Kyntheum

Każda ampułko-strzykawka zawiera 210 mg brodalumabu w 1,5 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 140 mg brodalumabu.

Brodalumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) techniką rekombinowanego DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do lekko żółtego i bez wytrąconych cząstek.

Produkt leczniczy Kyntheum jest wskazany do leczenia łuszczycy zwykłej (plackowatej) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów spełniających kryteria rozpoczęcia leczenia ogólnego.

Produkt leczniczy Kyntheum jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem i nadzorem lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu łuszczycy.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 210 mg podawana we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0, 1 i 2, a następnie 210 mg co 2 tygodnie.

W przypadku pacjentów, u których po 12 do 16 tygodniach terapii stwierdzony zostanie brak odpowiedzi, należy rozważyć przerwanie leczenia. U niektórych pacjentów wykazujących początkowo odpowiedź częściową może później nastąpić poprawa w miarę kontynuacji leczenia przez ponad 16 tygodni.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Kyntheum w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kyntheum u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Kyntheum podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Każda ampułko-strzykawka służy wyłącznie do jednorazowego użytku. Produktu leczniczego Kyntheum nie należy wstrzykiwać w obszary, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała, gruba, łuskowata lub dotknięta zmianami łuszczycowymi. Nie wolno wstrząsać ampułko-strzykawką.

Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać produkt leczniczy Kyntheum po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych, jeśli lekarz uzna to za stosowne. Pacjenci powinni zostać pouczeni, aby wstrzykiwali pełną objętość produktu leczniczego Kyntheum zgodnie z instrukcją zawartą w ulotce dołączonej do opakowania. Szczegółowe instrukcje dotyczące użycia znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Aktywna choroba Crohna.

Klinicznie istotne, czynne zakażenia (np. czynna gruźlica; patrz punkt 4.4).

Identyfikacja produktów

W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Nieswoiste zapalenie jelit (w tym choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego)

W związku ze stosowaniem inhibitorów IL-17 donoszono o nowych lub zaostrzonych przypadkach nieswoistego zapalenia jelit. Dlatego brodalumab nie jest zalecany u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe nieswoistego zapalenia jelit bądź pacjent doświadczy zaostrzenia istniejącego nieswoistego zapalenia jelit, należy odstawić leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów przyjmujących brodalumab zgłaszane było występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym dokonane samobójstwo. U przeważającej liczby pacjentów, którzy przejawiali zachowania samobójcze, w wywiadzie występowała depresja i/lub myśli i zachowania samobójcze. Związek przyczynowy między terapią brodalumabem a podwyższonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych nie został ustalony.

Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapii brodalumabem u pacjentów z depresją i/lub z myślami lub zachowaniami samobójczymi w wywiadzie oraz u pacjentów, u których wystąpiły takie objawy. Należy doradzić pacjentom, opiekunom i rodzinom konieczność zachowania czujności w przypadku pojawienia się lub pogorszenia depresji, myśli samobójczych, lęku lub innych zmian nastroju oraz poinformować ich, że powinni skontaktować się z lekarzem, jeśli takie zdarzenia wystąpią. W przypadku wystąpienia u pacjenta nowych objawów przedmiotowych depresji lub pogorszenia się istniejących objawów i/lub zidentyfikowania myśli i zachowań samobójczych zaleca się przerwanie leczenia.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy przerwać podawanie brodalumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zakażenia

Brodalumab może zwiększać ryzyko zakażeń.

W trakcie 12-tygodniowego kontrolowanego placebo okresu badania klinicznego u chorych na łuszczycę ciężkie zakażenia obserwowano u 0,5% pacjentów otrzymujących brodalumab (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie brodalumabu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania się po poradę lekarską, jeśli wystąpią u nich przedmiotowe lub podmiotowe objawy zakażenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, jego stan należy ściśle monitorować, a podawanie brodalumabu należy przerwać aż do ustąpienia zakażenia.

Nie należy podawać brodalumabu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z gruźlicą utajoną należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem podawania leczenia.

Szczepienia

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjenci mieli aktualne wszystkie szczepienia zgodne z lokalnymi wytycznymi. Nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje jednocześnie z brodalumabem (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne żadne dane na temat reakcji na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje lub ryzyka zakażeń ani przeniesienia zakażenia po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom otrzymującym brodalumab.

Szczepienie niemowląt Należy omówić z lekarzem szczepienie niemowląt szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje po ekspozycji na brodalumab w trzecim trymestrze ciąży (patrz również punkt 4.6).

Jednoczesne leczenie immunosupresyjne

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności brodalumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi lub fototerapią.

Nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje jednocześnie z brodalumabem (patrz punkt 4.4).

Na tworzenie enzymów CYP450 może mieć wpływ zwiększony poziom cytokin (np.: IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) podczas toczącego się przewlekłego zapalenia. Chociaż nie określono roli interleukin (IL)-17A i IL-17RA w mechanizmie regulacji enzymów CYP450, wpływ brodalumabu na aktywność CYP3A4/3A5 został oceniony w badaniu interakcji między chorobą a lekami (ang. disease-drug-drug interaction study).

U pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego pojedyncza dawka 210 mg brodalumabu podanego podskórnie zwiększała o 24% ekspozycję na midazolam, substrat izoenzymu CYP3A4/3A5. Na podstawie wielkości zmian po ekspozycji na midazolam można uznać, że nie jest konieczne żadne dostosowywanie dawki substratów CYP3A4/3A5 podczas jednoczesnego podawania z brodalumabem.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 tygodni po okresie leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania brodalumabu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Wiadomo, że ludzka immunoglobulina podklasy IgG2 przechodzi przez barierę łożyskową, a ponieważ brodalumab jest ludzką immunoglobuliną IgG2, może zostać przekazany przez matkę rozwijającemu się płodowi. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Kyntheum w okresie ciąży.

Ponieważ u niemowląt metabolizm brodalumabu jest nieznany, stosunek ryzyka i korzyści wynikający z podania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje po ekspozycji na produkt leczniczy Kyntheum w trzecim trymestrze ciąży należy omówić z lekarzem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy brodalumab przenika do mleka ludzkiego. Brodalumab jest przeciwciałem monoklonalnym i może znajdować się w siarze, a potem w niewielkim stężeniu w mleku.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Kyntheum biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych na temat wpływu brodalumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy płciowe ani na liczbę, ruchliwość i budowę plemników (patrz punkt 5.3).

Kyntheum nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, są: ból stawów (4,6%), ból głowy (4,3%), zmęczenie (2,6%), biegunka (2,2%) oraz ból jamy ustnej i gardła (2,1%).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym

Działania niepożądane leku odnotowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu (Tabela 1) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i=zarażenia pasożytnicze	Często=	Grypa= Zakażenia grzybicze (w tym: grzybica stóp, łupież pstry, grzybica goleni)
	Niezbyt często	Kandydozy (w tym zakażenia jamy ustnej, narządów płciowych i przełyku)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie spojówek
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=	Często=	Bólamy usín=geajrd⁩ła=
Zaburzenia żołądka i=jelií=	Często=	Biegu=nka Nudności=
waburzenia= mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej=	Często=	Bólst=awów= Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często=	Zmęczenie= Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym: rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból, świąd, zasinienie, krwawienie)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	częstość nieznana	Piodermia zgorzelinowa

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieswoiste zapalenie jelit W związku ze stosowaniem inhibitorów IL-17 donoszono o nowych lub zaostrzonych przypadkach nieswoistego zapalenia jelit (w tym choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) (patrz punkt 4.4).

Zakażenia W trakcie 12-tygodniowego kontrolowanego placebo okresu badania klinicznego u chorych na łuszczycę zwykłą (plackowatą) zakażenia były zgłaszane u 28,2% pacjentów otrzymujących brodalumab w porównaniu do 23,4% pacjentów, którym podawano placebo. W większości przypadków były to: zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zakażenia układu moczowego, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok, które nie wymagały przerwania leczenia. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 0,5% pacjentów leczonych brodalumabem i u 0,1% pacjentów, którym podawano placebo. Obserwowane były częstsze infekcje grzybicze, przede wszystkim łagodne kandydozy skóry i błon śluzowych, u pacjentów leczonych brodalumabem w porównaniu do tych, którzy przyjmowali placebo (odpowiednio 2,5% vs 1,0%).

Do tygodnia 52 wartości ekspozycji na 100 pacjentolat wyniosła 134,7 u pacjentów leczonych brodalumabem i 124,1 u pacjentów leczonych ustekinumabem. Wartości ekspozycji na 100 pacjentolat w przypadku poważnych zakażeń wyniosła 2,4 u pacjentów leczonych brodalumabem i 1,2 u pacjentów leczonych ustekinumabem. W badaniach klinicznych zaobserwowano jeden przypadek ciężkiej kryptokokozy mózgowej i jeden przypadek ciężkiej kokcydioidomikozy (patrz punkt 4.4).

Neutropenia W trakcie 12-tygodniowego kontrolowanego placebo okresu badań klinicznych zgłaszano występowanie neutropenii u 0,9% pacjentów otrzymujących brodalumab w porównaniu do 0,5% pacjentów, którym podawano placebo. Większość neutropenii spowodowana przyjmowaniem brodalumabu była łagodna, przejściowa i odwracalna.

Neutropenia stopnia 3 (<1,0 × 109/l do 0,5 × 109/l) była zgłaszana u 0,5% pacjentów przyjmujących brodalumab w porównaniu do żadnego z pacjentów przyjmujących ustekinumab lub placebo. Nie zgłaszano neutropenii stopnia 4 (<0,5 × 109/l) u pacjentów, którzy otrzymywali brodalumab lub placebo, ale u 0,2% pacjentów otrzymujących ustekinumab. Z neutropenią nie były związane żadne poważne zakażenia.

Immunogenność Do tygodnia 52 badań klinicznych dotyczących łuszczycy przeciwciała przeciwko brodalumabowi wytworzyły się u 2,2% (88/3 935) pacjentów przyjmujących brodalumab (u 0,3% z nich na początku badania występowały przeciwciała przeciwko brodalumabowi). U żadnego z tych pacjentów nie były to przeciwciała neutralizujące.

Nie ma dowodów na to, że z wytworzeniem się przeciwciał przeciwko brodalumabowi było związane pogorszenie profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej czy profilu bezpieczeństwa.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych podawane były dawki podskórne wynoszące do 700 mg bez wystąpienia działań toksycznych ograniczających wielkość dawek. W razie przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz niezwłoczne rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC12

Mechanizm działania

Brodalumab jest rekombinowanym, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2, które z wysokim powinowactwem wiąże się z ludzką interleukiną 17RA (IL-17RA) i blokuje aktywność biologiczną cytokin prozapalnych IL-17A, IL-17F, heterodimeru IL-17A/F, IL-17C i IL-17E (znanej także jako IL-25), co skutkuje hamowaniem stanu zapalnego i objawów klinicznych związanych z łuszczycą. IL-17RA jest białkiem, do którego ekspresji dochodzi na powierzchni komórki, a także wymaganą składową kompleksów receptorów utylizowanych przez wiele cytokin z rodziny IL-17. Zgłaszano, że poziom cytokin z rodziny IL-17 jest podwyższony w łuszczycy. IL-17A, IL-17F i heterodimer IL-17A/F wykazują działanie plejotropowe, w tym indukują mediatory prozapalne, takie jak IL-6, GROα, i G-CSF z komórek nabłonka, śródbłonka i fibroblastów, które wpływają na stan zapalny tkanek. Wykazano, że IL-17C wywołuje podobną odpowiedź w keratynocytach jak IL-17A i IL 17F. Blokowanie IL-17RA hamuje odpowiedzi wywoływane przez cytokinę IL-17, co skutkuje normalizacją stanu zapalnego skóry.

Działanie farmakodynamiczne

W zmianach łuszczycowych stwierdzano podwyższoną ekspresję genów IL-17A, IL-17C i IL-17F. W zmianach łuszczycowych stwierdzano także podwyższoną ekspresję IL-12B i IL-23A, genów dwóch podjednostek IL-23, która jest aktywatorem ekspresji IL-17A i IL-17F. Wykazano, że leczenie chorych na łuszczycę brodalumabem zwiększa stężenie IL-17A i markerów proliferacji komórki, a także grubości komórki naskórka w biopsji zmienionej chorobowo skóry w stosunku do stężeń w próbkach biopsji pobranych z niezmienionej chorobowo skóry do 12 tygodni po zakończeniu przyjmowania leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brodalumabu oceniano u 4 373 dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) w trzech międzynarodowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 i AMAGINE-3). Badania AMAGINE-2 i AMAGINE-3 były również kontrolowane z zastosowaniem aktywnego leku porównawczego (ustekinumabu). Wszystkie trzy badania składały się z 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazy indukcji, podwójnie ślepej próby trwającej 52 tygodnie oraz otwartego długoterminowego badania kontynuacyjnego.

Włączeni pacjenci byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego, w tym fototerapii, biologicznego i niebiologicznego leczenia ogólnoustrojowego. U około 21% pacjentów w wywiadzie występowało łuszczycowe zapalenie stawów. Około 30% pacjentów otrzymywało wcześniej leki biologiczne, a u 12% pacjentów terapia lekami biologicznymi zakończyła się niepowodzeniem.

Uczestnikami byli w przeważającej części mężczyźni (70%) rasy białej (91%), których średni wiek wynosił 45 lat (18–86 lat), 6,4% było ≥65 r.ż., a 0,3% >75 r.ż. Wyjściowy wskaźnik oceny rozległości i ciężkości zmian chorobowych w łuszczycy (Psoriasis Area Severity Index, PASI) wynosił od 9,4 do 72 (mediana: 17,4), a wyjściowe objęte chorobą pole powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosiło od 10 do 97 (mediana: 21). Wyjściowy wynik w skali oceny ogólnej stanu pacjenta przez lekarza (ang. static Physician Global Assessment, sPGA) wynosił od „3 (umiarkowany)” (u 58%) do „5 (bardzo ciężki)” (u 5%).

W badaniu AMAGINE-1 brało udział 661 pacjentów. Badanie obejmowało 12-tygodniową kontrolowaną placebo fazę indukcji z podwójnie ślepą próbą, po której nastąpiło wycofanie z badania z podwójnie ślepą próbą, a następnie faza ponownego leczenia do 52 tygodni. Pacjenci byli randomizowani do grup przyjmujących brodalumab w dawkach 210 mg lub 140 mg w tygodniu 0 (dzień 1), tygodniu 1 oraz tygodniu 2, a następnie otrzymywali takie same dawki co 2 tygodnie. W tygodniu 12 pacjenci zrandomizowani pierwotnie do przyjmowania brodalumabu, którzy w statycznej skali sPGA osiągnęli satysfakcjonującą odpowiedź (wynik 0 lub 1) byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo lub kontynuowali przyjmowanie brodalumabu w dawkach początkowych. Pacjenci zrandomizowani pierwotnie do grupy placebo oraz ci, którzy nie spełniali kryteriów ponownej randomizacji, otrzymywali brodalumab w dawce 210 mg co dwa tygodnie, począwszy od tygodnia 12. Ponowne leczenie było dostępne w tygodniu 16 lub po nim dla pacjentów z nawrotem choroby, a leczenie ratunkowe było możliwe po 12 tygodniach ponownego leczenia.

AMAGINE-2 i AMAGINE-3 były identycznymi kontrolowanymi placebo i ustekinumabem badaniami, w których wzięło udział odpowiednio 1 831 i 1 881 pacjentów. Oba badania obejmowały 12-tygodniową kontrolowaną placebo i ustekinumabem fazę indukcji z podwójnie ślepą próbą, po której nastąpiła faza podtrzymująca z podwójnie ślepą próbą trwająca do 52 tygodni. Pacjenci zrandomizowani do przyjmowania brodalumabu w fazie indukcji otrzymywali dawki 210 mg lub 140 mg w tygodniu 0 (dzień 1), tygodniu 1 oraz tygodniu 2, a następnie takie same dawki co 2 tygodnie. W grupie pacjentów randomizowanych do przyjmowania ustekinumabu osoby ważące ≤100 kg otrzymywały 45 mg, a ważące >100 kg otrzymywały 90 mg w tygodniu: 0, 4 oraz 16, a następnie taką samą dawkę co 12 tygodni. W tygodniu 12 pacjenci pierwotnie zrandomizowani do przyjmowania brodalumabu byli ponownie randomizowani do grup otrzymujących 210 mg co 2 tygodnie, 140 mg co 2 tygodnie, 140 mg co 4 tygodnie lub 140 mg co 8 tygodni w trakcie fazy podtrzymującej. Pacjenci pierwotnie zrandomizowani do przyjmowania placebo otrzymywali brodalumab w dawce 210 mg co 2 tygodnie, począwszy od tygodnia 12. Od tygodnia 12 pacjenci z grupy ustekinumabu kontynuowali jego przyjmowanie, a następnie w tygodniu 52 przechodzili do grupy przyjmującej brodalumab w dawce 210 mg co 2 tygodnie. Leczenie ratunkowe było możliwe w tygodniu 16 lub po nim u osób z niewystarczającą odpowiedzią — pojedynczy wynik w skali sPGA ≥3 lub wynik w skali sPGA wynoszący 2, utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie.

Tabela 2: Przegląd głównych wyników dotyczących skuteczności

	AMAGINE-1		AMAGINE-2 oraz AMAGINE-3
	Placebo	Brodalamu b 210 mg 2Q W	Placebo	Brodalamu b 210 mg 2Q W	Ustekinumab= =
n-zrandomizowani=	220=	222=	624=	N=236=	613=
nJukończyli leczenie w=íygodni=u12=	209=	212=	601=	N=205=	594=
n-w fazie podtrzymującej	84	83	Nie dotyczy	339	590
n-ukończyli leczenie w tygodniu 52	2	74	Nie dotyczy	236	300
PASI
PASIwskaźnik wyjściowy (średnia± SD)	19,7 ± 7,7	19,4 ± 6,6	20,2 ± 8,4	20,3 ± 8,3	20,0 ± 8,4
PASI 75 w tygodniu 12 (%)	3	83*	7	86*	70*
PASI 75 w tygodniu 52 (%)	0	87*	Nie dotyczy	65	48
sPGA ( )
sPGA 0 lub 1 w tygodniu 12	1	76*	4	79*	59*
sPGA 0 lub 1 w tygodniu 52	0	83*	Nie dotyczy	65	45
PSI
PSIwskaźnik wyjściowy (średnia=±=SD)=	19IM=±=SIT=	18IV=±=SIT=	18IU=±=SIV=	18IT=±=TIM=	18IU=±=SIV=
PSIodsetek odpowiedzi w=íygodniu=12=(%)=	Q=	61*=	T=	64*=	54*=
Q2t =Z=co=O=íygodnie= PSI = Inwentarz objawu łuszczycy (ang. Psoriasis Symptom Inventory). Wyniki dotyczące elementów PSI: wskaźnik całkowity ≤ 8 bez elementów o wskaźniku > 1; SD: odchylenie standardowe. Brakujące dane uzupełniono w oparciu o kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Z powodu ponownej randomizacji do grup otrzymujących inne badane schematy dawkowania liczebność zdefiniowana jako n-w fazie podtrzymującej jest znacząco niższa niż liczebność n-zrandomizowani w kilku grupach leczenia. Faza podtrzymująca w badaniach AMAGINE-2 oraz AMAGINE-3 nie obejmowała placebo. *wartość é=względem odpowiadającego=placezbnoo,=rmalizowana względem czynników stratyfikacji=Y=0,001

Odpowiedź PASI 75 po 2 tygodniach wyniosła między 20 a 25% w badaniach fazy III w porównaniu z placebo (od 0% do 0,6%) i ustekinumabem (od 3% do 3,5%).

Rycina 1: PASI 100 w trakcie fazy indukcji i fazy podtrzymującej dla brodalumabu i ustekinumabu (połączone dla badań AMAGINE-2 i AMAGINE-3) n = liczba pacjentów na początku badania, w tygodniu 12 i w tygodniu 52 Q2W = co 2 tygodnie

• Pacjenci przyjmowali ustekinumab w fazie indukcji i kontynuowali leczenie ustekinumabem w fazie podtrzymującej ** Pacjenci przyjmowali brodalumab w dawce 210 mg co 2 tygodnie w fazie indukcji i zostali ponownie zrandomizowani do przyjmowania brodalumabu w dawce 210 mg co 2 tygodnie w fazie podtrzymującej NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. non-responder imputation)

We wszystkich trzech badaniach klinicznych analiza wieku, płci, rasy, wcześniejszego odbycia terapii ogólnoustrojowej lub fototerapii, wcześniejszego przyjmowania leków biologicznych oraz niepowodzenia terapii lekami biologicznymi nie wykazała różnicy w odpowiedzi we wszystkich głównych punktach końcowych [PASI 75, PASI 100, satysfakcjonująca odpowiedź w skali sPGA (0 lub 1) oraz brak zmian w skali sPGA (0)] na brodalumab w tych podgrupach.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności istotna klinicznie poprawa była obserwowana w skali oceny nasilenia łuszczycy owłosionej skóry głowy (ang. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) w tygodniu 12 (AMAGINE-1) oraz w skali oceny nasilenia łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) w tygodniu 12 i 52 (AMAGINE-1, -2 oraz -3).

Jakość życia/wyniki oceniane przez pacjenta Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik PSI (Inwentarz objawów łuszczycy, ang. Psoriasis Symptom Inventory) równy 0 (brak) lub 1 (łagodne) dla każdego elementu (swędzenie, palenie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, tworzenie łusek, pękanie, łuszczenie się) w tygodniu 12 zostały przedstawione w Tabeli 2.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik DLQI (wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia, ang. Dermatology Life Quality Index) 0 lub 1 w tygodniu 12, wyniósł w badaniach AMAGINE 1, -2 i -3 odpowiednio 56%, 61% i 59% w grupie pacjentów przyjmujących brodalumab w dawce 210 mg oraz 5%, 5% i 7% w grupie placebo (skorygowana wartość p <0,001), oraz 44% w grupach przyjmujących ustekinumab (badania AMAGINE -2 i -3).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań brodalumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łuszczycy zwykłej (plackowatej) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej szacowany wskaźnik akumulacji po 20 tygodniach podawania wzrósł 2,5 raza. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą zwykłą (plackowatą) po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 210 mg brodalumabu jego maksymalne średnie stężenie w osoczu (C max) wyniosło 13,4 µg/ml (odchylenie standardowe [SD] = 7,29 µg/ml). Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max) wyniosła 3,0 dnia (zakres: od 2,0 do 4,0 dni), a średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC last) wyniosło 111 µgdobę/ml (SD = 64,4 µgdobę/ml). Biodostępność brodalumabu po podaniu podskórnym oceniona na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 55%.

Obserwowanymi parametrami farmakokinetycznymi w trakcie stanu stacjonarnego (tygodnie 10–12) były: średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w trakcie odstępów między dawkami (AUC ) wynosiło 227,4 µgdobę/ml (SD = 191,7 µgdobę/ml), co odpowiadało tau średniemu stężeniu (C av,ss) 16,2 µg/ml, średnie Cmax wynosiło 20,9 µg/ml (SD = 17 µg/ml) oraz średnie minimalne stężenie w osoczu w tygodniu 12 (C trough) wynosiło 9,8 µg/ml (SD = 11,2 µg/ml).

Dystrybucja

Na podstawie danych z modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że szacowana średnia całkowita objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 7,24 litra.

Metabolizm

Brodalumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 i przewiduje się, że będzie rozkładany do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w ten sam sposób co endogenne immunoglobuliny.

Eliminacja

Po podskórnym podaniu w dawce 210 mg brodalumab wykazywał nieliniową farmakokinetykę typową dla przeciwciała monoklonalnego podlegającego modelowi dystrybucji uzależnionej od miejsc wiążących lek (ang. Target-Mediated Drug Disposition, TMDD).

Klirens brodalumabu zmniejsza się wraz ze zwiększaniem dawki, a ekspozycja zwiększa się bardziej niż w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku trzykrotnego zwiększenia dawki podskórnej brodalumabu z 70 do 210 mg C max i AUC0-t stacjonarnego stanu brodalumabu w osoczu wzrosły odpowiednio o około 18 i 25 razy.

Po pojedynczym podaniu podskórnym 210 mg brodalumabu pacjentom z łuszczycą zwykłą (plackowatą) pozorny klirens (ang. apparent clearance, CL/F) wyniósł 2,95 l/dobę.

W modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że stężenie brodalumabu w osoczu spadło poniżej granicy oznaczalności (0,05 µg/ml) 63 dni po zakończeniu stacjonarnego stanu podawania brodalumabu w dawce 210 mg co 2 tygodnie u 95% pacjentów. Stężenie brodalumabu poniżej dolnej granicy oznaczalności (ang. Lower Limit of Quantification, LLOQ) było jednak związane z wysyceniem receptora IL-17 do 81%.

Na podstawie danych z modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że szacowany okres półtrwania brodalumabu wyniósł 10,9 dnia w stanie stacjonarnym po podskórnym podawaniu dawki 210 mg co dwa tygodnie.

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Dane z modelu farmakokinetyki populacyjnej wskazały, że ekspozycja zmniejszała się wraz ze wzrostem masy ciała. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

W modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę brodalumabu, co stwierdzono na podstawie danych dotyczących 259 (6%) pacjentów w wieku od 65 do 74 lat oraz 14 (0,3%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat przy całkowitej populacji PK liczącej 4 271 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Należy spodziewać się, że wydalanie brodalumabu w postaci niezmienionej, jako przeciwciała monoklonalnego IgG, przez nerki będzie małe i pozbawione istotnego znaczenia. Brodalumab jest wydalany głównie na drodze katabolizmu i należy oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą miały wpływu na klirens brodalumabu.

Inne grupy pacjentów

Farmakokinetyka brodalumabu była podobna u pacjentów z łuszczycą będących i niebędących Japończykami.

Dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że płeć nie miała wpływu na farmakokinetykę brodalumabu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Populacyjny model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny stworzony z wykorzystaniem wszystkich dostępnych danych wykazał, że w przypadku dawki 210 mg co 2 tygodnie u 90% wszystkich pacjentów można przewidzieć uzyskanie minimalnego stężenia większego niż szacowana wartość 1,51 µg/ml IC

90. Na podstawie eksploracyjnej analizy opisowej nie zaobserwowano żadnego

związku między ekspozycją a występowaniem poważnych zakażeń i zarażeń pasożytniczych, kandydoz, zakażeń wirusowych ani zdarzeń związanych z myślami i zachowaniami samobójczymi. Analiza ekspozycja-odpowiedź wskazuje, że wyższe stężenie brodalumabu jest związane z lepszą odpowiedzią we wskaźniku PASI i w skali sPGA.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym (włączając farmakologiczne punkty końcowe bezpieczeństwa i ocenę punktów końcowych związanych z płodnością) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie prowadzono badań z brodalumabem dotyczących rakotwórczości. Jednak u małp z gatunku cynomolgus, którym brodalumab podawano podskórnie co tydzień w dawce 90 mg/kg przez 6 miesięcy, nie wystąpiły zmiany proliferacyjne (ekspozycja AUC była 47 razy wyższa niż u ludzi przyjmujących brodalumab w dawce 210 mg co 2 tygodnie). Nie oceniano potencjału mutagennego brodalumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne wywierały wpływ na DNA lub chromosomy.

U małp z gatunku cynomogulus podawanie brodalumabu w dawkach do 90 mg/kg przez 6 miesięcy (ekspozycja AUC do 47 razy wyższa niż u ludzi przyjmujących brodalumab w dawce 210 mg co 2 tygodnie) nie miało wpływu na męskie i żeńskie narządy płciowe, liczbę plemników, ich ruchliwość i budowę.

U małp z gatunku cynomolgus nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu lub po porodzie (do 6 miesiąca życia), gdy brodalumab był podawany podskórnie w trakcie ciąży przy poziomach ekspozycji do 27 razy wyższych niż osiągane u ludzi przyjmujących brodalumab w dawce 210 mg co dwa tygodnie na podstawie pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC). Stężenia u niemowląt małp i płodów królików wykazały znaczne przekazywanie brodalumabu płodom przez matki pod koniec ciąży.

U małp z gatunku cynomolgus po cotygodniowym podskórnym podawaniu brodalumabu w dawkach do 90 mg/kg mc. przez 6 miesięcy wpływ brodalumabu był ograniczony do reakcji w miejscu podania oraz zapalenia śluzówkowo-skórnego, które było zgodne z modulacją farmakologiczną nadzoru immunologicznego mikroflory komensalnej przez układ odpornościowy gospodarza. Nie było wpływu na immunotypowanie krwi obwodowej oraz na test odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. W miejscowym teście tolerancji u królików obserwowano umiarkowaną do ciężkiej odmę po podskórnym podaniu preparatu zawierającego brodalumab w stężeniu klinicznym 140 mg/ml.

6.1 Substancje pomocnicze

Prolina Glutaminian Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy Kyntheum może być jednokrotnie przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C), w zewnętrznym pudełku, jednorazowo przez maksymalnie 14 dni. Jeżeli produkt leczniczy Kyntheum został wyjęty z lodówki i osiągnął temperaturę pokojową (do 25°C), należy go albo zużyć w ciągu 14 dni, albo wyrzucić.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1,5 ml roztworu w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 27G x ½” i nasadką igły wykonaną z elastomeru.

Produkt leczniczy Kyntheum jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 2 ampułko-strzykawki oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 6 ampułkostrzykawek (3 opakowania po 2 sztuki).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Aby uniknąć uczucia dyskomfortu w miejscu podania leku, przed wstrzyknięciem należy poczekać przynajmniej 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Ampułko-strzykawki nie należy ogrzewać w żaden inny sposób. Nie wstrząsać ampułko-strzykawką. Nie zdejmować nasadki igły z ampułko-strzykawki podczas oczekiwania na osiągnięcie temperatury pokojowej.

Przed podaniem wzrokowo sprawdzić produkt leczniczy Kyntheum pod kątem obecności cząstek oraz zmiany barwy. Nie stosować tego produktu leczniczego, jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony, zawiera grudki, kłaczki lub cząstki stałe.

Nie używać ampułko-strzykawki, jeżeli upadła na twardą powierzchnię.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1155/001 EU/1/16/1155/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 Lipca 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 Kwietnia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.