Libmeldy

2.1 Opis ogólny

Libmeldy (atidarsagen autotemcel) to produkt na bazie populacji wzbogaconej w zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+, zawierający krwiotwórcze i progenitorowe komórki (HSCP) transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem wektora lentiwirusowego wykazującego ekspresję genu ludzkiej arylosulfatazy A (ARSA).

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy worek infuzyjny produktu leczniczego Libmeldy dla danego pacjenta zawiera atidarsagen autotemcel w zależnym od serii stężeniu populacji wzbogaconej w zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+. Ten produkt leczniczy jest pakowany w jeden albo większą liczbę worków infuzyjnych zawierających łącznie dyspersję 2-10 x 106 komórek/ml populacji wzbogaconej w żywotne, zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+ zawieszonych w roztworze do kriokonserwacji.

Każdy worek infuzyjny zawiera 10–20 ml produktu Libmeldy.

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, w tym o liczbie worków infuzyjnych (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania zamieszczono w arkuszu informacyjnym serii (LIS) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika transportowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu w każdym mililitrze oraz 55 mg sulfotlenku dimetylu (DMSO) w każdym mililitrze.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Dyspersja przezroczysta do lekko mętnej, bezbarwna do żółtej albo różowej dyspersja.

Produkt Libmeldy jest wskazany do stosowania w leczeniu leukodystrofii metachromatycznej (ang. metachromatic leukodystrophy, MLD), odznaczającej się dwuallelowymi mutacjami genu arylosulfatazy A prowadzącymi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej ARSA, w przypadku:

• dzieci z przedobjawowymi późnymi niemowlęcymi (PSLI) albo przedobjawowymi wczesnymi młodzieńczymi postaciami choroby (PSEJ),
• dzieci z wczesnoobjawową wczesną młodzieńczą postacią choroby (ESEJ), mogące nadal poruszać się samodzielnie, przed pojawieniem się zaburzenia funkcji poznawczych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Libmeldy musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza z doświadczeniem w przeszczepianiu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

Dawkowanie

Produkt Libmeldy jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4) i należy podawać go wyłącznie jednokrotnie.

Dawkę produktu Libmeldy należy określić na podstawie masy ciała pacjenta w momencie infuzji.

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą żywotne komórki CD34+ w postaci dyspersji w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych. Minimalna zalecana dawka produktu Libmeldy wynosi 3 × 106 komórek CD34+/kg mc. W badaniach klinicznych podawano dawki do 30 × 106 komórek CD34+/kg mc.

Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym arkuszu informacyjnym serii (LIS).

Mobilizacja i afereza krwi Autologiczne komórki CD34+ wyodrębnia się z krwi obwodowej po mobilizacji (ang. mobilised peripheral blood, mPB). Aby je wyodrębnić, po mobilizacji komórek we krwi obwodowej przeprowadza się procedurę albo procedury aferezy.

W celu wytworzenia produktu Libmeldy, od pacjenta należy pozyskać co najmniej 8 × 106 komórek CD34+/kg, mając na uwadze, że optymalny zakres to 20–30 × 106 komórek CD34+/kg. Minimalną liczbę komórek CD34+ można pozyskać w ramach jednego bądź większej liczby dni aferezy.

Jeżeli po wytworzeniu produktu leczniczego nie uzyskano minimalnej dawki produktu Libmeldy, wynoszącej 3 × 106 komórek CD34+/kg, u pacjenta można zastosować kolejny protokół mobilizacji z jednym bądź większą liczbą cykli aferezy, aby uzyskać większą liczbę komórek do dodatkowego wytworzenia (patrz Mobilizacja i afereza w punkcie 5.1).

Wymagane jest też pozyskanie zapasowej próbki HSPC, zawierającej co najmniej 2 x 106 komórek CD34+/kg, przeznaczonej do zastosowania jako leczenie rezerwowe w przypadku pogorszenia jakości produktu Libmeldy po włączeniu kondycjonowania mieloablacyjnego, a przed infuzją produktu Libmeldy, nieprzyjęcia się pierwotnego przeszczepu lub długotrwałej aplazji BM po leczeniu produktem Libmeldy (patrz punkt 4.4). Komórki te należy pozyskać od pacjenta i poddać kriokonserwacji zgodnie z procedurami instytucji przed przeprowadzeniem kondycjonowania mieloablacyjnego. Zapasowe komórki można można pozyskać za pomocą aferezy mPB lub przez pobranie szpiku kostnego.

Mobilizacja komórek krwi obwodowej Konieczne jest wykonanie u pacjentów mobilizacji HSPC za pomocą czynnika wzrostu kolonii granulocytów (ang. Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), ewentualnie w skojarzeniu z pleryksaforem, zanim przeprowadzona będzie afereza w celu uzyskania komórek macierzystych CD34+ do wytwarzania produktu leczniczego (patrz punkt 5.1 zawierający opis schematu mobilizacji stosowanego w badaniach klinicznych).

Leczenie wstępne (kondycjonowanie)

Przed rozpoczęciem kondycjonowania mieloablacyjnego lekarz prowadzący powinien potwierdzić, że podanie terapii genowej autologicznymi HSPC jest w przypadku danego pacjenta właściwe ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4).

Przed podaniem produktu Libmeldy w infuzji konieczne jest kondycjonowanie mieloablacyjne, poprawiające szansę przyjęcia się przeszczepianych zmodyfikowanych genetycznie autologicznych komórek CD34+ (patrz punkt 5.1 zawierający opis schematu mobilizacji stosowanego w badaniach klinicznych).

Zalecanym produktem leczniczym do zastosowania w kondycjonowaniu jest busulfan.

Nie należy rozpoczynać kondycjonowania mieloablacyjnego do momentu otrzymania i przekazania do przechowywania w kwalifikowanym ośrodku leczniczymwszystkich worków infuzyjnych z dawką produktu Libmeldy oraz do momentu potwierdzenia pobrania zapasowej próbki.

Zaleca się, by jednocześnie ze schematem kondycjonowania, ale przed leczeniem produktem Libmeldy pacjenci otrzymali leczenie profilaktyczne w kierunku choroby zatorowej żył (ang. veno occlusive disease,VOD) i powiązanych powikłań związanych z uszkodzeniem śródbłonka, tj. mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepem (ang. transplant-associated thrombotic microangiopathy, TA-TMA) lub atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (ang. atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS), zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W zależności od podawanego schematu kondycjonowania mieloablacyjnego należy też rozważyć profilaktykę przeciwdrgawkową. Nie zaleca się stosowania fenytoiny, ponieważ może ona zwiększać klirens busulfanu.

Należy rozważyć profilaktyczne i empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko zakażeniom bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w celu zapobiegania zakażeniom i ich leczenia, zwłaszcza w okresie neutropenii po kondycjonowaniu. Zaleca się prowadzenie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi, rutynowego monitorowania w kierunku najpowszechniejszych wirusów, które mogą ulec reaktywacji. W trakcie hospitalizacji, zgodnie z miejscowymi standardami, należy stosować środki kontroli zakażeń i procedury izolacji.

Premedykacja

Zaleca się podanie w ramach premedykacji produktów z użyciem podawanej dożylnie chlorfeniraminy (0,25 mg/kg mc., maksymalna dawka 10 mg) lub równoważnych produktów leczniczych na 15–30 minut przed podaniem produktu Libmeldy w infuzji, co pozwoli ograniczyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji na infuzję.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Produktu Libmeldy nie badano u pacjentów powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Produktu Libmeldy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Aby upewnić się, że podanie terapii genowej autologicznymi HSPC jest właściwe, należy sprawdzić występowanie zaburzeń czynności nerek u pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby Produktu Libmeldy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Aby upewnić się, że podanie terapii genowej autologicznymi HSPC jest właściwe, należy sprawdzić występowanie zaburzeń czynności wątroby u pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Libmeldy nie zostały określone w przypadku pacjentów z późną młodzieńczą postacią choroby (tj. w przypadku pojawienia się typowych objawów po 7 roku życia). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Libmeldy przeznaczony jest wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera zmodyfikowane genetycznie komórki ludzkie. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych podczas pracy z produktem.

Przygotowanie do podania infuzji Przed podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na workach infuzyjnych z produktem Libmeldy oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu informacyjnym serii (LIS) (patrz punkt 4.4).

Należy skoordynować czas rozmrożenia i podania produktu Libmeldy. Należy wcześniej potwierdzić czas rozpoczęcia infuzji i dostosować go tak, by w momencie, gdy pacjent jest przygotowany do infuzji, rozmrożony produkt Libmeldy był dostępny. Aby zachować zdolność do zastosowania produktu Libmeldy, zaleca się podać go natychmiast po zakończeniu rozmrażania. Podawanie produktu należy zakończyć w ciągu 2 godzin od momentu rozmrożenia.

Podanie Produkt należy podawać w infuzji dożylnej przez centralny cewnik naczyniowy. Jeżeli konieczne jest podanie więcej niż jednego worka z produktem Libmeldy, nie należy przekraczać limitu jednego worka produktu leczniczego podawanego w infuzji na godzinę. Zawartość każdego z worków należy podawać z szybkością infuzji nieprzekraczającą 5 ml/kg mc./h, w czasie około 30 minut. Zalecany zestaw do podawania to zestaw do przetaczania krwi wyposażony w filtr 200 µm (patrz punkt 6.6).

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków, które należy podjąć w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Libmeldy, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze leczenie terapią genową z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi.

Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i mieloablacji.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Libmeldy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Produktu Libmeldy nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Gwałtownie postępująca faza choroby

Leczenie produktem Libmeldy należy zastosować przed gwałtownie postępującą fazą choroby. Lekarz prowadzący powinien wstępnie ocenić kwalifikowalność do leczenia produktem Libmeldy na podstawie pełnego badania neurologicznego, oceny funkcji motorycznych i neurokognitywnych i w sposób dostosowany do wieku pacjenta. Przed rozpoczęciem pobierania komórek i przed rozpoczęciem kondycjonowania lekarz prowadzący powinien upewnić się, że podanie terapii genowej autologicznymi HSPC jest w przypadku pacjenta nadal właściwe ze względów klinicznych i wciąż istnieją wskazania do zastosowania produktu Libmeldy.

Produkty lecznicze do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego

Należy uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące produktów leczniczych do mobilizacji i kondycjonowania mieloablacyjnego.

Powikłania związane z centralnym cewnikiem naczyniowym (ang. central venous catheter, CVC), w tym zakażenia i zakrzepy

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zakażeń związanych z zastosowaniem CVC. Z używaniem tego typu cewnika wiąże się też ryzyko zakrzepicy. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem potencjalnych zakażeń i zdarzeń związanych z użyciem cewnika.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Libmeldy jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynnika zakaźnego. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Libmeldy muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Interferencje z badaniami wirusologicznymi

Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do wytwarzania produktu Libmeldy a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni. W związku z tym u pacjentów, którzy otrzymali produkt Libmeldy, nie należy wykonywać badań przesiewowych w kierunku zakażenia wirusem HIV z użyciem testów wykorzystujących metodę PCR.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Libmeldy nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie ostrzegawczej pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia.

Nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją

Ze względu na obecność sulfotlenku dimetylu (DMSO) w produkcie Libmeldy mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Należy dokładnie obserwować pacjentów wcześniej nieeksponowanych na DMSO. Przed rozpoczęciem infuzji, w trakcie infuzji oraz po zakończeniu infuzji każdego worka z produktem Libmeldy zgodnie z wytycznymi instytucji, należy dokonywać pomiaru parametrów życiowych (ciśnienia krwi, tętna i saturacji tlenu) oraz monitorować występowanie jakichkolwiek objawów.

Jeżeli konieczne jest podanie więcej niż jednego worka z produktem Libmeldy, nie należy przekraczać limitu jednego worka produktu leczniczego podawanego w infuzji na godzinę, a przed rozpoczęciem infuzji kolejnego worka należy potwierdzić brak występowania reakcji natychmiastowej nadwrażliwości.

Nieprzyjęcie się przeszczepu

W badaniach klinicznych u żadnego z pacjentów nie doszło do niepowodzenia wszczepienia szpiku kostnego, co stwierdzano na podstawie liczby neutrofili we krwi obwodowej. Nieprzyjęcie się przeszczepu neutrofili to krótkotrwałe, ale potencjalnie istotne zagrożenie, definiowane jako niepowodzenie uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili wynoszącej > 500 komórek/µl, z towarzyszącym brakiem przesłanek na regenerację szpiku kostnego (tj. szpiku hipokomórkowego) do dnia 60 po podaniu produktu Libmeldy. W przypadku nieprzyjęcia się przeszczepu należy podać zgodnie z lokalnymi standardami nietransdukowane, zapasowe komórki macierzyste (patrz punkt 4.2).

Długotrwała cytopenia

U pacjentów może dochodzić do ciężkich cytopenii, w tym ciężkiej neutropenii (definiowanej jako bezwzględna liczba neutrofili < 500 komórek/µl) i długotrwałej trombocytopenii w okresie kilku tygodni po zastosowaniu kondycjonowania mieloablacyjnego i podaniu produktu Libmeldy. W badaniach klinicznych mediana liczby dni z całkowitą aplazją wynosiła 6 (zakres od 2 do 29 dni, tj. do 4 tygodni, a mediana liczby dni od zastosowania leczenia produktem Libmeldy do przyjęcia się przeszczepu neutrofili wynosiła 38 (zakres od 18 do 50 dni, tj. do 7 tygodni). Należy więc monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów cytopenii przez co najmniej 7 tygodni od podania infuzji. Należy zgodnie z opinią lekarza monitorować liczbę erytrocytów do momentu przyjęcia się przeszczepu tych komórek i uzyskania odnowy. Zgodnie z opinią lekarza i praktyką stosowaną w placówce należy podawać pomocnicze transfuzje erytrocytów i płytek krwi. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących niedokrwistość należy bezzwłocznie rozważyć wykonanie badania morfologii krwi i innych, odpowiednich badań. W przypadku utrzymywania się cytopenii po upływie 7 do 8 tygodni, pomimo stosowania produktów leczniczych mobilizujących granulocyty, należy podać w infuzji nietransdukowane, zapasowe komórki macierzyste. Jeśli cytopenia utrzymuje się pomimo podania nietransdukowanych, zapasowych komórek macierzystych, należy rozważyć inne możliwości leczenia.

Opóźnione przyjęcie się przeszczepu płytek krwi

Przyjęcie się przeszczepu płytek krwi definiuje się jako wystąpienie po raz pierwszy, w ciągu 3 kolejnych dni, liczby płytek ≥ 20 x 109/l po podaniu produktu Libmeldy, jeśli w ciągu 7 dni bezpośrednio poprzedzających okres oceny i w samym okresie oceny (do 60 dni po zastosowaniu terapii genowej) nie dokonywano transfuzji płytek krwi. W badaniach klinicznych mediana liczby dni od zastosowania leczenia produktem Libmeldy do przyjęcia się przeszczepu płytek krwi wynosiła 35 (zakres od 11 do 109 dni). U czterech z 49 pacjentów (48 %) zgłoszono opóźnione przyjęcie się przeszczepu płytek krwi (mediana: 85,5 dnia, zakres: 67–109 dni), które nie korelowało ze zwiększoną częstością krwawienia. W ramach standardu postępowania i profilaktyki wszyscy pacjenci (N=49) otrzymywali pomocnicze transfuzje płytek krwi. Należy zgodnie z opinią lekarza monitorować liczbę płytek krwi do momentu przyjęcia się przeszczepu tych komórek i uzyskania odnowy. Zgodnie z opinią lekarza i praktyką stosowaną w placówce należy podawać pomocnicze transfuzje płytek krwi.

Kwasica metaboliczna

Przed zastosowaniem leczenia produktem Libmeldy należy ocenić występowanie kwasicy kanalików nerkowych, a także ryzyko związane ze stosowaniem kondycjonujących produktów leczniczych i procedury terapii genowej, które może przyczyniać się do rozwoju kwasicy metabolicznej. W czasie kondycjonowania, do momentu ustąpienia stresu metabolicznego u pacjenta, należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową. Lekarz prowadzący powinien rozważyć zastępcze podawanie wodorowęglanu sodu oraz stosowanie innego, wymaganego leczenia, mającego na celu ograniczenie wszystkich współwystępujących działań niepożądanych mogących przyczyniać się do występowania kwasicy metabolicznej.

Monitorowanie czynności tarczycy

W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano przemijający wzrost stężenia tyreotropiny (TSH), wolnej frakcji T4 (FT4, tyroksyny) i wolnej frakcji T3 (FT3, trijodotyroniny). Uwzględniając fakt, że zaburzenia czynności tarczycy mogą być zamaskowane przez krytyczną chorobę lub wywołane przez jednocześnie stosowane leki, u pacjentów przed podaniem produktu Libmeldy należy sprawdzać czynność i budowę tarczycy. Czynność i budowę tarczycy należy także monitorować w krótkim okresie po podaniu leczenia, a następnie zgodnie z koniecznością.

Ryzyko insercyjnej onkogenezy

Istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia białaczki lub chłoniaka po zastosowaniu leczenia produktem Libmeldy. W przypadku wykrycia białaczki lub chłoniaka u pacjenta leczonego produktem Libmeldy należy pobrać próbki krwi do analizy miejsca integracji.

Przeciwciała anty-ARSA

Wszyscy pacjenci (N=39) w badaniach klinicznych byli badani pod kątem obecności przeciwciał anty ARSA (AAA) i u 15% wynik był dodatni. U podobnego odsetka pacjentów leczonych w ramach rzadkiego zastosowania ze względów humanitarnych albo komercyjnego zgłoszono dodatni wynik testu pod kątem obecności AAA. Ich miana były ogólnie niskie, a w większości przypadków przeciwciała zanikały samoistnie lub po podaniu rytuksymabu (patrz punkt 4.8). Zaleca się prowadzenie monitorowania w kierunku AAA przed zastosowaniem leczenia, w okresie od 1 do 2 miesięcy po podaniu terapii genowej, a następnie po 6 miesiącach, po roku, po 3, 5, 7, 9, 12 i 15 latach od zastosowania leczenia. W przypadku wystąpienia choroby lub znaczącej jej progresji zaleca się dodatkowe monitorowanie w kierunku AAA.

Testy serologiczne

Produktu Libmeldy nie badano u pacjentów z zakażeniami HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, HBV, HCV ani mykoplazmą. U wszystkich pacjentów przed należy wykonać testy na obecność wirusa HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV i mykoplazmy, aby zapewnić, że źródłowy materiał komórkowy zostanie przyjęty do wytworzenia produktu Libmeldy.

Stosowanie leków antyretrowirusowych

Pacjenci nie powinni przyjmować antyretrowirusowych produktów leczniczych w okresie od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do upływu co najmniej 7 dni po podaniu produktu Libmeldy (patrz punkt 4.5). Jeżeli pacjent wymaga zastosowania leków antyretrowirusowych po ekspozycji na wirusa HIV/HTLV, leczenie produktem Libmeldy należy opóźnić od momentu wykonania badania Western-Blot na obecność wirusa HIV/HTLV i oceny wiremii po 6 miesiącach od ekspozycji.

Po podaniu produktu Libmeldy

Po zakończeniu infuzji należy zastosować standardowe procedury postępowania z pacjentami po przeszczepieniu HSPC. Należy utrzymywać stężenie immunoglobuliny G na poziomie powyżej 5 g/l, aby zapobiec potencjalnym zakażeniom późnym (występującym po upływie ponad100 dni od leczenia) związanym z ciężką hipogammaglobulinemią, wynikającym z aferezy i kondycjonowania. Wszelkie produkty krwiopochodne, których podanie jest konieczne w ciągu 3 miesięcy po podaniu produktu Libmeldy, należy poddać napromieniowaniu.

Obserwacja długoterminowa

Oczekuje się, że pacjenci dołączą do długoterminowego badania, w którym będą poddani obserwacji, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu Libmeldy.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 35–560 mg sodu w każdej dawce, co odpowiada 2 do 28 % maksymalnego dobowego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ze względu na charakter produktu Libmeldy nie należy oczekiwać wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z innymi produktami leczniczymi.

Leki antyretrowirusowe

Pacjenci nie powinni przyjmować antyretrowirusowych produktów leczniczych w okresie od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do upływu co najmniej 7 dni po podaniu produktu Libmeldy (patrz punkt 4.4).

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem Libmeldy. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem schematów kondycjonowania, w trakcie leczenia produktem Libmeldy i do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego po zakończeniu leczenia.

Ponieważ produkt Libmeldy nie jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych, nie są dostępne dane na temat stosowania u ludzi w okresie ciąży i karmienia piersią ani dane z badań rozrodczości u zwierząt. W odniesieniu do wpływu na płodność należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego stosowanego do kondycjonowania mieloablacyjnego. Należy mieć na względzie, że lekarz prowadzący powinien poinformować rodziców/opiekunów pacjenta o możliwości krioprezerwacji spermatogoniów lub tkanki jajnika.

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu Libmeldy oceniano u 49 pacjentów z MLD.

Mediana czasu obserwacji kontrolnej w zintegrowanym zbiorze danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wynosiła 5,6 roku (zakres: 0,5 do 13,2 lat). Zmarło 3 pacjentów, a w fazie obserwacji kontrolnej pozostało 46 pacjentów. Ze względu na niewielką populację pacjentów działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli nie dają pełnego poglądu na charakter i częstość takich działań.

Leczenie produktem Libmeldy poprzedzają interwencje medyczne, tj. pozyskanie krwiotwórczych komórek macierzystych przez mobilizacja komórek krwi obwodowej za pomocą G-CSF i ewentualnie pleryksaforu, z następczą aferezą, a także kondycjonowanie mieloablacyjne (najlepiej z zastosowaniem busulfanu), które każdorazowo niosą własne ryzyko. Oceniając bezpieczeństwo leczenia produktem Libmeldy obok zagrożeń związanych z terapią genową, należy uwzględnić profil bezpieczeństwa i charakterystykę produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji komórek krwi obwodowej i kondycjonowania mieloablacyjnego.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane podzielono na klasy układów i narządów według MedDRA i częstość. Częstości definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10) i często (od ≥ 1/100 do < 1/10).

Tabela 1 Działania niepożądane związane z produktem Libmeldy

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	dodatni wynik badania w kierunku przeciwciał (przeciwciał anty-ARSA)

Tabela 2 Działania niepożądane potencjalnie związane z kondycjonowaniem mieloablacyjnym*

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zakażenie cytomegalowirusem, zapalenie płuc, nieżyt nosa, sepsa, zakażenie gronkowcem, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna, neutropenia	niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		kwasica metaboliczna, hiperwolemia
Zaburzenia psychiczne		bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		krwawienie z nosa, ból części ustnej gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	zapalenie jamy ustnej, wymioty	wodobrzusze, zaparcia, biegunka, dyspepsja, krwotok z przewodu pokarmowego, nudności
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	hepatomegalia	hipertransaminazemia, hipoalbuminemia, niedrożność żył wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łuszczenie się skóry, pieluszkowe zapalenie skóry, świąd, wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		ból stawów, ból pleców, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		skąpomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niewydolność jajników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, zapalenie błony śluzowej
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, dodatni wynik w kierunku aspergilozy, enzym wątrobowy podwyższony, transaminazy podwyższone

• Na podstawie 49 pacjentów w populacji do oceny bezpieczeństwa, poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu busulfanem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Występowanie przeciwciał anty-ARSA Wszystkich pacjentów (N=39) w badaniach klinicznych poddano badaniu w kierunku przeciwciał anty-ARSA (AAA) i u 15% wynik był dodatni. U podobnego odsetka pacjentów leczonych w ramach rzadkiego zastosowania ze względów humanitarnych albo komercyjnego zgłoszono dodatni wynik testu w kierunku AAA (patrz punkt 4.4). Miana przeciwciał były zwykle niskie, a w większości przypadków przeciwciała zanikały samoistnie bądź po leczeniu rytuksymabem. Pacjentów leczonych produktem Libmeldy należy regularnie monitorować w kierunku AAA (patrz punkt 4.4).

Mobilizacja i afereza krwi W trakcie badań klinicznych macierzyste komórki krwiotwórcze były pozyskiwane albo przez pobranie szpiku kostnego, albo przez mobilizację komórek do krwi obwodowej. Profile bezpieczeństwa dotyczące poboru szpiku kostnego i mobilizacji/aferezy odpowiadały znanym profilom bezpieczeństwa i tolerancji obydwu procedur oraz informacjom podanym w ChPL leków wykorzystywanych do mobilizacji (G-CSF i pleryksafor). Nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych potencjalnie związanych z mobilizacją i aferezą, a u żadnego z pacjentów, u których przeprowadzono mobilizację, w fazie przed leczeniem nie wystąpiły żadne działania niepożądane o potencjalnym związku z lekami stosowanymi do mobilizacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Libmeldy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki hematologiczne, kod ATC: A16AB21.

