Leqembi

Każdy ml koncentratu zawiera 100 mg lekanemabu. Jedna fiolka 5 ml zawiera 500 mg lekanemabu (500 mg/5 ml). Jedna fiolka 2 ml zawiera 200 mg lekanemabu (200 mg/2 ml).

Lekanemab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne (mAb) klasy IgG1, wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna fiolka o pojemności 2 ml zawiera 1,0 mg polisorbatu 80 (E 433). Jedna fiolka o pojemności 5 ml zawiera 2,5 mg polisorbatu 80 (E 433).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór.

Roztwór ma pH około 5,0 i osmolalność 350–430 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Leqembi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych i łagodnego otępienia spowodowanych chorobą Alzheimera (wczesna choroba Alzheimera), którzy nie są nosicielami genu apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4) lub są heterozygotami z potwierdzoną patologią amyloidu (patrz punkt 4.4).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w diagnozowaniu i leczeniu choroby Alzheimera, którzy mają dostęp do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w odpowiednim czasie. Infuzje lekanemabu powinny być podawane przez wykwalifikowany personel medyczny przeszkolony w zakresie monitorowania, rozpoznawania i leczenia reakcji związanych z infuzją.

Pacjenci leczeni lekanemabem muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem lekanemabu (patrz także ulotka dołączona do opakowania).

Badanie na obecność ApoE4

Genotyp ApoE4 powinien być oceniany za pomocą testu diagnostycznego in vitro (IVD) z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test (patrz punkt 5.1).

Badanie statusu ApoE ε4 należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekanemabem w celu określenia ryzyka wystąpienia ARIA (patrz punkty 4.1 i 5.1). Przed badaniem pacjenci powinni otrzymać odpowiednie porady i wyrazić zgodę zgodnie z krajowymi lub lokalnymi wytycznymi.

Dawkowanie

Zalecana dawka lekanemabu to 10 mg/kg masy ciała podawana we wlewie dożylnym raz na 2 tygodnie.

Leczenie lekanemabem należy przerwać, gdy u pacjenta nastąpi progresja do choroby Alzheimera o nasileniu umiarkowanym.

Podczas leczenia lekanemabem należy co około 6 miesięcy przeprowadzać badanie funkcji poznawczych i ocenę objawów klinicznych. Wyniki tych badań i nasilenie objawów powinny być wykorzystane do oceny, czy u pacjenta nastąpiła progresja do umiarkowanego otępienia typu alzheimerowskiego i (lub) czy przebieg kliniczny sugeruje, że lekanemab nie wykazał skuteczności u pacjenta, oraz do podjęcia decyzji, czy nie należy przerwać leczenia lekanemabem.

Monitorowanie związanych z amyloidem nieprawidłowości widocznych w obrazowaniu (ang. Amyloid Related Imaging Abnormalities, ARIA)

Lekanemab może powodować ARIA, opisywanych jako ARIA z obrzękiem (ARIA-E), co na obrazach MRI wygląda jak obrzęk mózgu lub wysięki bruzdowe, oraz ARIA z odkładaniem hemosyderyny (ARIA-H), co obejmuje mikrokrwotok i syderozę powierzchowną. Oprócz ARIA u pacjentów leczonych lekanemabem występowały krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm.

Przed rozpoczęciem leczenia lekanemabem należy dostarczyć aktualne (z okresu ostatnich 6 miesięcy) podstawowe badanie MRI mózgu w celu oceny istniejących wcześniej ARIA. Należy wykonać badanie MRI przed 3., 5., 7. i 14. infuzją. Zasadniczo badanie MRI powinno zostać wykonane w ciągu około tygodnia przed planowaną infuzją lekanemabu i powinno zostać przeanalizowane przed przystąpieniem do infuzji. Jeśli w dowolnym momencie leczenia u pacjenta wystąpią objawy sugerujące ARIA, należy przeprowadzić ocenę kliniczną, w tym badanie MRI (patrz punkt 4.4).

Zalecenia dotyczące przerw w dawkowaniu lub przerwania leczenia u pacjentów z ARIA

ARIA-E Dawkowanie może być kontynuowane w przypadkach bezobjawowych, łagodnych ARIA-E w ocenie radiograficznej. Należy wstrzymać dawkowanie, jeśli wystąpią objawowe ARIA-E albo umiarkowane lub ciężkie ARIA-E w ocenie radiograficznej. Należy wykonać kontrolne badanie MRI dla oceny ustąpienia nieprawidłowości od 2 do 4 miesięcy po początkowej jej identyfikacji. Gdy badanie MRI wykaże w ocenie radiograficznej ustąpienie zmian i ustąpią też objawy, jeśli wystąpiły, wznowienie dawkowania powinno być uzależnione od oceny klinicznej. Patrz Tabela 1 dotycząca stopnia nasilenia objawów w ocenie radiograficznej MRI (patrz punkt 4.4).

Przy rozważaniu, czy kontynuować dawkowanie u pacjentów z nawracającymi ARIA-E, należy kierować się oceną kliniczną. Po drugim wystąpieniu objawowych ARIA-E albo umiarkowanych lub ciężkich ARIA-E w ocenie radiograficznej leczenie lekanemabem należy przerwać (patrz punkt 4.8).

ARIA-H Dawkowanie może być kontynuowane w przypadkach bezobjawowych, łagodnych ARIA-H w ocenie radiograficznej. Należy wstrzymać dawkowanie, jeśli wystąpią objawowe łagodne lub umiarkowane ARIA-H albo umiarkowane ARIA-H w ocenie radiograficznej. Należy wykonać kontrolne badanie MRI dla oceny stabilizacji nieprawidłowości od 2 do 4 miesięcy po początkowej jej identyfikacji. Gdy badanie MRI wykaże w ocenie radiograficznej stabilizację a objawy, jeśli były, ustąpią, wznowienie dawkowania powinno być uzależnione od oceny klinicznej (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkich objawowych ARIA-H lub ciężkich ARIA-H w ocenie radiograficznej należy na stałe przerwać leczenie lekanemabem. Patrz Tabela 1 dotycząca stopnia nasilenia objawów w ocenie radiograficznej MRI (patrz punkt 4.4).

Krwotok śródmózgowy Leczenie lekanemabem należy trwale przerwać, jeśli wystąpi krwotok śródmózgowy o średnicy większej niż 1 cm.

Opóźnione lub pominięte dawki W razie pominięcia infuzji następną dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie lekanemabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Lekanemab jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Lekanemab podaje się we wlewie dożylnym trwającym około 1 godzinę, raz na 2 tygodnie. Przy pierwszej infuzji pacjent powinien być obserwowany przez około 2,5 godziny po zakończeniu infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4).

Przed wlewem dożylnym lekanemab należy rozcieńczyć.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia krwi, które nie są wystarczająco kontrolowane.

• Stwierdzenie w badaniu MRI przed leczeniem wcześniejszego krwotoku śródmózgowego, więcej niż 4 mikrokrwotoków, syderozy powierzchownej lub obrzęku naczynioruchowego, albo innych objawów sugerujących mózgową angiopatię amyloidową (CAA) (patrz punkt 4.4).

• Leczenia lekanemabem nie należy rozpoczynać u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.4).

Program kontrolowanego dostępu i rejestr

W celu promowania bezpiecznego i skutecznego stosowania lekanemabu rozpoczynanie leczenia u wszystkich pacjentów powinno odbywać się poprzez centralny system rejestracji wdrożony w ramach programu kontrolowanego dostępu.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych lekanemabem wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i anafilaksja, które mogą być ciężkie. Należy niezwłocznie przerwać infuzję, po zaobserwowaniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na reakcję nadwrażliwości, i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

Patologia beta-amyloidu

Obecność patologii beta-amyloidu musi zostać potwierdzona za pomocą odpowiedniego testu przed rozpoczęciem leczenia.

Nieprawidłowości związane z amyloidem widoczne w obrazowaniu (ARIA)

ARIA mogą wystąpić spontanicznie u pacjentów z chorobą Alzheimera. ARIA-H zazwyczaj występują w połączeniu z ARIA-E.

ARIA zwykle występują na wczesnym etapie leczenia i zazwyczaj przebiegają bezobjawowo, chociaż, rzadko, mogą wystąpić poważne i zagrażające życiu zdarzenia, w tym napad i stan padaczkowy. Zgłaszane objawy związane z ARIA, jeśli występują, mogą obejmować ból głowy, splątanie, zmiany widzenia, zawroty głowy, nudności i trudności w chodzeniu. Mogą również wystąpić ogniskowe deficyty neurologiczne. Wśród pacjentów, u których wystąpiły ARIA podczas stosowania placebo lub lekanemabu, 1/3 miało nawracające ARIA. Po pierwszym wystąpieniu ARIA częstość nawrotów po wznowieniu leczenia lekanemabem jest określana jako „bardzo często” (patrz punkt 4.8). Objawy związane z ARIA zwykle ustępują z czasem (patrz punkt 4.8).

Ryzyko wystąpienia ARIA, w tym objawowych i ciężkich ARIA, jest zwiększone u homozygotycznych nosicieli genu apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4) (patrz punkt 4.8). Poza ARIA u pacjentów leczonych lekanemabem występowały krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm.

Podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia lekanemabem, należy rozważyć korzyści płynące ze stosowania lekanemabu w leczeniu choroby Alzheimera oraz ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z ARIA (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie ARIA Zaleca się wykonanie podstawowego badania MRI mózgu i okresowe monitorowanie za pomocą MRI. Podczas pierwszych 14 tygodni leczenia lekanemabem zaleca się wzmożoną obserwację kliniczną pod kątem ARIA. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące ARIA (patrz punkt 4.8), należy przeprowadzić ocenę kliniczną, w tym dodatkowe badanie MRI (patrz punkt 4.2).

Wyniki oceny radiograficznej Stopień nasilenia ARIA związanych z lekanemabem w ocenie radiograficznej sklasyfikowano według kryteriów przedstawionych w Tabeli 1.

Tabela 1: Kryteria klasyfikacji ARIA w badaniu MRI

Typ ARIA	Nasilenie w ocenie radiograficznej1
	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
ARIAJb =	Nadaktywność w sekwencji FLAIR ograniczona do bruzdy i (lub) korowej/podkorowej istoty białej w jednej lokalizacji <5 cm	Nadaktywność w sekwencji FLAIR od 5 do 10 cm w pojedynczym największym wymiarze lub więcej niż 1 miejsce zajęcia, każde o wymiarach <10 cm	Nadaktywność w sekwencji FLAIR >10 cm z towarzyszącym obrzękiem zakrętu skroniowego i zatarciem bruzdy. Można odnotować jedno lub więcej oddzielnych/niezależnych miejsc zajęcia.
Mikrokrwotok związany z ARIA-H	≤4=nowe incydenty mikrokrwotoków	od 5=do=V=nowych incydentów mikrokrwotoków	10 lub więcej nowych incydentów mikrokrwotoków
ARIA-H syderoza powierzchowna	1 ogniskowy obszar syderozy powierzchownej=	2=ogniskowe obszary syderozy powierzchownej=	>2=ogniskowe obszary syderozy powierzchownej=

1 Stopień nasilenia w ocenie radiograficznej jest definiowany przez całkowitą liczbę nowych

mikrokrwotoków względem wartości wyjściowej lub całkowitą liczbę obszarów syderozy powierzchownej.

W przypadku pacjentów z bezobjawowym wynikiem oceny radiograficznej ARIA-E zaleca się wzmożoną obserwację kliniczną pod kątem objawów ARIA (patrz punkt 4.8 dotyczący objawów). Należy wykonać dodatkowe badanie MRI po upływie 1 do 2 miesięcy dla oceny ustąpienia nieprawidłowości lub wcześniej, jeśli wystąpią objawy.

Status nosicielstwa ApoE ε4 i ryzyko wystąpienia ARIA U pacjentów leczonych lekanemabem, którzy są homozygotycznymi nosicielami ApoE ε4, częstość występowania ARIA, w tym objawowych ciężkich i nawracających ARIA, jest większa w porównaniu z heterozygotycznymi nosicielami i osobami niebędącymi nosicielami (patrz punkt 4.8). Lekanemab nie jest wskazany do stosowania u pacjentów będących takimi homozygotami (patrz punkt 4.1).

Zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie lekanemabu u pacjentów z czynnikami wskazującymi na zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego.

Krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm, w tym przypadki śmiertelne, obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie lekanemab i leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów otrzymujących leki trombolityczne podczas leczenia lekanemabem. Należy zachować zwiększoną ostrożność, rozważając podanie leków przeciwzakrzepowych pacjentowi leczonemu już lekanemabem.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych Początkowe stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych (kwasu acetylosalicylowego, innych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych) było dozwolone w badaniach klinicznych, jeśli pacjent przyjmował stałą dawkę. Większość ekspozycji na leki przeciwzakrzepowe dotyczyła kwasu acetylosalicylowego. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka ARIA ani krwotoku śródmózgowego podczas stosowania leków przeciwpłytkowych.

Ponieważ krwotoki śródmózgowe obserwowano u pacjentów przyjmujących zarówno lekanemab, jak i leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.8), a także u pacjentów otrzymujących leki trombolityczne podczas leczenia lekanemabem, należy zachować wzmożoną ostrożność rozważając podanie leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych (np. tkankowego aktywatora plazminogenu) pacjentowi leczonemu już lekanemabem:

• Jeśli konieczne jest rozpoczęcie podawania leków przeciwzakrzepowych podczas terapii lekanemabem (na przykład w przypadku zakrzepicy tętniczej, ostrej zatorowości płucnej lub innych wskazań zagrażających życiu), należy przerwać podawanie lekanemabu. Leczenie lekanemabem można wznowić, jeśli podawanie leków przeciwzakrzepowych nie jest już wskazane z medycznego punktu widzenia. Dozwolone jest jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego i innych leków przeciwpłytkowych.
• Ekspozycja na leki trombolityczne w badaniach klinicznych była ograniczona, jednak prawdopodobne jest ryzyko dużego krwawienia wewnątrzczaszkowego wynikającego z jednoczesnego stosowania. Należy unikać stosowania leków trombolitycznych, z wyjątkiem wskazań w sytuacji bezpośredniego zagrożenia życia, gdy brak alternatywnego leczenia (np. zatorowość płucna z zaburzeniami hemodynamicznymi), gdy korzyści mogą przewyższać ryzyko.
• ARIA-E mogą powodować ogniskowe deficyty neurologiczne, które mogą przypominać udar niedokrwienny, dlatego przed zastosowaniem leczenia trombolitycznego u pacjenta leczonego lekanemabem lekarze prowadzący leczenie powinni rozważyć, czy takie objawy nie mogą być spowodowane przez ARIA-E.

Leczenia lekanemabem nie należy rozpoczynać u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

Inne czynniki ryzyka krwotoku śródmózgowego Pacjenci zostali wykluczeni z udziału w badaniu 301, jeśli wyniki badań neuroobrazowych wskazywały na zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego. Obejmowały one wyniki sugerujące CAA (wcześniejszy krwotok mózgowy o największej średnicy większej niż 1 cm, więcej niż 4 mikrokrwotoki, syderoza powierzchowna, obrzęk naczynioruchowy) lub inne zmiany (tętniak, malformacja naczyniowa), które mogą potencjalnie zwiększać ryzyko krwotoku śródmózgowego.

Obecność allelu ApoE ε4 jest związana z CAA, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwotoku śródmózgowego.

Reakcje związane z infuzją

W badaniach klinicznych dotyczących lekanemabu obserwowano reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8); większość z nich była łagodna lub umiarkowana i występowała przy pierwszej infuzji. W razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją można zmniejszyć jej szybkość lub przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przed następnymi infuzjami można rozważyć profilaktyczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, acetaminofenem, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub kortykosteroidami.

Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych (patrz także punkt 5.1)

Pacjenci z przemijającymi napadami niedokrwiennymi (TIA), udarem lub napadami drgawkowymi w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego w wywiadzie zostali wykluczeni z badań klinicznych dotyczących lekanemabu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u tych pacjentów są nieznane.

Pacjenci z zaburzeniami immunologicznymi, którzy nie byli wystarczająco kontrolowani lub wymagali leczenia immunoglobulinami, ogólnoustrojowymi przeciwciałami monoklonalnymi, ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi lub plazmaferezami, zostali wykluczeni z badań klinicznych dotyczących lekanemabu, stąd bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u tych pacjentów są nieznane.

U pacjentów z chorobą Alzheimera dziedziczoną autosomalnie dominująco lub z zespołem Downa wskaźnik zdarzeń CAA i ARIA może być wyższy i zostali wykluczeni z badań klinicznych dotyczących lekanemabu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lekanemabu u tych pacjentów są nieznane.

Karta pacjenta i ulotka informacyjna dla pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem lekanemabem, badaniami MRI oraz objawami przedmiotowymi i podmiotowymi działań niepożądanych, a także kiedy należy zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie poinstruowany, aby nosić ją przy sobie przez cały czas.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Przed podaniem konieczne jest rozcieńczenie chlorkiem sodu (roztworem 0,9% soli fizjologicznej). Więcej informacji na temat chlorku sodu jako rozcieńczalnika można znaleźć w drukach informacyjnych o produkcie.

Produkt leczniczy zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 w każdym 1 ml lekanemabu. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę pacjentów ze znanymi alergiami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z lekanemabem.

Eliminacja lekanemabu prawdopodobnie zachodzi poprzez typowe szlaki degradacji immunoglobulin, a na klirens nie powinny wpływać jednocześnie stosowane leki drobnocząsteczkowe. W związku z tym nie oczekuje się, aby lekanemab powodował ani był podatny na interakcje farmakokinetyczne (PK) z jednocześnie podawanymi lekami.

Ryzyko krwotoku śródmózgowego podczas leczenia lekanemabem może być zwiększone u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub trombolityczne (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia lekanemabem należy zweryfikować status ciąży u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 2 miesięcy po podaniu ostatniej dawki lekanemabu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lekanemabu u kobiet w ciąży i danych z badań na zwierzętach w celu oceny ryzyka stosowania lekanemabu w okresie ciąży. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Dlatego lekanemab może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Wpływ lekanemabu na rozwijający się płód jest nieznany. Nie zaleca się stosowania lekanemabu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności lekanemabu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu leków na produkcję mleka.

Wiadomo, że ludzkie IgG są wydzielane do mleka matki w pierwszych dniach po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu. Wpływ tej ekspozycji na niemowlę karmione piersią jest nieznany i nie można wykluczyć ryzyka. W związku z tym należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lekanemabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia lekanemabem dla kobiety.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lekanemabu na płodność u ludzi.

Lekanemab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub dezorientacji w trakcie leczenia lekanemabem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania lekanemabu oceniono u 2203 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę lekanemabu.

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu 301 łącznie 898 pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych spowodowanym chorobą Alzheimera lub łagodnym otępieniem typu alzheimerowskiego, otrzymywało lekanemab w zalecanej dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, z czego 757 pacjentów nie było nosicielami lub byli heterozygotami (wskazana populacja).

Spośród pacjentów leczonych lekanemabem 31% (278/898) nie było nosicielami, 53% (479/898) było heterozygotami, a 16% (141/898) było homozygotami względem ApoE ε4. Z wyjątkiem zdarzeń ARIA, profil bezpieczeństwa był taki sam dla wszystkich genotypów.

Podczas leczenia lekanemabem w badaniach klinicznych były zgłaszane napady drgawkowe, w tym stan padaczkowy.

We wskazanej populacji najczęstszymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z infuzją (26%), ARIA-H (13%), ból głowy (11%) i ARIA-E (9%).

Krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm odnotowano u 0,5% (4/757) pacjentów w badaniu 301 po leczeniu lekanemabem w porównaniu z 0,1% (1/764) u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowano śmiertelne przypadki krwotoku śródmózgowego u pacjentów otrzymujących lekanemab.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych dotyczących lekanemabu zostały zgłoszone następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono jako preferowane terminy MedDRA w ramach klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości1	Często
	Opóźnione reakcje nadwrażliwości2,3	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
	ARIA4	Bardzo często
	ARIA-H5,6	Bardzo często
	Objawowe ARIA-H7	Często
	Mikrokrwotok mózgowy ≤10	Bardzo często
	Mikrokrwotok mózgowy >10	Często
	Syderoza powierzchowna	Często
	Krwotok śródmózgowy >1 cm	Niezbyt często
	ARIA-E8,9	Często
	Objawowe ARIA-E7	Często
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje związane z infuzją10	Bardzo często

1 Obejmują obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksję, wysypkę i ból głowy.

2 Obejmują wysypkę, ból głowy, katar, nieżyt nosa i wypadanie włosów.

3 Wystąpiły 24 godziny po infuzji.

4 ARIA: Obejmują ARIA-E w ocenie radiograficznej, objawowe ARIA-E, ARIA-H w ocenie

radiograficznej i objawowe ARIA-H.

5 ARIA-H: Obejmują ARIA-H w ocenie radiograficznej i objawowe ARIA-H.

6 ARIA-H: Nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem – mikrokrwotok i odkładanie

hemosyderyny; syderozę powierzchowną ośrodkowego układu nerwowego i mikrokrwotok do móżdżku.

7 Obejmują częste bóle głowy; rzadkie objawy splątania, zmiany widzenia (diplopia, efekt olśnienia,

widzenie niewyraźne, zmniejszona ostrość widzenia, upośledzenie widzenia), zawroty głowy, nudności, trudności w chodzeniu i napady drgawkowe.

8 ARIA-E: Obejmują ARIA-E w ocenie radiograficznej i objawowe ARIA-E.

9 ARIA-E występują często we wskazanej populacji i bardzo często w populacji homozygot.

10 Obejmują reakcję związaną z infuzją i reakcję w miejscu infuzji.

Opis wybranych działań niepożądanych

Częstość występowania ARIA we wskazanej populacji

W badaniu 301 objawowe ARIA wystąpiły u 2% (16/757) pacjentów leczonych lekanemabem, którzy nie są nosicielami ani heterozygotami. Poważne objawy związane z ARIA, które wymagały hospitalizacji, zgłoszono u 0,4% (3/757) pacjentów leczonych lekanemabem. Objawy kliniczne związane z ARIA ustąpiły u 75% (12/16) pacjentów w okresie obserwacji.

Uwzględniając bezobjawowe zdarzenia w ocenie radiograficznej, ARIA zaobserwowano u 17% (128/757) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu do 7% (55/764) u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu 301.

W badaniu 301 ARIA-E zaobserwowano u 9% (67/757) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 1% (10/764) u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków ARIA-E przebiegała bezobjawowo, przy czym objawowe ARIA-E odnotowano u 2% (12/757) pacjentów leczonych lekanemabem i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. Zgłaszane objawy związane z ARIA-E, jeśli występowały, obejmowały ból głowy (50%, 6/12), splątanie (17%, 2/12), zawroty głowy (8%, 1/12) i nudności (8%, 1/12). Wystąpiły również ogniskowe deficyty neurologiczne (8%, 1/12).

ARIA-H zaobserwowano u 13% (98/757) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 7% (52/764) u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków ARIA-H przebiegała bezobjawowo, przy czym objawowe ARIA-H odnotowano u 0,8% (6/757) pacjentów leczonych lekanemabem i u 0,1% (1/764) u pacjentów otrzymującego placebo. ARIA-H i ARIA-E mogą występować jednocześnie. Nie zaobserwowano wzrostu odizolowanych ARIA-H (tj. ARIA-H u pacjentów, u których nie wystąpiły również ARIA-E) dla lekanemabu w porównaniu z placebo.

Większość zdarzeń ARIA-E w ocenie radiograficznej wystąpiła na początku leczenia (w okresie podania pierwszych 7 dawek), chociaż ARIA-E mogą wystąpić w dowolnym momencie, a u pacjenta może wystąpić więcej niż 1 epizod. Maksymalne nasilenie ARIA-E w ocenie radiograficznej u pacjentów leczonych lekanemabem było łagodne u 4% (31/757), umiarkowane u 4% (33/757) i ciężkie u 0,3% (2/757) pacjentów. Ustąpienie nieprawidłowości w badaniu MRI wystąpiło u 64% (43/67) pacjentów po 12 tygodniach, u 87% (58/67) po 17 tygodniach i u 100% (67/67) ogółem po wykryciu, wobec 80% (8/10) u pacjentów otrzymujących placebo.

Maksymalne nasilenie mikrokrwotoku ARIA-H w ocenie radiograficznej u pacjentów leczonych lekanemabem było łagodne u 8% (60/757), umiarkowane u 1% (8/757) i ciężkie u 1% (10/757) pacjentów; syderoza powierzchowna ARIA-H była łagodna u 3% (26/757), umiarkowana u 0,5% (4/757) i ciężka u 0,3% (2/757) pacjentów. Patrz Tabela 1 w punkcie 4.4 dotycząca stopnia nasilenia w ocenie radiologicznej w badaniu MRI.

Nawrót ARIA we wskazanej populacji ARIA-E obserwowano u 9% (67/757) pacjentów leczonych lekanemabem, z których 88% (59/67) kontynuowało leczenie lekanemabem z przerwaniem lub bez przerwania podawania dawki. Wśród osób, które kontynuowały leczenie lekanemabem, u 14% (8/59) wystąpił nawrót ARIA-E.

ARIA-H (z współistniejącymi ARIA-E lub bez nich) zaobserwowano u 13% (98/757) pacjentów leczonych lekanemabem i 7% (52/764) pacjentów otrzymujących placebo, z których odpowiednio 80% (78/98) i 77% (40/52) kontynuowało leczenie z przerwaniem lub bez przerwania podawania dawki. Wśród pacjentów, u których kontynuowano leczenie, nawrót ARIA-H wystąpił u 36% (28/78) pacjentów leczonych lekanemabem i u 30% (23/40) pacjentów otrzymujących placebo.

Odizolowane ARIA-H zaobserwowano u 8% (61/757) pacjentów leczonych lekanemabem i 6% (45/764) pacjentów otrzymujących placebo, z których odpowiednio 97% (59/61) i 100% (45/45) kontynuowało leczenie z przerwaniem lub bez przerwania podawania dawki. Wśród pacjentów, u których kontynuowano leczenie, nawrót ARIA-H wystąpił u 20% (12/59) pacjentów leczonych lekanemabem i u 20% (10/45) pacjentów otrzymujących placebo.

Krwotok śródmózgowy we wskazanej populacji Częstość występowania krwotoku śródmózgowego wynosiła 0,3% (1/286) u pacjentów leczonych lekanemabem i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe w momencie wystąpienia zdarzenia w porównaniu z 0,7% (3/450) u pacjentów, którzy nie przyjmowali tych leków. U pacjentów przyjmujących lekanemab z samym lekiem przeciwzakrzepowym lub w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym lub kwasem acetylosalicylowym częstość występowania krwotoku śródmózgowego wynosiła 1,5% (1/68 pacjentów) w porównaniu z żadnym takim przypadkiem u pacjentów przyjmujących placebo.

Status nosicielstwa ApoE ε4 i ryzyko wystąpienia ARIA Około 15% pacjentów z chorobą Alzheimera jest homozygotycznymi nosicielami ApoE ε4. W badaniu 301 częstość występowania ARIA była niższa u osób niebędących nosicielami (13% lekanemab vs 4% placebo) i heterozygot (19% lekanemab vs 9% placebo) niż u homozygot (45% lekanemab vs 22% placebo). Wśród pacjentów leczonych lekanemabem ARIA-E wystąpiły u 5% osób niebędących nosicielami i 11% heterozygot w porównaniu z 33% u homozygot. Objawowe ARIA-E wystąpiły u 1% osób niebędących nosicielami i 2% heterozygot w porównaniu z 9% u homozygot. ARIA-H wystąpiły u 12% osób niebędących nosicielami i 14% heterozygot w porównaniu z 38% u homozygot. Objawowe ARIA-H wystąpiły u 1% osób niebędących nosicielami i heterozygot w porównaniu z 4% u homozygot. Poważne zdarzenia ARIA wystąpiły u około 1% osób niebędących nosicielami i heterozygot i u 3% homozygot.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ARIA nie różnią się między nosicielami genu ApoE ε4 i osobami niebędącymi nosicielami.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją zaobserwowano w badaniu 301 u 26% (237/898) pacjentów leczonych lekanemabem; u 75% (178/237) z nich wystąpiły podczas pierwszej infuzji. Reakcje związane z infuzją były w większości łagodne (69%) lub umiarkowane (28%), a ciężkie reakcje związane z infuzją odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Występowały również poważne reakcje związane z infuzją. Reakcje związane z infuzją spowodowały przerwanie leczenia u 1% (12/898) pacjentów leczonych lekanemabem. Objawy reakcji związanych z infuzją obejmują gorączkę i objawy grypopodobne (dreszcze, bóle uogólnione, uczucie drżenia i bóle stawów), nudności, wymioty, niedociśnienie, nadciśnienie i desaturację tlenu). U ponad 63% pacjentów, u których początkowo wystąpiły reakcje związane z infuzją, nie stwierdzono dalszych reakcji po zastosowaniu leków zapobiegawczych (patrz punkt 4.4). Częstość występowania reakcji związanych z infuzją była podobna niezależnie od genotypu ApoE ε4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania lekanemabu jest ograniczone.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX04

Mechanizm działania

Lekanemab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko zagregowanym rozpuszczalnym i nierozpuszczalnym formom beta-amyloidu i zmniejsza blaszki beta-amyloidu.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ lekanemabu na patologię beta-amyloidu Lekanemab zmniejszał agregację blaszek beta-amyloidu w sposób zależny od czasu w porównaniu do placebo. Wpływ lekanemabu na agregację blaszek beta-amyloidu w mózgu oceniono za pomocą wizualnego odczytu obrazowania PET i określono ilościowo za pomocą ustandaryzowanego współczynnika wychwytu (ang. Standard Uptake Value Ratio, SUVR) i skali Centiloid. W badaniu 301 średnia zmiana od wartości wyjściowej w stosunku do placebo była statystycznie istotna dla lekanemabu w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w tygodniu 79. we wskazanej populacji ( 59,437).

Zależności między ekspozycją a odpowiedzią Analiza odpowiedzi na ekspozycję wykazała, że obserwowany SUVR amyloidu w badaniu PET zmniejszał się wraz ze wzrostem ekspozycji na lekanemab. Analiza PK/PD wykazała, że zmiany w CSF Aβ1-42, stosunku Aβ42/40 w osoczu i p-tau181 w osoczu korelowały ze wzrostem ekspozycji na lekanemab.

Immunogenność W trakcie 18-miesięcznego okresu leczenia w badaniu 301 u 3,4% (30/883) pacjentów stosujących lekanemab w dawce 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie pojawiły się związane z leczeniem przeciwciała przeciwko lekanemabowi, a u 1,9% (17/885) wystąpiły przeciwciała neutralizujące. Pojawienie się przeciwciał ADA nie miało wpływu na farmakokinetykę, farmakodynamikę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania lekanemabu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność lekanemabu oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym w grupach równoległych (badanie 301) u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera (pacjenci z potwierdzoną obecnością patologii amyloidu i łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych [62% pacjentów] lub łagodnym stadium otępienia [38% pacjentów]).

Patologię Aβ określano na podstawie odczytu wizualnego przy użyciu zatwierdzonych znaczników Aβ PET zgodnie z etykietą, a CSF na podstawie stosunku całkowitego tau (t-tau)/Aβ42 z zatwierdzonym punktem odcięcia >0,54 (test: Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).

Do badania włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Ogólny wynik w klinicznej ocenie stopnia otępienia (ang. Clinical Dementia Rating, CDR) wynoszący 0,5 lub 1,0 oraz wynik w skali Memory Box wynoszący 0,5 lub więcej
• Podstawowe kryteria kliniczne opracowane przez Narodowy Instytut Badań Starzenia (ang. National Institute on Aging, NIA) i Stowarzyszenie Alzheimerowskie (ang. Alzheimer’s Association, AA) (kryteria NIA-AA) dotyczące łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych lub prawdopodobnego otępienia związanego z chorobą Alzheimera
• Wynik w krótkiej skali oceny stanu psychicznego (ang. Mini-Mental State Examination, MMSE) wynoszący ≥22 i ≤30
• Obiektywne zaburzenia pamięci epizodycznej wskazane przez co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej skorygowanej względem wieku średniej w Skali Inteligencji Wechslera II (podskala) (WMS-IV LMII)

Pacjenci zostali wykluczeni w przypadku dowodów na przemijające napady niedokrwienne (TIA) w wywiadzie, udar lub napady drgawek w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego, stłuczenie mózgu, zmiany infekcyjne, wielokrotne udary zatokowate mózgu lub udar obejmujący główny obszar naczyniowy, ciężką chorobę małych naczyń lub istoty białej, zaburzenia krzepnięcia, które nie są pod odpowiednią kontrolą, zaburzenia immunologiczne, które nie były odpowiednio kontrolowane (np. aktywne zapalenie naczyń) lub wymagały leczenia immunoglobulinami, ogólnoustrojowymi przeciwciałami monoklonalnymi, ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi lub plazmaferezą.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia u pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym nasileniu, nietypowymi zespołami choroby Alzheimera (bez choroby Alzheimera z przewagą zaburzeń pamięci), chorobą Alzheimera dziedziczoną autosomalnie dominująco lub u dorosłych z zespołem Downa nie zostały ustalone.

W badaniu 301, 1795 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej lekanemab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub placebo przez 18 miesięcy, z czego 1521 pacjentów należało do wskazanej populacji. Spośród wszystkich pacjentów poddanych randomizacji 31% nie było nosicielami, 53% było heterozygotami, a 16% homozygotami. Na początku badania mediana wieku randomizowanych pacjentów wynosiła 72 lata, z zakresem od 50 do 90 lat. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów stanowiły kobiety; 77% było rasy kaukaskiej, 17% stanowili Azjaci, a 3% było rasy czarnej. Choroby współistniejące obejmowały hiperlipidemię (60%), nadciśnienie (55%), otyłość (17%), chorobę niedokrwienną serca (16%) i cukrzycę (15%).

Randomizacja była stratyfikowana zgodnie z podgrupą kliniczną; obecnością lub brakiem jednoczesnego leczenia objawowego choroby Alzheimera na początku badania; statusem nosicielstwa ApoE ε4; i regionem.

Wyniki badania 301 Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana względem wartości wyjściowej po 18 miesiącach w skali CDR-SB. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany po 18 miesiącach w stosunku do wartości wyjściowych dla następujących ocen: badanie PET amyloidu przy użyciu skali Centiloid, ADAS-Cog14, Alzheimer's Disease Composite Score (ADCOMS) i Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS MCI-ADL).

W całej populacji różnica między lekanemabem a placebo w zmianie względem wartości wyjściowej w skali CDR-SB wynosiła -0,401 (95% CI: -0,622; -0,180). Efekt był podobny w całej i wskazanej ograniczonej populacji. Ważne wyniki badania dla wskazanej populacji przedstawiono w Tabeli 3 poniżej.

Tabela 3: Wyniki w skali CDR-SB, ADAS-Cog14 i ADCS MCI-ADL w badaniu 301

	Wskazana populacja
Kliniczne punkty końcowe	Lekanemab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie	Placebo
CDR-SB	N = 757	N = 764
Średnia wartość wyjściowa (SD)	3,18 (1,346)	3,23 (1,343)
Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowej po 18 miesiącach Różnica wobec placebo (95% CI)	1,217= -0,535 (-0,778; -0,293)	1,752=
ADAS-Cog14	N = 757=	k =Z=764=
Średnia wartość wyjściowa (SD)=	24,46 (7,081)=	24,40 (7,576)=
Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowej po 18 miesiącach Różnica wobec=placebo (95%=CI)=	4,389= J1,512 (J2,486; J0,538)=	5,901=
ADCS MCI-ADL	N = 757=	k =Z=764=
Średnia wartość wyjściowa (SD)=	41,15 (6,616)=	40,72 (6,937)=
Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowej po 18 miesiącach Różnica wobec=placebo (95%=CI)=	J3,873= 1,936 (1,029; 2,844) =	J5,809=

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lekanemabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wczesnej chorobie Alzheimera (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka (PK) lekanemabu scharakteryzowano przy użyciu populacyjnej analizy PK z danymi dotyczącymi stężenia zebranymi od 1619 pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy otrzymali lekanemab w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Stężenia lekanemabu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 6 tygodniach leczenia dawką 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, a kumulacja ogólnoustrojowa była około 1,4-krotna. Stężenie szczytowe (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) lekanemabu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,3 do 15 mg/kg mc. po podaniu pojedynczej dawki.

Wchłanianie

Nie dotyczy.

Dystrybucja

Średnia wartość (95% CI) dla objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 5,52 (5,14–5,93) l.

Metabolizm

Lekanemab jest przeciwciałem monoklonalnym, które jest skierowane przeciwko rozpuszczalnym i nierozpuszczalnym zagregowanym formom beta-amyloidu, i nie oczekuje się, że będzie zaangażowane w szlaki modulowane cytokinami.

Eliminacja

Lekanemab jest rozkładany przez enzymy proteolityczne w taki sam sposób jak endogenne IgG. Klirens lekanemabu (95% CI) wynosi 0,370 (0,353–0,384) l/dobę. Końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 7 dni.

Liniowość lub nieliniowość

Lekanemab wykazuje farmakokinetykę liniową.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Eliminacja lekanemabu następuje poprzez typowe szlaki degradacji immunoglobulin, a zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powinny wpływać na klirens ogólnoustrojowy. Biomarkery czynności wątroby (ALT, AST, ALP, bilirubina całkowita) i klirens kreatyniny nie wpływały na parametry PK lekanemabu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości.

Mutagenność

Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ lekanemabu na płodność samców lub samic ani na funkcje rozwojowe i rozrodcze. W 39-tygodniowym badaniu toksyczności dożylnej na małpach, którym podawano lekanemab co tydzień w dawkach do 100 mg/kg mc. (co odpowiada ekspozycji osocza 27-krotnie wyższej niż u ludzi w zalecanej dawce), nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze. Znaczenie tych danych dla ludzi jest ograniczone, ponieważ zagregowane formy Aβ nie występują u zdrowych małp.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna (do regulacji pH) Histydyny chlorowodorek jednowodny (do regulacji pH) Argininy chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 42 miesiące.

Po przygotowaniu roztworu do infuzji.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas użytkowania przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C– 8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać ani nie wstrząsać fiolkami.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2 ml koncentratu zawierającego 200 mg lekanemabu w fiolce o pojemności 6 ml (bezbarwne szkło typu I), z korkiem (chlorobutylowy) i uszczelnieniem (aluminiowe) z ciemnoszarym wieczkiem typu flip-off, w opakowaniu o wielkości 1.

5 ml koncentratu zawierającego 500 mg lekanemabu w fiolce o pojemności 6 ml (bezbarwne szkło typu I), z korkiem (chlorobutylowy) i uszczelnieniem (aluminiowe) z białym wieczkiem typu flip-off, w opakowaniu o wielkości 1.

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem pozajelitowe produkty lecznicze należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. W razie zauważenia którejkolwiek z tych zmian, produkt leczniczy należy wyrzucić.

Przygotowanie roztworu do infuzji Obliczyć dawkę, wymaganą całkowitą objętość roztworu lekanemabu i liczbę potrzebnych fiolek na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta. Każda fiolka zawiera lekanemab w stężeniu 100 mg/ml.

Pobrać wymaganą objętość lekanemabu z fiolki (fiolek) i dodać do 250 ml roztworu 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań.

Delikatnie odwrócić worek infuzyjny zawierający rozcieńczony roztwór lekanemabu w celu całkowitego wymieszania. Nie wstrząsać.

Potwierdzono, że do podawania lekanemabu nadają się worki infuzyjne wykonane z polipropylenu, polichlorku winylu, połączonych poliolefiny/poliamidu lub kopolimeru etylenu/propylenu.

Po rozcieńczeniu zaleca się natychmiastowe użycie.

Podanie roztworu do infuzji Przed infuzją należy odczekać, aż rozcieńczony roztwór lekanemabu ogrzeje się do temperatury pokojowej.

Podawać całą objętość lekanemabu dożylnie przez około 1 godzinę przez linię dożylną zawierającą na końcu wbudowany filtr 0,2 mikrona o niskim poziomie wiązania białka (zgodne materiały filtracyjne obejmują politetrafluoroetylen, polieterosulfon, poliwęglan, polifluorek winylidenu, polipropylen, poliuretan i polisulfon). Przepłukać linię infuzyjną, aby upewnić się, że podano cały lekanemab.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Niemcy e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1891/001 EU/1/24/1891/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 kwietnia 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.