacjenci z odpowiedzią (CR i PR) N=44	Pacjenci bez odpowiedzi (SD/PD/Status nieznany) N=71
Cmax (kopii/μg)	Średnia geometryczna (CV%), n	6 070 (256,8), 44	5 000 (391,7), 67
Tmax (dni)	Mediana [min;max], n	9,02 [5,78; 27,7], 44	8,84 [0,994; 26,7], 67
AUC0-28d (kopii/μg*dobę)	Średnia geometryczna (CV%), n	63 000 (177,7), 43	52 300 (321,4), 62
T½ (dni)	Średnia geometryczna (CV%), n	151 (487,5), 31	11,6 (196,2), 49
Tlast (dni)	Mediana [min;max], n	930 [17,1; 1 830], 44	41,9 [0,994; 1 480], 67

Kinetyka komórek u pacjentów z FL

Podsumowanie parametrów kinetyki komórek tisagenlecleucelu u pacjentów z FL w zależności od BOR przedstawiono w Tabeli 10 poniżej.

Średnia geometryczna wartości AUC0-28d dla osób z odpowiedzią była 2,9-krotnie większa niż u osób bez odpowiedzi, natomiast średnia geometryczna wartości C była 2,1-krotnie większa u osób z max odpowiedzią niż u osób bez odpowiedzi.

Tabela 10 Parametry kinetyki komórek tisagenlecleucelu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie FL

Parametr	Statystyczne zestawienie zbiorcze	Pacjenci z odpowiedzią (CR i PR) N=81	Pacjenci bez odpowiedzi (SD/PD) N=12
Cmax (kopii/mikrogramy)	Średnia geometryczna (CV%), n	6 280 (331), 67	3 000 (1 190), 8
Tmax (dni)	Mediana [min;maks.], n	9,92 [2,62; 28,0], 67	13,0 [7,73; 16,0], 8
AUC0-28d (kopii/mikrogramy*dobę)	Średnia geometryczna (CV%), n	57 500 (261), 66	20 100 (18 100), 7
T½ (dni)	Średnia geometryczna (CV%), n	43,8 (287), 43	24,4 (180), 6
Tlast (dni)	Mediana [min;maks.], n	191 [19,9; 558], 73	107 [18,7; 366], 10

Biodystrybucja

U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B wykazano, że tisagenlecleucel jest obecny we krwi i w szpiku kostnym przez okres do 5 lat i 6 miesięcy odpowiednio. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło 50% stężenia obecnego we krwi, natomiast zarówno w miesiącu 3. jak i i 6. podział ten wynosił 67% w szpiku kostnym (badania B2202 i B2205J). Tisagenlecleucel również przemieszcza się do płynu mózgowo-rdzeniowego i utrzymuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (badanie B2101J) przez okres do 1 roku.

U dorosłych pacjentów z DLBCL (badanie C2201) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 5 lat we krwi obwodowej i do 9. miesiąca w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 70% stężenia obecnego we krwi, a w miesiącu 3. wynosiło ono 50% zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi na leczenie.

U dorosłych pacjentów z FL (badanie E2202) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 18 miesięcy we krwi obwodowej i przez okres do 3 miesięcy w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W miesiącu 3. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 54% stężenia obecnego we krwi, zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi.

Eliminacja

Profil eliminacji produktu leczniczego Kymriah obejmuje zmniejszenie jego ilości według funkcji dwuwykładniczej we krwi obwodowej i w szpiku kostnym.

Liniowość lub nieliniowość

Nie ma widocznego związku pomiędzy dawką a AUC0-28d i Cmax.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Wykres rozproszenia parametrów kinetyki komórek w zależności od wieku (22 do 76 lat u pacjentów z DLBCL i 29 do 73 lat u pacjentów z FL) nie wykazał występowania istotnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórek (AUC0-28d i Cmax) a wiekiem.

Płeć Nie wskazywano na płeć jako istotną cechę wpływającą na ekspansję tisagenlecleucelu u pacjentów z ALL z komórek B, u pacjentów z DLBCL i u pacjentów z FL. W badaniach B2202 43% kobiet i 57% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah, w badaniu C2201 38% kobiet i 62% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah, a w badaniu E2202 34% kobiet i 66% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah. Ponadto, w badaniu E2202 wykazano, że średnie geometryczne parametrów ekspozycji (Cmax i AUC0 28d) były odpowiednio o 111% i 106% większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednak interpretacja rozprzestrzeniania się tisagenlecleucelu w zależności od płci jest trudna z uwagi na nakładające się zakresy wartości i dużą zmienność międzyosobniczą.

Rasa/grupa etniczna Istnieją ograniczone dowody na to, że przynależność rasowa/etniczna wpływa na ekspansję produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL, DLBCL i FL. W badaniu B2202 uczestniczyło 73,4% pacjentów rasy kaukaskiej, 12,7% pacjentów rasy azjatyckiej i 13,9% pacjentów z innych grup etnicznych. W badaniu C2201 uczestniczyło 85% pacjentów rasy kaukaskiej, 9% pacjentów rasy azjatyckiej, 4% pacjentów rasy czarnej lub afroamerykańskiej oraz trzech pacjentów (3%) o nieznanej przynależności rasowej. W badaniu E2202 uczestniczyło 75% pacjentów rasy kaukaskiej, 13% pacjentów rasy azjatyckiej, 1% pacjentów rasy czarnej lub afroamerykańskiej i 10% pacjentów o nieznanej przynależności rasowej.

Masa ciała U pacjentów z ALL, DLBCL i FL w zakresie masy ciała (ALL: od 14,4 do 137kg; DLBCL: od 38,3 do 186,7 kg; FL: od 44,3 do 127,7 kg) wykres rozproszenia przedstawiający parametry kinetyki komórek oznaczane metodą qPCR w zależności od masy ciała nie ujawnił wyraźnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórek a masą ciała.

Wcześniejsza transplantacja Wcześniejsza transplantacja nie miała wpływu na ekspansję/utrzymywanie się produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B, u dorosłych pacjentów z DLBCL lub u dorosłych pacjentów z FL.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W ocenie nieklinicznego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kymriah rozpatrzono zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa związane z potencjalnym niekontrolowanym wzrostem komórkowym modyfikowanych limfocytów T w warunkach in vitro i in vivo, a także toksyczność związaną z dawką, biodystrybucję i utrzymywanie się leku. Nie zidentyfikowano żadnego z tych zagrożeń na podstawie wspomnianych badań.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Testy genotoksyczności i badania rakotwórczości przeprowadzone na gryzoniach nie są właściwe do oceny ryzyka wystąpienia mutagenezy insercyjnej związanego z zastosowaniem genetycznie modyfikowanych produktów terapii komórkowej. Brak jest alternatywnych modeli zwierzęcych.

Badania ekspansji w warunkach in vitro z użyciem CAR-dodatnich limfocytów T (Kymriah) pochodzących od zdrowych dawców i od pacjentów nie dostarczyły dowodów na transformację i (lub) unieśmiertelnienie limfocytów T. Badania prowadzone w warunkach in vivo na myszach o obniżonej odporności nie wykazały oznak świadczących o nieprawidłowym wzroście komórki lub objawów klonalnej ekspansji komórek przez okres do 7 miesięcy, co odpowiada najdłuższemu istotnemu okresowi obserwacji w mysich modelach o upośledzonej odporności. W produktach Kymriah pobranych od 14 pojedynczych dawców (12 pacjentów i 2 zdrowych ochotników) analizowano miejsce insercji wektora lentiwirusowego w genomie. Nie stwierdzono dowodów na preferencyjną integrację w pobliżu analizowanych genów lub preferencyjne odrastanie komórek zawierających analizowane miejsca integracji.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa dla reprodukcji, ponieważ brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego.

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na młode osobniki zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Glukoza Sodu chlorek Roztwór ludzkiej albuminy Dekstran 40 do wstrzykiwań Dimetylosulfotlenek Sodu glukonianu Sodu octan Potasu chlorek Magnezu chlorek N-acetylotryptofanian sodu Kaprylan sodu Glin Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

9 miesięcy.

Produkt leczniczy należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Po rozmrożeniu produktu należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C-25°C) i podać w infuzji w ciągu 30 minut, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu; w czas ten wliczają się wszelkie przerwy w infuzji.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt Kymriah musi być przechowywany i transportowany w temperaturze ≤-120°C, np. w pojemniku do przechowywania kriogenicznego w parach ciekłego azotu i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Worki infuzyjne wykonane z kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA) z drenem do wlewów dożylnych wykonanym z polichlorku winylu (PVC) oraz łącznikiem typu luer spike wyposażonym w zatyczkę typu luer-lock zawierające 10-30 ml (worki 50 ml) lub 30-50 ml (worki 250 ml) dyspersji komórek.

Każdy worek infuzyjny jest umieszczony w warstwie ochronnej.

Jedna dawka do indywidualnego leczenia zawiera 1 lub więcej worków infuzyjnych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt Kymriah musi być transportowany w obrębie placówki w zamkniętym, szczelnym pojemniku.

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt Kymriah muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.

Przygotowanie przed podaniem

Przed podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na workach infuzyjnych produktu Kymriah oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w dokumentacji serii dołączonej do produktu leczniczego.

Należy skoordynować czas rozmrożenia produktu Kymriah z czasem podania infuzji. Należy wcześniej potwierdzić godzinę rozpoczęcia infuzji uwzględniając czas rozmrażania produktu Kymriah tak, aby lek był już dostępny, gdy pacjent będzie gotowy do otrzymania infuzji. Po rozmrożeniu produktu leczniczego Kymriah i osiągnięciu przez niego temperatury pokojowej (20ºC-25ºC) należy podać go w infuzji w ciągu 30 minut, aby zachować maksymalną żywotność produktu; do tego czasu wliczają się wszelkie przerwy w infuzji.

Kontrola i rozmrażanie worka infuzyjnego (worków infuzyjnych)

Nie rozmrażać produktu do czasu, gdy będzie on gotowy do podania.

Podczas rozmrażania worek infuzyjny należy umieścić w drugim, sterylnym worku, aby uchronić porty od zanieczyszczenia oraz uniknąć wycieku na wypadek, gdyby worek okazał się nieszczelny, co jest mało prawdopodobne. Produkt Kymriah należy rozmrażać w temperaturze 37ºC używając kąpieli wodnej lub metody rozmrażania na sucho do czasu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie już widoczny lód. Worek należy natychmiast wyjąć z urządzenia do rozmrażania i przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C-25°C) do momentu infuzji. Jeśli do podania zaleconej dawki pacjent otrzymuje więcej niż jeden worek infuzyjny (patrz certyfikat serii, w którym wskazano liczbę worków stanowiących jedną dawkę), kolejny worek należy rozmrozić dopiero po podaniu w infuzji zawartości poprzedniego worka.

Nie należy manipulować produktem leczniczym Kymriah. Na przykład przed infuzją nie należy przemywać produktu leczniczego Kymriah (odwirowywać i ponownie przygotowywać zawiesiny w nowym podłożu).

Przed rozmrożeniem worek infuzyjny (worki infuzyjne) należy ocenić pod kątem wszelkich przecięć lub pęknięć. Jeśli worek infuzyjny wydaje się uszkodzony lub nieszczelny, nie należy go używać i należy go wyrzucić zgodnie z lokalnie obowiązującymi procedurami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

Podanie

Produkt leczniczy Kymriah w infuzji dożylnej powinien być podawany przez fachowy personel medyczny, który posiada doświadczenie w leczeniu pacjentów w stanie immunosupresji i jest przygotowany na leczenie anafilaksji.W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu na pacjenta oraz sprzęt ratunkowy. Szpitale muszą mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. W wyjątkowym przypadku, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, należy upewnić się, że w ośrodku są dostępne odpowiednie alternatywne środki leczenia zespołu uwalniania cytokin.

Tożsamość pacjenta musi pokrywać się z danymi identyfikacyjnymi pacjenta widniejącymi na worku infuzyjnym. Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnym wypadku nie wolno podawać go innym pacjentom.

Produkt leczniczy Kymriah należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością około 10 do 20 ml na minutę przepływem grawitacyjnym. Należy podać całą zawartość worka infuzyjnego (worków infuzyjnych). Do przepłukania cewnika przed infuzją i po infuzji należy używać jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po podaniu pełnej objętości produktu leczniczego Kymriah worek infuzyjny należy przepłukać 10-30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby zapewnić, że jak największa liczba komórek została podana w infuzji pacjentowi.

Jeśli objętość produktu leczniczego Kymriah do podania wynosi ≤20 ml, można zastosować wstrzyknięcie dożylne jako alternatywną metodę podania.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Kymriah, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Kymriah (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty