Lanreotide Ranbaxy

Każda ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Półpłynna postać o barwie białej do jasnożółtej, o pH 5,5- 6,5.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest wskazany:

• W długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, którzy z innych powodów wymagają leczenia. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych.
• W łagodzeniu objawów związanych z akromegalią.
• W leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
• W leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (rakowiakami).

Dawkowanie

Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni.

Następnie należy dostosować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1).

W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. Dawkę można zwiększyć, jeśli stężenie GH przekracza 2,5 ng/ml. W przypadku stężeń GH w zakresie od 2,5 ng/ml do 1 ng/ml, dawkę można utrzymać, jeśli zależny od wieku poziom IGF-1 jest prawidłowy.

W przypadku uzyskania całkowitej kontroli (obniżenie stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacja stężenia IGF-1 i (lub) ustąpienie objawów) dawkę leku można zmniejszyć.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni.

Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy dostosować dawkę indywidualnie w zależności od stopnia ustąpienia objawów. Maksymalna zalecana dawka to 120 mg produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy co 28 dni.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni. Należy ściśle monitorować objawy po zmianie leczenia obejmującej dłuższe odstępy między dawkami.

Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy, 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stałą dawkę produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania, iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną część uda.

Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć pracownik służby zdrowia.

Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry.

Iniekcje należy podawać naprzemiennie po prawej i lewej stronie ciała.

Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kamica żółciowa i powikłania kamicy żółciowej Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się wykonywanie badania echograficznego pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz co 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych, takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hiperglikemia i hipoglikemia Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym, u pacjentów leczonych lanreotydem, może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia. Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a gdy dawka zostanie zmieniona, należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe.

Niedoczynność tarczycy W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zmniejszenie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić badania oceniające czynność tarczycy.

Bradykardia U pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych, lanreotyd może prowadzić do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu, może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).

Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych lanreotydem z powodu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (ang. pancreatic exocrine insufficiency – PEI ). Objawy PEI mogą obejmować stolce tłuszczowe, luźne stolce, wzdęcia brzucha i utratę masy ciała. U pacjentów z tymi objawami należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Monitorowanie guza przysadki mózgowej U pacjentów z akromegalią stosowanie lanreotydu nie zwalnia z konieczności monitorowania objętości guza przysadki mózgowej.

Farmakologiczne działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych.

Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny.

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy z insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi może być konieczne dostosowanie dawek insuliny i leków przeciwcukrzycowych: Ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii: zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmniejszyć konieczność leczenia przeciwcukrzycowego. Podczas leczenia lanreotydem należy zwiększyć samokontrolę glikemii i w razie potrzeby dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych.

Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, o wąskim indeksie terapeutycznym (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano biegunkę i ból brzucha, przemijający, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzki lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/1do00 <1/10)	Niezbyt często (≥1/0010do <1/100)	Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzonpeo wprowadzeniu lanreotódu do obrotu(częstość nieznana)
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczónioruchowó anafilaksja, nadwrażliwość)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne			Bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowyI ospałość**
Zaburzenia serca		Bradykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe			Uderzenia gorąca*
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha	Nudności, wymiotzóIaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfowrtu brzuchu*, dyspepsjaI biegunka tłuszczowa**	Nieprawidłowe zabarwienie stolca*	Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzuzstkapialI enie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Kamica żółciowa	Poszerzenie przewodów żółciowych*		Zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalen dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowoJ szkieletowó**, ból mięśniowy**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie, hipotróchoza	*

I ie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd)		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**	Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi*

• na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegalią ** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki mózgowej i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi Kod ATC: H01CB03

Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5 oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania.

Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą. Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, żołądkowego peptydu hamującego oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię.

U pacjentów z akromegalią lanreotyd może powodować zmniejszenie objętości tkanki nowotworowej.

W badaniu pojedynczo zaślepionym, bez grupy kontrolnej podawano lanreotyd 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki, u których nie zamierzano przeprowadzić operacji ani radioterapii.

Chociaż wskaźnik odpowiedzi nie osiągnął istotności statystycznej, zmniejszenie objętości guza ≥ 20% zaobserwowano u 56/89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu.

W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%.

W 48 tygodniu stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l.

Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii, takich jak ból głowy (38,7%), zmęczenie (56,5%), nadmierna potliwość (66,1%), bóle stawów (59,7%) oraz obrzęk tkanek miękkich (66,1%).

Zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1 obserwowano od 12 tygodnia i utrzymywało się przez 48 tygodni.

96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem lanreotydu przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lanreotyd 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy.

U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów).

U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1. stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% - ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% - ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% wynosił > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie.

Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III

Mediana czasu w (tyg Lanreotyd (n=101)	olnego od progresji odnie) Placebo (n=103)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu	Wartość p
> 96 tygodni	72,00 tygodnie (95% CI: 48,57, 96,00)	0,470 (0,304, 0,729)	53%	0,0002

Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza

Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Rycinie 2.

Klinicznie istotne korzyści z leczenia lanreotydem obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania. Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.

Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Zmiana terapii z placebo na lanreotyd w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lanreotydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne lanreotydu po dożylnym podaniu u zdrowych ochotników wskazywały na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/godzinę, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg i 120 mg, zdrowym ochotnikom, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25; 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie). Od maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji wynoszącym odpowiednio 23,3; 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9; 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4; 69,0 i 78,4%.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg i 120 mg, pacjentom z akromegalią, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6; 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7; 1,0 i 1,4 ng/ml.

Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. Po wielokrotnym podaniu dawki co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,8; 5,7 i 7,7 ng/ml dla 60 mg, 90 mg i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8; 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%.

Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg, 120 mg u pacjentów z akromegalią.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej u 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh).

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie.

W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.

Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt był przechowywany w temperaturze poniżej 30°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest dostarczany w 0,5 ml pojemniku z polipropylenu z zamocowaną igłą i nasadką z LDPE, z tłokiem zamkniętym szarym korkiem z gumy chlorobutylowej. Jedna oznakowana ampułko-strzykawka jest wyposażona w jeden tłok i urządzenie zabezpieczające igłę.

Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe.

Wielkości opakowań: Pudełko zawierające jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm). Pudełko zawierające trzy torebki, z których każda zawiera jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm).

Opakowania zawierające 1 lub 3 ampułko-strzykawki lub opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) ampułko-strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne jest, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Lanreotide Ranbaxy, 60 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 90 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 120 mg: Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Każda ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Półpłynna postać o barwie białej do jasnożółtej, o pH 5,5- 6,5.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest wskazany:

• W długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, którzy z innych powodów wymagają leczenia. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych.
• W łagodzeniu objawów związanych z akromegalią.
• W leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
• W leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (rakowiakami).

Dawkowanie

Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni.

Następnie należy dostosować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1).

W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. Dawkę można zwiększyć, jeśli stężenie GH przekracza 2,5 ng/ml. W przypadku stężeń GH w zakresie od 2,5 ng/ml do 1 ng/ml, dawkę można utrzymać, jeśli zależny od wieku poziom IGF-1 jest prawidłowy.

W przypadku uzyskania całkowitej kontroli (obniżenie stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacja stężenia IGF-1 i (lub) ustąpienie objawów) dawkę leku można zmniejszyć.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni.

Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy dostosować dawkę indywidualnie w zależności od stopnia ustąpienia objawów. Maksymalna zalecana dawka to 120 mg produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy co 28 dni.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni. Należy ściśle monitorować objawy po zmianie leczenia obejmującej dłuższe odstępy między dawkami.

Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy, 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stałą dawkę produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania, iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną część uda.

Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć pracownik służby zdrowia.

Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry.

Iniekcje należy podawać naprzemiennie po prawej i lewej stronie ciała.

Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kamica żółciowa i powikłania kamicy żółciowej Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się wykonywanie badania echograficznego pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz co 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych, takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hiperglikemia i hipoglikemia Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym, u pacjentów leczonych lanreotydem, może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia. Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a gdy dawka zostanie zmieniona, należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe.

Niedoczynność tarczycy W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zmniejszenie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić badania oceniające czynność tarczycy.

Bradykardia U pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych, lanreotyd może prowadzić do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu, może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).

Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych lanreotydem z powodu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (ang. pancreatic exocrine insufficiency – PEI ). Objawy PEI mogą obejmować stolce tłuszczowe, luźne stolce, wzdęcia brzucha i utratę masy ciała. U pacjentów z tymi objawami należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Monitorowanie guza przysadki mózgowej U pacjentów z akromegalią stosowanie lanreotydu nie zwalnia z konieczności monitorowania objętości guza przysadki mózgowej.

Farmakologiczne działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych.

Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny.

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy z insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi może być konieczne dostosowanie dawek insuliny i leków przeciwcukrzycowych: Ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii: zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmniejszyć konieczność leczenia przeciwcukrzycowego. Podczas leczenia lanreotydem należy zwiększyć samokontrolę glikemii i w razie potrzeby dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych.

Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, o wąskim indeksie terapeutycznym (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano biegunkę i ból brzucha, przemijający, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzki lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/1do00 <1/10)	Niezbyt często (≥1/0010do <1/100)	Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzonpeo wprowadzeniu lanreotódu do obrotu(częstość nieznana)
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczónioruchowó anafilaksja, nadwrażliwość)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne			Bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowyI ospałość**
Zaburzenia serca		Bradykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe			Uderzenia gorąca*
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha	Nudności, wymiotzóIaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfowrtu brzuchu*, dyspepsjaI biegunka tłuszczowa**	Nieprawidłowe zabarwienie stolca*	Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzuzstkapialI enie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Kamica żółciowa	Poszerzenie przewodów żółciowych*		Zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalen dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowoJ szkieletowó**, ból mięśniowy**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie, hipotróchoza	*

I ie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd)		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**	Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi*

• na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegalią ** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki mózgowej i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi Kod ATC: H01CB03

Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5 oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania.

Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą. Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, żołądkowego peptydu hamującego oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię.

U pacjentów z akromegalią lanreotyd może powodować zmniejszenie objętości tkanki nowotworowej.

W badaniu pojedynczo zaślepionym, bez grupy kontrolnej podawano lanreotyd 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki, u których nie zamierzano przeprowadzić operacji ani radioterapii.

Chociaż wskaźnik odpowiedzi nie osiągnął istotności statystycznej, zmniejszenie objętości guza ≥ 20% zaobserwowano u 56/89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu.

W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%.

W 48 tygodniu stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l.

Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii, takich jak ból głowy (38,7%), zmęczenie (56,5%), nadmierna potliwość (66,1%), bóle stawów (59,7%) oraz obrzęk tkanek miękkich (66,1%).

Zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1 obserwowano od 12 tygodnia i utrzymywało się przez 48 tygodni.

96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem lanreotydu przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lanreotyd 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy.

U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów).

U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1. stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% - ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% - ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% wynosił > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie.

Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III

Mediana czasu w (tyg Lanreotyd (n=101)	olnego od progresji odnie) Placebo (n=103)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu	Wartość p
> 96 tygodni	72,00 tygodnie (95% CI: 48,57, 96,00)	0,470 (0,304, 0,729)	53%	0,0002

Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza

Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Rycinie 2.

Klinicznie istotne korzyści z leczenia lanreotydem obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania. Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.

Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Zmiana terapii z placebo na lanreotyd w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lanreotydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne lanreotydu po dożylnym podaniu u zdrowych ochotników wskazywały na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/godzinę, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg i 120 mg, zdrowym ochotnikom, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25; 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie). Od maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji wynoszącym odpowiednio 23,3; 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9; 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4; 69,0 i 78,4%.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg i 120 mg, pacjentom z akromegalią, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6; 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7; 1,0 i 1,4 ng/ml.

Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. Po wielokrotnym podaniu dawki co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,8; 5,7 i 7,7 ng/ml dla 60 mg, 90 mg i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8; 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%.

Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg, 120 mg u pacjentów z akromegalią.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej u 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh).

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie.

W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.

Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt był przechowywany w temperaturze poniżej 30°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest dostarczany w 0,5 ml pojemniku z polipropylenu z zamocowaną igłą i nasadką z LDPE, z tłokiem zamkniętym szarym korkiem z gumy chlorobutylowej. Jedna oznakowana ampułko-strzykawka jest wyposażona w jeden tłok i urządzenie zabezpieczające igłę.

Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe.

Wielkości opakowań: Pudełko zawierające jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm). Pudełko zawierające trzy torebki, z których każda zawiera jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm).

Opakowania zawierające 1 lub 3 ampułko-strzykawki lub opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) ampułko-strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne jest, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Lanreotide Ranbaxy, 60 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 90 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 120 mg: Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Każda ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Półpłynna postać o barwie białej do jasnożółtej, o pH 5,5- 6,5.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest wskazany:

• W długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, którzy z innych powodów wymagają leczenia. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych.
• W łagodzeniu objawów związanych z akromegalią.
• W leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
• W leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (rakowiakami).

Dawkowanie

Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni.

Następnie należy dostosować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1).

W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. Dawkę można zwiększyć, jeśli stężenie GH przekracza 2,5 ng/ml. W przypadku stężeń GH w zakresie od 2,5 ng/ml do 1 ng/ml, dawkę można utrzymać, jeśli zależny od wieku poziom IGF-1 jest prawidłowy.

W przypadku uzyskania całkowitej kontroli (obniżenie stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacja stężenia IGF-1 i (lub) ustąpienie objawów) dawkę leku można zmniejszyć.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni.

Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy dostosować dawkę indywidualnie w zależności od stopnia ustąpienia objawów. Maksymalna zalecana dawka to 120 mg produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy co 28 dni.

U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy w dawce 120 mg co 42 dni. Należy ściśle monitorować objawy po zmianie leczenia obejmującej dłuższe odstępy między dawkami.

Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy, 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Lanreotide Ranbaxy należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stałą dawkę produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania, iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną część uda.

Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć pracownik służby zdrowia.

Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry.

Iniekcje należy podawać naprzemiennie po prawej i lewej stronie ciała.

Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kamica żółciowa i powikłania kamicy żółciowej Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się wykonywanie badania echograficznego pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz co 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych, takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hiperglikemia i hipoglikemia Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym, u pacjentów leczonych lanreotydem, może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia. Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a gdy dawka zostanie zmieniona, należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe.

Niedoczynność tarczycy W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zmniejszenie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić badania oceniające czynność tarczycy.

Bradykardia U pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych, lanreotyd może prowadzić do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu, może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).

Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych lanreotydem z powodu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (ang. pancreatic exocrine insufficiency – PEI ). Objawy PEI mogą obejmować stolce tłuszczowe, luźne stolce, wzdęcia brzucha i utratę masy ciała. U pacjentów z tymi objawami należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Monitorowanie guza przysadki mózgowej U pacjentów z akromegalią stosowanie lanreotydu nie zwalnia z konieczności monitorowania objętości guza przysadki mózgowej.

Farmakologiczne działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych.

Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny.

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy z insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi może być konieczne dostosowanie dawek insuliny i leków przeciwcukrzycowych: Ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii: zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmniejszyć konieczność leczenia przeciwcukrzycowego. Podczas leczenia lanreotydem należy zwiększyć samokontrolę glikemii i w razie potrzeby dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych.

Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, o wąskim indeksie terapeutycznym (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Lanreotide Ranbaxy (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano biegunkę i ból brzucha, przemijający, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzki lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/1do00 <1/10)	Niezbyt często (≥1/0010do <1/100)	Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzonpeo wprowadzeniu lanreotódu do obrotu(częstość nieznana)
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczónioruchowó anafilaksja, nadwrażliwość)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne			Bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowyI ospałość**
Zaburzenia serca		Bradykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe			Uderzenia gorąca*
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha	Nudności, wymiotzóIaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfowrtu brzuchu*, dyspepsjaI biegunka tłuszczowa**	Nieprawidłowe zabarwienie stolca*	Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzuzstkapialI enie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Kamica żółciowa	Poszerzenie przewodów żółciowych*		Zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalen dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowoJ szkieletowó**, ból mięśniowy**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie, hipotróchoza	*

I ie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd)		Ropień w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**	Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi*

• na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegalią ** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki mózgowej i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi Kod ATC: H01CB03

Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5 oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania.

Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą. Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, żołądkowego peptydu hamującego oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię.

U pacjentów z akromegalią lanreotyd może powodować zmniejszenie objętości tkanki nowotworowej.

W badaniu pojedynczo zaślepionym, bez grupy kontrolnej podawano lanreotyd 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki, u których nie zamierzano przeprowadzić operacji ani radioterapii.

Chociaż wskaźnik odpowiedzi nie osiągnął istotności statystycznej, zmniejszenie objętości guza ≥ 20% zaobserwowano u 56/89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu.

W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%.

W 48 tygodniu stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l.

Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii, takich jak ból głowy (38,7%), zmęczenie (56,5%), nadmierna potliwość (66,1%), bóle stawów (59,7%) oraz obrzęk tkanek miękkich (66,1%).

Zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1 obserwowano od 12 tygodnia i utrzymywało się przez 48 tygodni.

96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem lanreotydu przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lanreotyd 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy.

U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów).

U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1. stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% - ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% - ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% wynosił > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie.

Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III

Mediana czasu w (tyg Lanreotyd (n=101)	olnego od progresji odnie) Placebo (n=103)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu	Wartość p
> 96 tygodni	72,00 tygodnie (95% CI: 48,57, 96,00)	0,470 (0,304, 0,729)	53%	0,0002

Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza

Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Rycinie 2.

Klinicznie istotne korzyści z leczenia lanreotydem obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania. Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.

Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Zmiana terapii z placebo na lanreotyd w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lanreotydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne lanreotydu po dożylnym podaniu u zdrowych ochotników wskazywały na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/godzinę, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg i 120 mg, zdrowym ochotnikom, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25; 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie). Od maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji wynoszącym odpowiednio 23,3; 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9; 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4; 69,0 i 78,4%.

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg i 120 mg, pacjentom z akromegalią, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6; 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7; 1,0 i 1,4 ng/ml.

Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. Po wielokrotnym podaniu dawki co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,8; 5,7 i 7,7 ng/ml dla 60 mg, 90 mg i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8; 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%.

Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60 mg, 90 mg, 120 mg u pacjentów z akromegalią.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej u 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh).

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie.

W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.

Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt był przechowywany w temperaturze poniżej 30°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Lanreotide Ranbaxy jest dostarczany w 0,5 ml pojemniku z polipropylenu z zamocowaną igłą i nasadką z LDPE, z tłokiem zamkniętym szarym korkiem z gumy chlorobutylowej. Jedna oznakowana ampułko-strzykawka jest wyposażona w jeden tłok i urządzenie zabezpieczające igłę.

Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe.

Wielkości opakowań: Pudełko zawierające jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm). Pudełko zawierające trzy torebki, z których każda zawiera jedną ampułko-strzykawkę 0,5 ml i jedną igłę (1,2 mm x 20 mm).

Opakowania zawierające 1 lub 3 ampułko-strzykawki lub opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) ampułko-strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne jest, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Lanreotide Ranbaxy, 60 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 90 mg: Pozwolenie nr Lanreotide Ranbaxy, 120 mg: Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: