Ledaga

Każdy gram żelu zawiera chlorowodorek chlormetyny w ilości równoważnej 160 mikrogramów chlormetyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tuba zawiera 10,5 gramów glikolu propylenowego oraz 6 mikrogramów butylohydroksytoluenu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Żel.

Przezroczysty, bezbarwny żel.

Produkt leczniczy Ledaga jest wskazany do miejscowego leczenia ziarniniaka grzybiastego, będącego postacią chłoniaka skóry z limfocytów T (ang. MF-type CTCL), u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

Leczenie produktem Ledaga powinno być rozpoczęte przez lekarza z odpowiednim doświadczeniem.

Dawkowanie

Na zmienione chorobowo miejsca na skórze należy raz na dobę nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego Ledaga.

Leczenie produktem leczniczym Ledaga należy przerwać w przypadku wystąpienia owrzodzenia lub pęcherzy o dowolnym stopniu nasilenia lub zapalenia skóry (np. wyraźnie zaczerwienionej, obrzękniętej skóry) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Po nastąpieniu poprawy leczenie produktem leczniczym Ledaga można wznowić z mniejszą częstością stosowania wynoszącą raz na 3 dni. Jeśli wznowione leczenie jest tolerowane przez co najmniej 1 tydzień, częstość stosowania produktu można zwiększyć do aplikowania co drugi dzień przez co najmniej 1 tydzień, a następnie raz na dobę, jeśli leczenie jest tolerowane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) są takie same, jak zalecenia dla młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ledaga u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ledaga jest przeznaczony do stosowania miejscowego.

Podczas aplikowania produktu leczniczego Ledaga pacjenci i opiekunowie powinni stosować się do następujących instrukcji:

• Pacjenci muszą dokładnie umyć ręce wodą z mydłem natychmiast po kontakcie z produktem Ledaga lub po zaaplikowaniu produktu. Pacjenci powinni stosować produkt Ledaga się na obszary skóry dotknięte chorobą. W razie ekspozycji zdrowej skóry na produkt Ledaga, pacjent powinien zmyć taki obszar skóry wodą z mydłem.
• Opiekunowie muszą stosować rękawice nitrylowe jednorazowego użytku do aplikowania produktu leczniczego Ledaga pacjentom. Opiekunowie powinni ostrożnie zdjąć rękawice (wywracając je na drugą stronę przy zdejmowaniu w celu uniknięcia kontaktu z produktem Ledaga) oraz dokładnie umyć ręce wodą z mydłem po zdjęciu rękawic. Jeśli dojdzie do przypadkowego narażenia skóry na produkt Ledaga, opiekunowie muszą niezwłocznie dokładnie umyć miejsca narażenia wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut. Zdjąć i wyprać zanieczyszczoną odzież.
• Otwór tuby jest zabezpieczony foliową plombą. Do przekłucia plomby należy użyć zakrętki. Nie używać tuby, jeśli nie ma plomby, jest ona przekłuta lub uniesiona oraz skontaktować się z farmaceutą.
• Produkt leczniczy Ledaga należy aplikować natychmiast po wyjęciu z lodówki lub w ciągu 30 minut od wyjęcia. Tubę należy chować do lodówki zaraz po każdorazowym użyciu. Tubę włożyć czystymi rękami z powrotem do oryginalnego pudełka, a pudełko umieścić w dostarczonej przezroczystej zamykanej plastikowej torebce, przeznaczonej do przechowywania w lodówce.
• Produkt leczniczy Ledaga aplikuje się na całkowicie suchą skórę na co najmniej 4 godziny przed wzięciem prysznica lub myciem lub 30 minut po. Pacjent powinien odczekać 5 do 10 minut po aplikacji, aby leczone miejsca wyschły i dopiero potem nałożyć odzież. W miejscach na skórze, gdzie zaaplikowano produkt leczniczy Ledaga, nie należy stosować opatrunku okluzyjnego (niedopuszczającego wilgoci ani powietrza).
• Emolienty (produkty nawilżające) oraz inne produkty do stosowania miejscowego można nakładać na leczone miejsca na 2 godziny przed nałożeniem produktu Ledaga lub 2 godziny po.
• Należy unikać kontaktu z ogniem, płomieniami oraz palenia tytoniu, dopóki produkt Ledaga nie wyschnie na skórze.

Nadwrażliwość na chlormetynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kontakt z błoną śluzową lub oczami

Należy unikać kontaktu z błonami śluzowymi, w szczególności błonami śluzowymi oka. Kontakt z błonami śluzowymi, np. jamy ustnej lub nosa, powoduje ból, zaczerwienienie i owrzodzenie, i może mieć poważne skutki. Kontakt chlormetyny z oczami powoduje ból, pieczenie, zapalenie, światłowstręt i niewyraźne widzenie. Może dojść do ślepoty i poważnego, nieodwracalnego uszkodzenia przedniego odcinka oka.

Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi:

• natychmiast przepłukali oko przez co najmniej 15 minut dużą ilością wody (lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań albo okulistycznym roztworem do irygacji BSS w przypadku kontaktu z oczami) oraz • należy natychmiast udać się po pomoc lekarską (w tym skonsultować się z okulistą w przypadku kontaktu z oczami).

Miejscowe reakcje skórne

Pacjenci powinni być badani podczas leczenia pod kątem reakcji skórnych, takich jak zapalenie skóry (np. zaczerwienienie, obrzęk, zapalenie), świąd, pęcherze, owrzodzenia oraz zakażenia skóry. Skóra okolicy twarzy, narządów płciowych, odbytu i okolic wyprzeniowych jest bardziej narażona na wystąpienie reakcji na chlormetynę stosowaną miejscowo.

Aby uzyskać informacje o modyfikacji dawki w przypadku reakcji skórnych, patrz punkt 4.2.

Nadwrażliwość

W piśmiennictwie opisane zostały reakcje nadwrażliwości, w tym pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej, po zastosowaniu produktów chlormetyny przeznaczonych do stosowania miejscowego (patrz punkt 4.3 i 4.8).

Nowotwór skóry

Terapie ziarniniaka grzybiastego obejmujące skórę są kojarzone z wtórnymi nowotworami skóry, chociaż nie ustalono konkretnego wpływu chlormetyny. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowotworów skóry podczas leczenia chlormetyną lub po jego zakończeniu.

Wtórna ekspozycja na produkt leczniczy Ledaga

Osoby niebędące pacjentami powinny unikać bezpośredniego kontaktu produktu leczniczego Ledaga ze skórą. Ryzyko związane z wtórną ekspozycją może obejmować reakcje skórne, uszkodzenie błony śluzowej oraz nowotwory skóry. Należy stosować się do przekazanych instrukcji w celu uniknięcia wtórnej ekspozycji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy oraz butylohydroksytoluen.

Glikol propylenowy może powodować podrażnienie skóry.

Butylohydroksytoluen może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt Ledaga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania chlormetyny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu systemowym (patrz punkt 5.3).

Produkt Ledaga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Laktacja

Nie wiadomo, czy chlormetyna przenika do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt z powodu możliwości zaistnienia kontaktu miejscowego lub systemowego u niemowlęcia karmionego piersią poprzez kontakt ze skórą matki.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Ledaga, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ chlormetyny na płodność u samców po podaniu systemowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie powyższego dla ludzi leczonych miejscowo chlormetyną nie jest znane.

Produkt Ledaga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W randomizowanym badaniu kontrolowanym (n=128 uczestników narażonych na produkt Ledaga średnio przez 52 tygodnie) najczęstsze działania niepożądane produktu Ledaga obejmowały skórę: zapalenie skóry (54,7%; np. podrażnienie skóry, rumień, wysypka, pokrzywka, uczucie pieczenia, ból), świąd (20,3%), zakażenie skóry (11,7%), owrzodzenie skóry i pęcherze (6,3%), przebarwienia skóry (5,5%). Skórne reakcje nadwrażliwości były zgłaszane u 2,3% leczonych pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane produktu Ledaga u pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym zgłoszone w badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Częstość występowania została określona według następującego schematu: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według stopnia ciężkości.

Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zapalenie skóry, zakażenie skóry, świąd Często Owrzodzenie skóry i pęcherze, przebarwienia skóry

Osoby w podeszłym wieku

W kontrolowanym badaniu klinicznym 31% (79/255) uczestników badania było w wieku 65 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów w podeszłym wieku był zgodny z profilem bezpieczeństwa ogólnej populacji pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania po miejscowym zastosowaniu produktu Ledaga w trakcie klinicznego programu opracowywania leku lub w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu. Środki bezpieczeństwa w przypadku przedawkowania powinny obejmować przemycie wodą miejsca kontaktu z produktem.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA05.

Mechanizm działania

Chlormetyna jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym hamującym szybką proliferację komórek.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ledaga zostały ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności z zastosowaniem metodologii ślepej próby wobec obserwatora, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (Badanie 201), obejmującym 260 dorosłych pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym (ang. MF-type CTCL) w stopniu zaawansowania IA (141), IB (115) i IIA (4), którzy otrzymali co najmniej jedną terapię obejmującą skórę. Dopuszczalne terapie stosowane uprzednio obejmują stosowane miejscowo kortykosteroidy, beksaroten oraz iperyt azotowy, a także fototerapię. Pacjenci nie musieli wykazywać oporności ani braku tolerancji na uprzednio stosowane terapie. Pacjenci zostali stratyfikowani według stopnia zaawansowania choroby (IA vs IB i IIA), a następnie poddani i randomizacji do grupy otrzymującej produkt Ledaga (odpowiadający 0,02% chlorowodorkowi chlormetyny) lub lek porównawczy (maść z 0,02% roztworem chlorowodorku chlormetyny na bazie substancji ropopochodnych).

Badany produkt leczniczy miał być stosowany miejscowo raz na dobę przez 12 miesięcy. Dawkowanie można było przerwać lub kontynuować z ograniczoną częstością w przypadku wystąpienia reakcji skórnych. Średnia dobowa dawka produktu Ledaga wynosiła 1,8 g. Maksymalna indywidualna dawka dobowa w badaniu wynosiła 10,5 g żelu (tj. 2,1 mg chlorowodorku chlormetyny).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w Badaniu 201 była ocena odsetka odpowiedzi na leczenie na podstawie CAILS (ang. Composite Assessment of Index Lesion Severity). Oceny dokonano z zastosowaniem metodologii ślepej próby wobec obserwatora. Odpowiedź na leczenie została zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa w stosunku do wyniku początkowego wg CAILS, potwierdzona na kolejnej wizycie po co najmniej 4 tygodniach. Odpowiedź całkowita została zdefiniowana jako potwierdzony wynik wg CAILS wynoszący 0. Odpowiedź częściowa została zdefiniowana jako zmniejszenie początkowego wyniku wg CAILS o co najmniej 50%. Jeśli dolna granica 95-procentowego przedziału ufności dla wskaźnika odsetków odpowiedzi na leczenie (Ledaga/lek porównawczy) była równa lub przekraczała 0,75, uważano, że została wykazana równoważność. Wynik wg CAILS został skorygowany poprzez usunięcie wyniku dotyczącego przebarwień oraz uproszczenie skali do oceny uniesienia zmian.

W ramach głównego drugorzędowego punktu końcowego pacjenci byli także oceniani wg SWAT (ang. Severity Weighted Assessment Tool), która to ocena obejmowała wszystkie zmiany. Kryteria odpowiedzi na leczenie były takie same, jak kryteria dla CAILS.

Skuteczność była oceniania w populacji kwalifikującej się do oceny skuteczności (ang. Efficacy Evaluable, EE), obejmującej 185 pacjentów, którzy byli leczeni przez co najmniej 6 miesięcy bez poważnych odstępstw od protokołu [tabela 1], oraz w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. Intent-To-Treat, ITT), obejmującej wszystkich 260 pacjentów poddanych randomizacji.

Tabela 1 Odsetki odpowiedzi na leczenie potwierdzone na podstawie CAILS i SWAT po 12 miesiącach Badania 201 (populacja kwalifikująca się do oceny skuteczności)

	Odsetki odpowiedzi na leczenie (%) Lek Ledaga porównawczy N=90 N=95		Wskaźnik	95% CI
Odpowiedź ogólna wg CAILS (CR+PR) Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR)	76,7% 18,9% 57,8%	58,9% 14,7% 44,2%	1,301	1,065’ 1,609’
Odpowiedź ogólna wg SWAT (CR+PR) Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR)	63,3% 8,9% 54,4%	55,8% 4,2% 51,6%	1,135	0,893’ 1,448’

CATILS= ang. Composite Assessment of Index Lesion Severity, CI= przedział ufności, CR= odpowiedź całkowita, PR= odpowiedź częściowa, SWAT= ang. Severity Weighted Assessment Tool.

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie i 95-procentowy przedział ufności w populacji ITT wynosił 1,226 (0,974-1,552) dla CAILS oraz 1,017 (0,783-1,321) dla SWAT, co było zgodne z wynikami w populacji EE zarówno dla odpowiedzi ogólnej wg CAILS, jak i wg SWAT.

Spadek średnich wyników wg CAILS był obserwowany już po 4 tygodniach, a w przypadku kontynuowania terapii obserwowano dalszy spadek wartości.

W populacji EE odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź potwierdzoną wg CAILS, był podobny w przypadku choroby w stopniu zaawansowania IA (79,6%) oraz IB-IIA (73,2%).

Wyniki w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych (odpowiedź wyrażona jako procent zmienionej chorobowo powierzchni ciała, czas do wystąpienia pierwszej odpowiedzi potwierdzonej wg CAILS, czas trwania pierwszej odpowiedzi potwierdzonej wg CAILS oraz czas do wystąpienia progresji choroby) były zgodne z wynikami dla CAILS i SWAT.

Niewielka liczba uczestników badania (6,3%, 8/128) leczona produktem Ledaga stosowała miejscowe kortykosteroidy. Z tego powodu bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania produktu Ledaga z miejscowymi kortykosteroidami nie zostało do tej pory określone.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ledaga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka skóry z limfocytów T (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt Ledaga w Badaniu 201, nie zaobserwowano mierzalnego stężenia chlormetyny we krwi pobranej 1 godzinę, 3 godziny i 6 godzin po aplikacji produktu w dniu 1. oraz na wizycie w pierwszym miesiącu.

U pacjentów, którzy otrzymywali chlormetynę w postaci 0,04% żelu w badaniu obserwacyjnym (Badanie 202) nie zaobserwowano mierzalnego stężenia chlormetyny ani jej produktu rozpadu (półiperytu) we krwi pobranej godzinę po aplikacji produktu w dniu 1. oraz po 2, 4 lub 6 miesiącach leczenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano genotoksyczny wpływ chlormetyny na komórki bakterii, roślin i ssaków. W badaniach nad rakotwórczością prowadzonych na szczurach i myszach chlormetyna była rakotwórcza po podaniu podskórnym lub dożylnym.

Aplikacja chlormetyny na skórę u myszy w dawce 15 mg/kg przez okres do 33 tygodni spowodowała powstanie guzów skóry (rak kolczystokomórkowy skóry i brodawczak skóry). Nie było doniesień o guzach systemowych po miejscowym zastosowaniu chlormetyny.

Chlormetyna podawana dożylnie w dawce wynoszącej ≥ 0,25 mg/kg raz na 2 tygodnie przez 24 tygodnie spowodowała upośledzenie płodności u samców szczurów. Nie ma doniesień w piśmiennictwie o badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu chlormetyny na płodność u samic.

Chlormetyna, podawana w formie jednorazowego wstrzyknięcia w dawce 1-2,5 mg/kg, była przyczyną deformacji płodów u myszy i szczurów. Inne ustalenia dotyczące zwierząt obejmowały śmiertelność zarodków i opóźnienie wzrostu przy podaniu w formie jednorazowego wstrzyknięcia.

6.1 Substancje pomocnicze

Glikolu dietylenowego eter monoetylowy Glikol propylenowy (E 1520) Alkohol izopropylowy Glicerol (E 422) Kwas mlekowy (E 270) Hydroksypropylceluloza (E 463) Sodu chlorek Mentol racemiczny Wersenian disodowy Butylohydroksytoluen (E 321)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Zamrożona tuba 5 lata w zamrażarce (–15°C do –25°C).

Po rozmrożeniu 60 dni w lodówce (+2°C do +8°C).

Produkt Ledaga powinien zostać wyjęty z lodówki bezpośrednio przed aplikacją i umieszczony w niej z powrotem od razu po każdym użyciu w pudełku i w zabezpieczonej przed dostępem dzieci przezroczystej zamykanej plastikowej torebce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta tuba Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (−15°C do −25°C) lub w stanie schłodzonym (+2°C do +8°C).

Po rozmrożeniu Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (+2°C do +8°C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Ledaga jest dostarczany w polakierowanej wewnątrz białej aluminiowej tubie z aluminiową plombą i białą polipropylenową zakrętką. Każda tuba zawiera 60 g żelu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ledaga jest cytotoksycznym produktem leczniczym.

Opiekunowie muszą nosić rękawiczki nitrylowe podczas wszelkich manipulacji produktem Ledaga. Pacjenci i opiekunowie muszą umyć ręce po wszelkich manipulacjach produktem Ledaga jest produktem na bazie alkoholu i jest łatwopalny. Należy stosować się do przekazanych instrukcji dotyczących aplikacji (patrz punkt 4.2).

Niezużyty, przechowywany w lodówce produkt Ledaga należy usunąć po 60 dniach razem z plastikową torebką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym plastikową torebkę i nitrylowe rękawice, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1171/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 marca 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7 stycznia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.