Mechanizm działania

Produkt Libmeldy to modyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo autologiczne komórki krwiotwórcze i progenitorowe (HSPC) CD34+, stanowiące terapię genową. Autologiczne HSPC CD34+ pobierane są z krwi obwodowej po mobilizacji komórek i są transdukowane wektorem lentiwirusowym (ARSA LVV), powodującym insercję jednej lub większej liczby kopii ludzkiego komplementarnego kwasu deoksyrybonukleinowego (cDNA) kodującego ARSA do genomu komórki, tak aby zmodyfikowane genetycznie komórki stały się zdolne do ekspresji funkcjonalnego enzymu ARSA. Po podaniu pacjentowi, po zastosowaniu schematu kondycjonowania mieloablacyjnego, wszczepiane zmodyfikowane genetycznie komórki są zdolne do zasiedlenia przedziału krwiotwórczego. Subpopulacja podanych w infuzji HSPC lub ich potomnych komórek mieloidalnych może przenikać barierę krew – mózg, przechodząc do mózgu, i ulec wszczepieniu jako mikroglej ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz przynaczyniowe makrofagi OUN, HSPC mogą również powodować powstawanie wewnątrznerwowych makrofagów obwodowego układu nerwowego. Takie zmodyfikowane genetycznie komórki mogą wytwarzać i wydzielać funkcjonalny enzym ARSA, który może być pobierany przez sąsiadujące komórki — w procesie nazywanym korekcją krzyżową (ang. cross-correction) — i wykorzystany do rozkładania szkodliwych sulfatydów lub zapobiegania ich gromadzeniu się. Po zakończonym powodzeniem, stabilnym przyjęciu się przeszczepu u pacjenta oczekuje się, że skutki podania produktu będą się utrzymywały.

Działanie farmakodynamiczne

Utrzymujące się, stabilne przyjęcie się przeszczepu zmodyfikowanych genetycznie komórek, tj. liczbę kopii wektora (VCN) w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) obserwowano od upływu miesiąca po podaniu produktu Libmeldy i w okresie obserwacji kontrolnej. W okresie obserwacji kontrolnej w komórkach CD34+ wyizolowanych ze szpiku kostnego obserwowano też utrzymującą się liczbę (VCN). Wyniki biologiczne wykazują na wieloliniowe przyjęcie się przeszczepionych, skorygowanych genetycznie komórek, co jest niezbędne do uzyskania długoterminowego wytwarzania ARSA i związanych z tym długoterminowych korzyści klinicznych.

W 1. roku po leczeniu średnia geometryczna odsetka pochodzących z BM kolonii zawierających genom LVV (%LV+) u pacjentów PSLI, PSEJ i ESEJ leczonych w badaniach klinicznych wynosił 56,9 % (95% CI: 47,6 do 68,0%, [n=33]) Średnia geometryczna odsetka pochodzących z BM kolonii zawierających genom LVV (%LV+) w 5 roku wynosiła 59,8 % (95% CI: od 45,6 do 78,5% [n=15]), co wskazuje na stabilność przyjęcia się przeszczepu w czasie w leczonej populacji.

Przywrócenie aktywności ARSA w układzie krwiotwórczym było obserwowane u wszystkich leczonych w badaniach klinicznych pacjentów z MLD PSLI, PSEJ i ESEJ, z postępującym wzrostem stężenia ARSA w PBMC, które osiągało średnią geometryczną wartości leżących w normalnym zakresie referencyjnym w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia i było stabilne bądź przekraczało zakres prawidłowy w okresie obserwacji kontrolnej (patrz rysunek 1).

	Aktywność ARSA w PBMC w czasie (średnia geometryczna i 95 % CI) u pacjentów PSLI, PSEJ i ESEJ, N=35)
).zdog/gm/lom m( ASR A ćśonwytkA 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5 Czas od zastosowania terapii genowej (lata) Liczba pacjentów w punkcie czasowym PSLI PSEJ ESEJ
PSLI łącznie: średnia geometryczna i 95% CI PSEJ łącznie: średnia geometryczna i 95% CI ESEJ łącznie: średnia geometryczna i 95% CI
Indywidualne dane PSLI Indywidualne dane PSEJ Indywidualne dane ESEJ Zakres referencyjny: min., maks.

Rysunek 1

Uwaga: wartości <LLQ przypisano jako LLQ. LLQ wynosi 25,79 nmol/mg/godz. Średnie geometryczne i 95 % CI przedstawiono dla przypadków, w których dla co najmniej 3 pacjentów nie występowały brakujące dane. ARSA – arylosulfataza A, CI – przedział ufności, LLQ – dolna granica oznaczalności, PBMC – komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, PSLI – postać przedobjawowa wczesna niemowlęca, PSEJ – postać przedobjawowa wczesna młodzieńcza, ESEJ – postać wczesnobjawowa wczesna młodzieńcza.

Aktywność ARSA oznaczano też w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), stanowiącym przedział zastępczy korekcji metabolicznej w mózgu. Średnia geometryczna wartości aktywności ARSA w CSF zwiększyła się od niewykrywalnej w punkcie wyjściowym do w zakresie referencyjnym w 6 miesiącu po leczeniu i utrzymała się w zakresie referencyjnym lub blisko zakresu referencyjnego w okresie obserwacji kontrolnej.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna była oceniana w zintegrowanej populacji do oceny skuteczności (N=45), u pacjentów z postaciami PSLI, PSEJ i ESEJ MLD leczonych produktem Libmeldy. Obejmowało to pacjentów leczonych w ramach badania rejestracyjnego (badania 201222), pacjentów leczonych w badaniu z komercyjną (kriokonserwowaną) postacią produktu Libmeldy (Badanie 205756) pacjentów leczonych w ramach 3 programów rozszerzonego dostępu oraz pacjentów włączonych do długoterminowego badania obserwacyjnego i leczonych w ramach humanitarnego zastosowania leku lub komercyjnego stosowania. Mediana obserwacji kontrolnej wynosiła 6,1 roku u pacjentów z PSLI (zakres: 2,0 do 13,2 roku), 3,3 roku u pacjentów z PSEJ (zakres: 0,6 do 11,0 lat) i 9,2 roku u pacjentów z ESEJ (zakres: 0,5 do 10,9 roku).

MLD może przyjmować wiele postaci klinicznych, zwykle w zależności od wieku, w jakim pojawiły się pierwsze objawy choroby. Do badań klinicznych produktu Libmeldy włączani byli pacjenci z postacią PSLI, PSEJ i ESEJ MLD o późnej niemowlęcej (LI) lub wczesnej młodzieńczej (EJ) postaci przedobjawowej oraz pacjenci z MLD o wczesnej objawowej postaci EJ z dwuallelowymi mutacjami w genie ARSA, prowadzącymi do spadku aktywności enzymatycznej ARSA. Termin „dwuallelowe mutacje prowadzące do spadku aktywności enzymatycznej ARSA” odnosi się do mutacji prowadzących do częściowego albo całkowitego zniesienia aktywności enzymatycznej ARSA, skutkującego gromadzeniem się sulfatydów. Takie dwuallelowe mutacje nie obejmują powszechnych mutacji neutralnych, opisywanych w związku z allelami pseudoniedoboru ARSA.

Charakterystyka pacjentów i choroby

W ramach programu rozwoju klinicznego podtypy MLD definiowano na podstawie spełnienia następujących kryteriów:

• postać późna niemowlęca (LI): wiek pierwszego wystąpienia objawów u starszego rodzeństwa ≤ 30 miesięcy lub 2 zerowe (0) mutanty alleli ARSA lub występowanie neuropatii obwodowej w badaniu elektroneurograficznym (ENG);
• postać wczesna młodzieńcza (EJ): wiek pierwszego wystąpienia objawów (u pacjenta albo starszego rodzeństwa) od 30 miesięcy do < 7 lat lub 1 zerowy (0) i 1 rezydualny (R) mutant allelu ARSA lub występowanie neuropatii obwodowej w badaniu ENG. W powyższej definicji allele zerowe (0) lub rezydualne (R) odnoszą się do znanych lub nowych mutacji.

Status objawowości u pacjenta definiowano następująco:

• Status przedobjawowy: w momencie włączenia do badań klinicznych pacjenci z postacią LI albo EJ nie wykazywali upośledzenia neurologicznego (objawów związanych z chorobą) i wykazywali objawy bądź nie wykazywali objawów choroby w badaniach instrumentalnych, tj. w badaniu elektroneurograficznym (ENG) i w obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM).

Na podstawie analizy wyjściowej charakterystyki pacjentów z przedobjawową postacią LI albo EJ, leczonych w ramach programu rozwoju klinicznego, definicję statusu przedobjawowego dodatkowo uściślono, aby zwiększyć korzyści z leczenia. Uwzględniając wyniki tej analizy, leczenie produktem Libmeldy u pacjenta przedobjawowego należy rozważyć w następujących przypadkach:

• u pacjenta z postacią LI choroby w przypadku braku opóźnień w uzyskaniu możliwości samodzielnego stania lub opóźnień w uzyskaniu możliwości samodzielnego chodzenia związanych z nieprawidłowymi objawami w badaniu neurologicznym.
• u pacjenta z postacią EJ choroby w przypadku braku neurologicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych choroby skutkujących upośledzeniem lub pogorszeniem czynności poznawczych, motorycznych lub behawioralnych (potwierdzonych w badaniu neurologicznym, ocenie umiejętności motoryki dużej lub w dostosowanych do wieku testach neuropsychologicznych).
• Status wczesnoobjawowy: w momencie włączenia do badań klinicznych pacjenci wczesnoobjawowi z postacią EJ spełniają następujące 2 kryteria: iloraz inteligencji (IQ) ≥ 70 oraz zdolność do samodzielnego przejścia ≥ 10 kroków.

Na podstawie analizy istotnych klinicznie korzyści w zakresie czynności motorycznych i poznawczych skuteczność wykazano wyłącznie u pacjentów leczonych przed wystąpieniem pogorszenia funkcji poznawczych, w momencie gdy mogli jeszcze samodzielnie chodzić. Uwzględniając te wyniki, leczenie produktem Libmeldy pacjenta z wczesnoobjawową postacią EJ należy rozważyć w następujących przypadkach:

• pacjent może samodzielnie chodzić, co oznacza, że uzyskał wynik GMFC-MLD ≤ 1 (klasyfikacja umiejętności motoryki dużej w leukodystrofii metachromatycznej) oraz
• u pacjenta nie ma miejsca szybkie pogarszanie się funkcji poznawczych, a jego IQ wynosi ≥ 85.

Spośród 45 pacjentów z MLD w zintegrowanej populacji do oceny skuteczności, 24 miało postać PSLI, 14 miało postać PSEJ, a 7 postać ESEJ (patrz Tabela 3). Wszyscy przedobjawowi pacjenci zostali zidentyfikowani po tym, jak u starszego rodzeństwa wystąpiły objawy i postawiono diagnozę MLD, co spowodowało wykonanie testów u innych członków rodziny.

Tabela 3 Podsumowanie charakteru demograficznego pacjentów z postacią PSLI, PSEJ i ESEJ w momencie rozpoczęcia terapii genowej (zintegrowany zbiór dotyczący skuteczności [N=45])

	PSLI (N=24)	PSEJ (N=14)	ESEJ (N=87)
Płeć, n (%)
żeńska	9 (38)	3 (21)	3 (43)
męska	15 (63)	11 (79)	4 (57)
Wiek w momencie rozpoczęcia terapii genowej, lata
Mediana	0,9	3,1	7,8
Min.	0,6	0,8	3,2
Maks.	1,5	6,3	11,6

Mobilizacja i afereza

W trakcie badań klinicznych 17 pacjentom, dla których były dostępne dane, i w przypadku których podjęto decyzję o wykorzystaniu mPB jako materiału źródłowego zamiast pobierania szpiku kostnego, podawano G-CSF (zakres 7,9–13,6 mcg/kg mc./dobę) w celu mobilizacji komórek CD34+ przed procedurą aferezy. Począwszy od 3. dnia podawania G-CSF, włączono dodatkowy środek mobilizujący, pleryksafor, który podawano raz na dobę (zakres 0,22-0,37 mg/kg mc., podskórnie) w przypadku występowania wskazań klinicznych, zależnie od liczby leukocytów i komórek CD34+ we krwi obwodowej pacjenta. Aferezę z użyciem standardowych procedur przeprowadzano, gdy tylko liczba komórek CD34+ osiągała odpowiednią wartość.

Jeśli w ramach pojedynczej procedury aferezy nie uzyskano docelowej liczby pobranych komórek CD34+, pozwalającej na wytworzenie produktu Libmeldy i zapewnienie zapasowej próbki do przeszczepu, wykonywano drugą procedurę. W przypadku wszystkich pacjentów minimalna liczba komórek CD34+ potrzebna do wytworzenia produktu Libmeldy (8 x 106 komórek CD34+/kg) została pobrana po 1 cyklu mobilizacji i w ramach 1 albo 2 dni aferezy.

Kondycjonowanie przed leczeniem

Ekspozycja w ramach kondycjonowania przed leczeniem była oceniana w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa stosowania (n=49).

Przed leczeniem produktem Libmeldy wszystkich 49 pacjentów przeszło kondycjonowanie układowe busulfanem. Mediana skumulowanej wartości pola pod krzywą (AUC) wynosiła 79 964 mcgh/l w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa stosowania (zakres 63 420 do 88 310 mcgh/l [n=49]). Mediana skumulowanej wartości AUC wynosiła 79 948 mcgh/l u pacjentów z PSLI (zakres od 63 420 do 87 741 [n=24]), 79 995 u pacjentów z PSEJ (zakres od 72 000 do 84 995 mcgh/l [n=14]) i 79 299 mcgh/l u pacjentów z ESEJ (zakres od 70 843 do 85 000 mcgh/l [n=7]).

U pacjentów w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa stosowania leczonych w badaniach klinicznych lub EAP (n=39) 13 pacjentów (33,3%) leczono schematem kondycjonowania submieloablacyjnego (SMAC), definiowanego jako docelowa, skumulowana wartość AUC wynosząca 67 200 mcgh/l. Dwudziestu sześciu pacjentów (66,7 %) leczono schematem kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC), definiowanego jako docelowa, skumulowana wartość AUC wynosząca 85 000 mcgh/l.

W przypadku schematu kondycjonowania SMAC pacjenci otrzymali łącznie 14 dawek busulfanu (dostosowanych do masy ciała pacjenta) w dwugodzinnej infuzji dożylnej podawanej co 6 godzin w okresie od -4 do -1 dnia. Stężenia busulfanu w osoczu monitorowano na drodze poboru serii próbek do badań farmakokinetycznych i dostosowywano na podstawie wartości AUC dla dawki docelowej wynoszącej 4 800 mcgh/l (zakres: 4 200 do 5 600 mcgh/l), co odpowiada oczekiwanej skumulowanej wartości AUC wynoszącej 67 200 mcgh/l (zakres: 58 800 do 78 400 mcgh/l). Średnia skumulowana wartość AUC u pacjentów otrzymujących schemat SMAC była wyższa od oczekiwanej, ale mieściła się w docelowym zakresie (mediana 70 843; zakres: 63 420 do 84 305 mcg*h/l.

W przypadku schematu kondycjonowania MAC pacjenci otrzymywali dawki busulfanu dostosowane do powierzchni ciała oraz wieku pacjenta (80 mg/m2/dawkę w wieku ≤ 1 roku, 120 mg/m2/dawkę w wieku > 1 roku); zastosowano łącznie 4 dawki jako trzygodzinne infuzje dożylne podawane co 20 do 24 h w okresie od -4 do -1 dnia. Stężenia busulfanu w osoczu monitorowano na drodze poboru serii próbek do badań farmakokinetycznych i dostosowywano na podstawie wartości AUC dla skumulowanej dawki docelowej wynoszącej 85 000 mcgh/l (zakres: 76 500 do 93 500 mcgh/l). Średnia skumulowana wartość AUC u pacjentów, którzy otrzymali schemat MAC mieściła się w zakresie docelowym (mediana 80 036 mcgh/l; zakres od 78 000 do 88 310 mcgh/l).

Analizy podpopulacji z podziałem na schemat leczenia, tj. porównanie podpopulacji pacjentów otrzymujących schemat MAC i schemat SMAC, nie wykazały zauważalnych różnic w stopniu przyjmowania się przeszczepu transdukowanych komórek ani w aktywności enzymatycznej ARSA (we wszystkich PBMC i komórkach jednojądrzastych pochodzących z BM). Ponadto wykazano, że profile bezpieczeństwa obydwu schematów były porównywalne.

Decyzja o zastosowaniu schematu MAC albo SMAC w ramach kondycjonowania przed leczeniem należy do lekarza prowadzącego i powinna uwzględniać charakterystykę kliniczną pacjenta, np. wiek, czynność wątroby, wcześniactwo i trombofilię. Zaleca się zastosowanie w pełni mieloablacyjnego schematu dawkowania busulfanu (patrz punkt 4.2).

W ramach programu rozwoju klinicznego, zgodnie z praktyką instytucji, wymagana była profilaktyka w kierunku choroby zatorowej żył i powiązanych powikłań związanych z uszkodzeniem śródbłonka — w tym celu stosowano kwas ursodeoksycholowy lub defibrotyd.

Podanie produktu Libmeldy

Wszyscy pacjenci (N=49) otrzymali produkt leczniczy w infuzji dożylnej z medianą (minimalną, maksymalną) dawki komórek wynoszącą 14,3 x 106 (4,2, 37,2) komórek CD34+/kg mc.

Zintegrowane wyniki skuteczności u pacjentów z postacią PSLI, PSEJ i ESEJ MLD (N=45)

GMFM i aktywność ARSA w PBMC

W badaniu rejestracyjnym dotyczącym produktu Libmeldy (badanie 201222) równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w ocenie skuteczności były:

• wskaźnik umiejętności motoryki dużej (ang. Gross Motor Function Measure, GMFM): poprawa o > 10 % całkowitego wyniku GMFM u leczonych pacjentów w porównaniu z wynikami GMFM w dopasowanej wiekowo, nieleczonej, kontrolnej, określającej naturalny przebieg choroby populacji MLD (tj. z badania przebiegu choroby [NHx] TIGET), oceniana w 2. roku po leczeniu (patrz tabela 4) oraz

• aktywność ARSA: znaczny (≥ 2 SD) wzrost szczątkowej aktywności ARSA w porównaniu z wartościami przed leczeniem, oznaczany dla komórek jednojądrzastych krwi obwodowej w 2. roku po leczeniu (patrz Działanie farmakodynamiczne, rysunek 1 oraz tabela 5).

Dla tych punktów końcowych dane zaprezentowano po 2, 3 i 5 latach po leczeniu dla zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa stosowania (n=45) dla pacjentów z PSLI, PSEJ i ESEJ.Pacjenci z MLD o wczesnym początku, leczeni przed wystąpieniem wyraźnych objawów, wykazywali prawidłowy rozwój motoryczny, stabilizację lub spowolnienie szybkości progresji zaburzeń motorycznych, co określano na postawie całkowitego wyniku GMFM (%; patrz tabela 4).

Określona modelem ANCOVA i skorygowana dla wieku w momencie oceny GMFM i leczenia średnia różnica między leczonymi pacjentami z postacią PSLI i dopasowanymi wiekowo nieleczonymi pacjentami z postacią LI z badania NHx wynosiła 70,5 % w 2. Roku, 2,5%w 3. Roku i 81,7% w 5 roku. Średnia różnica między leczonymi pacjentami z postacią PSEJ i dopasowanymi wiekowo nieleczonymi pacjentami z postacią EJ wynosiła 45,4 % w 2. roku oraz 49,9 % w 3. roku. Dane dotyczące pacjentów z PSEJ w 5. roku są ograniczone. Średnia różnica pomiędzy leczonymi pacjentami z ESEJ i dopasowanymi wiekowo nieleczonymi pacjentami z postacią EJ wynosiła 41,3% w roku 2. i 43,8% w roku 3.Wszystkie różnice w wynikach skuteczności leczenia były istotne statystycznie na korzyść produktu Libmeldy. Zauważono też wyraźną, choć nieistotną statystycznie różnicę w całkowitym wyniku GMFM pomiędzy leczonymi pacjentami z postacią ESEJ i dopasowanymi wiekowo nieleczonymi pacjentami z postacią EJ w roku 5. (31,4 %, p=0,176).

Tabela 4 Całkowity wynik GMFM (%) w 2. Roku, roku 3. i roku 5. po leczeniu pacjentów z PSLI, PSEJ i ESEJ z porównaniem z dopasowanymi wiekowo i według podtypu choroby danymi na temat naturalnego przebiegu choroby (zintegrowana populacja do oceny skuteczności)

Liczba lat po leczeniu	Skorygowany średni całkowity wynik GMFM		Średnia różnica skuteczności leczenia na podstawie całkowitego wyniku GMFM między pacjentami leczonymi a dopasowanymi wiekowo pacjentami z naturalnym przebiegiem choroby
	Pacjenci leczeni	Pacjenci nieleczeni z NHx
PSLI
2. roka	80,1% (n=17)	9,6% (n=12)	70,5% (95% CI: 62,7–78,2); p<0,001
3. rok	86,4% (n=19)	4,0% (n=9)	82,5% (95% CI: 75,1–89,8); p<0,001
5. rok	83,3% (n=10)	1,6% (n=9)	81,7% (95% CI: 62,9 – 100,0); p<0,001
PSEJ
2. roka	95,2% (n=10)	49,9% (n=10)	45,4% (95% CI: 21,9–68,8); p=0,002
3. rok	95,4% (n=10)	45,5% (n=11)	49,9% (95% CI: 26,9–72,8); p<0,001
5. rok	NC (n=1)	NC (n=1)	NC
ESEJ
2. roka	75,9% (n=5)	34,6% (n=11)	41,3% (95% CI: 2,0–80,6); p=0,041
3. rok	69,6% (n=5)	25,8% (n=10)	43,8% (95% CI: 4,1–83,5); p=0,034
5. rok	44,9% (n=3)	13,6% (n=7)	31,4% (95% CI: -23,6 – 86,3); p=0,176

a Wskaźnik umiejętności motoryki dużej po 2 latach leczenia stanowił ko-pierwszorzędowy punkt końcowy w rejestracyjnym badaniu klinicznym. Uwaga: Analiza kowariancji z korektą ze względu na leczenie i wiek. Wartości p określono za pomocą dwustronnego 5 % testu hipotezy z 10 % różnicą jako hipotezą zerową. CI – przedział ufności, GMFM – wskaźnik umiejętności motoryki dużej,, NC – nie obliczono, NHx – naturalny przebieg choroby.

Istotny statystycznie wzrost aktywności ARSA w PBMC obserwowano po leczeniu, w porównaniu z wartością wyjściową przed leczeniem w roku 2. (46,2-krotny wzrost, p<0,001), roku 3. (54,7-krotny wzrost, p<0,001) i roku 5. (43,1-krotny wzrost, p<0,001) u pacjentów z PSLI. U pacjentów z PSEJ statystycznie znaczący wzrost aktywności ARSA w PBMC obserwowano w roku 2. (13,4-krotny wzrost; p<0,001) oraz roku 3. (26,5-krotny wzrost, p<0,001). Dane dostępne dla pacjentów z PSEJ w roku 5. były ograniczone. U pacjentów z ESEJ statystycznie znaczący wzrost aktywności ARSA w PBMC obserwowano w roku 2. (4,7-krotny wzrost, p=0,033), roku 3, (8,7-krotny wzrost, p=0,004) i roku 5. (16,6-krotny wzrost, p=0,002 (patrz tabela 5).

Tabela 5 Aktywność ARSA oznaczona w PBMC (nmol/mg/h) w punkcie wyjściowym, w 2. Roku, w 3. Roku i w 5. roku po leczeniu u pacjentów z PSLI, PSEJ i ESEJ (zintegrowana populacja do oceny skuteczności)

	Dostosowana średniaaktywność ARSA w PBMC				Krotność wzrostu między punktem wyjściowym a 2. rokiema	Krotność wzrostu między punktem wyjściowym a 3. rokiem	Krotność wzrostu między punktem wyjściowym a 5. rokiem
	Punkt wyjściowy	2. rok	3. rok	5. rok
PSLI	25,9 (95% CI: 15,1, 44,3) (n=21)	1 195,7 (95% CI: 652,9, 2 189,7) (n=15)	1 416,9 (95% CI: 782,8, 2 564,3) (n=17)	1 116.5 (95% CI: 543,8, 2 292,5) (n=9)	46,2 (95% CI: 18,0, 118,5); p<0,001	54,7 (95% CI: 26,9,111,1) p<0,001	43,1 (95% CI: 21,4, 86,7) p<0,001
PSEJ	27,5 (95% CI: 15,5, 48,9) (n=11)	368,0 (95% CI: 200,7, 675,0) (n=10)	730,6 (95% CI: 400,4, 1 333,4) (n=9)	NC (n=0)	13,4 (95% CI: 5,8, 30,8) p<0.001	26,5 (95% CI: 15,3, 46,1) p<0,001	NC
ESEJ	26,2 (95% CI: 10,9, 63,3) (n=5)	122,1 (95% CI: 44,1, 338,0) (n= 4)	227,6 (95% CI: 94,3, 549,5) (n=5)	435,1 (95% CI: 129,4, 1 463,3) (n=3)	4,7 (95% CI: 1,2, 18,6) p=0,033	8,7 (95% CI: 2,4, 31,6) p=0,004	16,6 (95% CI: 3,6, 76,6) p=0,002

a Stosunek skorygowanych średnich z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów, dla danych w skali logarytmicznej, z korektą ze względu na wizytę, punkt wyjściowy, interakcję punkt wyjściowy-wizyta, podtyp choroby i interakcję podtyp choroby-wizyta. CI, przedział ufności; NC, nie obliczono

Czas przeżycia bez ciężkiego upośledzenia motoryki

Pogorszenie umiejętności motoryki dużej było również oceniane z użyciem punktu końcowego w postaci wskaźnika przeżycia bez ciężkiego upośledzenia motoryki (czas od urodzenia do pierwszego wystąpienia GMFM-MLD poziom 5 albo wyższy lub zgonu w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) u pacjentów z PSLI, PSEJ lub ESEJ w zintegrowanej populacji do oceny skuteczności stosowania (n=45).

Ryzyko wystąpienia ciężkiego upośledzenia motoryki (GMFM-MLD poziom ≥ 5) lub zgonu było znacząco niższe u leczonych pacjentów z PSLI, PSEJ i ESEJ w porównaniu z dopasowanymi pod względem podtypu MLD pacjentami z naturalnym przebiegiem choroby (niestratyfikowany logarytmiczny test rang p<0,001 [PSLI], p=0,001 [PSEJ]; p<0,001 [ESEJ] (patrz rysunek 2).

Rysunek 2 – Wykres Kaplana-Meiera przeżycia bez ciężkiego upośledzenia motoryki według podziału na leczonych pacjentów z PSLI, PSEJ i ESEJ

PSLI

areieM a- nalpaK arotamytse.gw awotnecorp ćśotra Libmeldy W Historia naturalna ODCIĘCIE DANYCH Wiek chronologiczny (w latach) Liczba uczestników objętych ryzykiem Libmeldy istoria naturalna

H

PSEJ

areieM a- nalpaK arotamytse.gw awotnecorp ćśotra Libmeldy W Historia naturalna ODCIĘCIE DANYCH Wiek chronologiczny (w latach) Liczba uczestników objętych ryzykiem Libmeldy Historia naturalna

ESEJ

areieM a- nalpaK arotamytse.gw awotnecorp ćśotra Libmeldy W Historia naturalna ODCIĘCIE DANYCH Wiek chronologiczny (w latach) Liczba uczestników objętych ryzykiem Libmeldy Historia naturalna

Przeżycie bez ciężkiego upośledzenia motoryki jest definiowane jako czas od urodzenia do utraty ruchomości i zdolności do siedzenia bez podpór (GMFM-MLD poziom 5 albo wyższy) lub zgonu z dowolnej przyczyny w zależności od tego, co nastąpi wcześniej; jeśli żadne z powyższych nie wystąpi, dane pacjenta są cenzurowane z datą ostatniej oceny GMFM-MLD.

Funkcje kognitywne

Funkcje kognitywne były oceniane w zintegrowanej populacji do oceny skuteczności (N=45) u pacjentów PSLI, PSEJ i ESEJ.

Funkcje kognitywne zostały definiowane w sposób następujący: prawidłowe funkcje kognitywne, IQ ≥ 85, łagodne upośledzenie funkcji kognitywnych, IQ ≥ 70 i < 85, umiarkowane upośledzenie funkcji poznawczych, IQ > 55 i < 70, ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych, IQ ≤ 55. Funkcje kognitywne były oceniane regularnie za pomocą wskaźników niewerbalnego IQ (PIQ) i werbalnego IQ (VIQ).

W grupie PSLI dostępne były dane od 24 pacjentów przez okres, którego mediana wynosiła 4,3 lata (zakres od 0,9 do 13,2 roku) po leczeniu. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej PIQ łącznie 17/24 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85, 5/24 pacjentów uzyskało wynik ≥ 70 i < 85, 1/24 uzyskał wynik > 55 i < 70 i 1/24 uzyskał wynik ≤ 55. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej VIQ łącznie 14/24 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85, 7/24 pacjentów uzyskało wynik ≥ 70 i < 85, 3/24 uzyskało wynik > 55 i < 70, co wskazuje na to, że większość leczonych pacjentów z PSLI miało prawidłowe lub łagodnie upośledzone funkcje kognitywne. Nieleczeni pacjenci z LI wykazywali ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych, przy czym u większości pacjentów wynik oceny funkcji poznawczych był najniższy.

W grupie PSEJ dostępne były dane od 10 pacjentów przez okres, którego mediana wynosiła 3,5 roku (zakres od 1,9 do 9,2 roku) po leczeniu. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej PIQ wszystkich 10 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej VIQ łącznie 9/10 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85 i 1/10 pacjentów uzyskał wynik ≥ 70 i < 85, co wskazuje na to, że większość leczonych pacjentów z PSEJ miało prawidłowe lub łagodnie upośledzone funkcje kognitywne. W grupie ESEJ dostępne były dane od 5 pacjentów przez okres, którego mediana wynosiła 3,5 roku (zakres od 1,9 do 9,2 roku) po leczeniu. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej PIQ łącznie 2/5 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85 i 3/5 pacjentów uzyskało wynik ≥ 70 i < 85. Podczas ostatniej dostępnej oceny w ramach obserwacji kontrolnej dotyczącej VIQ 1/5 pacjentów uzyskało wynik ≥ 85 i 2/5 pacjentów uzyskało wynik ≥ 70 i < 85, a 2/5 pacjentów uzyskało wynik > 55 i < 70, co wskazuje na to, że większość leczonych pacjentów z ESEJ miało prawidłowe lub łagodnie upośledzone funkcje kognitywne. Nieleczeni pacjenci z EJ wykazywali ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych, przy czym u większości pacjentów wynik oceny funkcji poznawczych był najniższy.

Przeżycie całkowite

Ryzyko zgonu było znacząco zmniejszone u pacjentów z PSLI w porównaniu z pacjentami z LI NHx (niestratyfikowany logarytmiczny test rang p<0,001). Żaden z leczonych pacjentów z PSLI nie zmarł, a 6 z 24 pacjentów osiągnęło wiek 10 lat. W porównaniu, 20 z 31 pacjentów z LI NHx (65%) zmarło, a mediana rzeczywistego wieku zgonu u pacjentów z LI NHx wynosiła 5,9 lat (zakres od 3,5 do 13,4 roku).

Ryzyko zgonu u leczonych pacjentów z EJ (PSEJ i ESEJ) było podobne do ryzyka u pacjentów z EJ NHx (niestratyfikowany logarytmiczny test rang p=0,976 [PSEJ], p=0,153 [ESEJ]). U wszystkich nieleczonych pacjentów z EJ NHx wystąpiła progresja o stanu ciężkiego upośledzenia (patrz Rysunek 2), podczas gdy pacjenci z EJ leczeni produktem Libmeldy zachowali zdolności motoryczne i kognitywne.

Jeden z 14 (7%) pacjentów z PSEJ zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu, którego nie uznano za związany z produktem Libmeldy.

Co istotne, wystąpiły dwa inne zgony związane z progresją choroby wśród pacjentów z EJ z badania rejestracyjnego (badanie 201222), którzy weszli w gwałtownie postępującą fazę choroby w czasie leczenia (patrz kolejny punkt). Żaden ze zgonów nie został uznany za związany ze stosowaniem produktu Libmeldy.

Pacjenci z zaawansowanymi objawami leczeni produktem Libmeldy w trakcie opracowywania klinicznego (n=4)

Jeden pacjent z LI i troje pacjentów z EJ leczonych w ramach badań klinicznych nie zostało włączonych do zintegrowanej populacji do oceny skuteczności, ponieważ ich choroba była zbyt zaawansowana w czasie leczenia.

• U pacjenta LI w okresie między badaniami przesiewowymi a podaniem produktu Libmeldy wystąpiły związane z chorobą objawy; pacjent został uznany za objawowego w momencie podania leczenia. Progresja u tego pacjenta po leczeniu była porównywalna z nieleczonymi pacjentami NHx, zarówno pod kątem funkcji poznawczych, jak i motorycznych.
• U trzech objawowych pacjentów EJ, którzy przeszli fazę wczesnoobjawową i rozpoczęli fazę gwałtownej progresji choroby w czasie leczenia produktem Libmeldy wystąpiło pogorszenie funkcji motorycznych i poznawczych porównywalne do tego obserwowanego u nieleczonych pacjentów NHx, a progresja choroby doprowadziła do zgonu 2 z nich. 2 z tych 3 pacjentów wykazywało pogorszenie między oceną przesiewową a wyjściową (rozpoczęciem schematu kondycjonowania) i IQ < 85 (82 oraz 58) w momencie oceny wyjściowej. U trzeciego pacjenta wystąpiło postępujące upośledzenie motoryki, upośledzenie mowy i liczne nieprawidłowości neurologiczne w momencie leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt Libmeldy badano u niemowląt i dzieci w grupie wiekowej od 0,6 miesiąca do 11,6 lat w momencie leczenia. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Libmeldy w podgrupie dzieci i młodzieży z późną postacią młodzieńczą leukodystrofii metachromatycznej (tj. u pacjentów z MLD w wieku od 7 do < 17 lat w momencie wystąpienia choroby (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Produkt Libmeldy to produkt leczniczy terapii genowej zawierający autologiczne komórki zmodyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo. Charakter produktu Libmeldy sprawia, że konwencjonalne badania farmakokinetyki, wchłaniania, metabolizmu i eliminacji nie mają w jego przypadku zastosowania. Niemniej jednak przeprowadzono badanie biodystrybucji produktu Libmeldy i komórek potomnych i zaobserwowano dowody na biodystrybucję do tkanek krwiotwórczych oraz do zmienionych chorobowo narządów docelowych (w tym do mózgu).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na charakter produktu Libmeldy w jego przypadku nie mają zastosowania standardowe badania toksykologiczne — nie prowadzono w związku z tym konwencjonalnych badań mutagenności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Właściwości farmakologiczne, toksykologiczne i genotoksyczne produktu Libmeldy oceniano w warunkach in vitro i in vivo. Analizę miejsca integracji (ISA) w mysich komórkach szpiku kostnego Lin- oraz w ludzkich komórkach CD34+ transdukowanych LVV ARSA przeprowadzono przed wszczepieniem i po wszczepieniu myszom. Analiza wykazała brak wzbogacenia pod kątem insercji w genach związanych z nowotworem lub w ich pobliżu oraz brak dominacji klonalnej. Prototypowy wektor lentiwirusowy spokrewniony z LVV ARSA nie powodował transformacji in vitro i utrzymującego się wzrostu transdukowanych komórek szpiku kostnego Lin- myszy typu dzikiego z powodu transformacji insercyjnej. Komórki szpiku kostnego Lin- myszy Cdkn2a-/-, szczepu podatnego na wywoływanie nowotworów przez gamma-retrowirusową mutagenezę insercyjną, transdukowane tym samym prototypowym wektorem lentiwirusowym nie wykazywały potencjału genotoksycznego po wszczepieniu myszom typu dzikiego. Badania toksyczności i onkogenezy (rakotwórczości) przeprowadzono na modelu mysim MLD. Nie zaobserwowano dowodów toksyczności z powodu nadekspresji ARSA oraz nieprawidłowego lub złośliwego wzrostu przeszczepionych komórek czy nowotworów układu krwiotwórczego związanych z integracją LVV ARSA. Nadekspresja ARSA w ludzkich HSPC i u myszy ARSA Tg nie upośledzała aktywacji innych sulfataz zależnych od aktywatora sulfatazy SUMF-1, nie wpływała na proliferację i zdolność do różnicowania transdukowanych komórek i nie powodowała działań toksycznych lub upośledzenia czynnościowego u myszy ARSA Tg. W dodatkowych badaniach z ludzkimi komórkami CD34+ transdukowanymi LVV ARSA, które podawano myszom z niedoborem odporności po mieloablacji, nie wykazano działań toksycznych, mobilizacji wektora ani efektu sąsiedniej transdukcji gonad samców. W monitorowaniu molekularnym nie stwierdzono występowania zdolnego do replikacji lentiwirusa (RCL).

6.1 Substancje pomocnicze

Dimetylu sulfotlenek Sodu chlorek Albumina ludzka

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

6 miesięcy.

Po rozmrożeniu: maksymalnie 2 godziny w temperaturze pokojowej (20–25 °C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać worki infuzyjne w metalowych kasetach

Produkt Libmeldy musi być przechowywany w parach ciekłego azotu (< -130 °C) i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Worki infuzyjne o pojemności 50 ml, wykonane z poli(etylenu-co-octanu winylu) (EVA), z dwoma portami do przebijania, zapakowane w torbę zewnętrzną z EVA, umieszczone w metalowej kasecie.

Produkt Libmeldy dostarczany jest z placówki wytwórczej do magazynu placówki leczniczej w kriopojemniku, który może zawierać wiele metalowych kaset przeznaczonych dla jednego pacjenta. Każda kaseta metalowa zawiera jeden worek infuzyjny z produktem Libmeldy.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

• Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt Libmeldy muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.
• Produkt Libmeldy należy stale przechowywać w temperaturze < -130 °C do momentu rozmrożenia zawartości worka w celu podania w infuzji.

Określanie dawki do podania

• Uwzględniając informacje o dawkowaniu podane w punkcie 4.2, dawkę do podania w infuzji i liczbę zużywanych worków infuzyjnych należy określić na podstawie całkowitej liczby dostarczonych komórek CD34+, podanej w dokumencie informacyjnym dla serii (tj. na podstawie dostarczonej dawki, wyliczonej względem masy ciała pacjenta w momencie pobierania komórek). Podawana dawka produktu Libmeldy powinna także uwzględniać masę ciała pacjenta w momencie zastosowania leczenia oraz fakt, że dowolny z używanych worków powinien być podany w całości.

Przygotowanie przed podaniem

• Dla danego pacjenta może zostać przygotowanych kilka worków infuzyjnych. Każdy worek infuzyjny znajduje się w zewnętrznej torbie, umieszczonej w metalowej kasecie.
• Tak opakowane worki infuzyjne należy przechowywać w metalowych kasetach w fazie par ciekłego azotu (< -130 °C) do momentu gotowości do rozmrożenia i podania w infuzji.
• Należy przeliczyć wszystkie worki infuzyjne i potwierdzić, że dla żadnego nie upłynął termin ważności, posługując się załączonym dokumentem informacyjnym dla serii.
• Powinien być dostępny jałowy roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, służący do napełnienia linii infuzyjnej przed podaniem infuzji i do przepłukania worka infuzyjnego oraz linii po podaniu infuzji.

Sprawdzenie przed rozmrożeniem

• Nie wyjmować metalowej kasety z kriopojemnika i nie rozmrażać produktu Libmeldy do momentu przygotowania pacjenta do podania infuzji. Należy skoordynować moment rozmrożenia worków infuzyjnych z produktem Libmeldy i czas podania infuzji. Należy wcześniej potwierdzić czas rozpoczęcia infuzji i dostosować czas rozpoczęcia rozmrażania tak, by w momencie, gdy pacjent jest przygotowany do infuzji, produkt leczniczy był dostępny.
• Otworzyć metalową kasetę i przed rozmrożeniem sprawdzić zewnętrzny worek i worek infuzyjny pod kątem naruszenia ich integralności. Jeśli którykolwiek z worków infuzyjnych został uszkodzony, należy postępować zgodnie z miejscowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzących od człowieka i bezzwłocznie skontaktować się z Orchard Therapeutics.
• Przed rozmrożeniem produktu Libmeldy należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na etykiecie na opakowaniu oraz na załączonym dokumencie informacyjnym dla serii. Produkt Libmeldy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Nie należy rozmrażać ani podawać produktu Libmeldy, jeśli informacje na etykiecie zawierającej dane pacjenta, umieszczonej na worku infuzyjnym, nie odpowiadają danym pacjenta, któremu produkt ma być podany.

Rozmrażanie

• Po ostrożnym wyjęciu z metalowej kasety rozmrażać worek infuzyjny w zewnętrznym worku, w temperaturze 37 °C, w urządzeniu do kontrolowanego rozmrażania, do momentu gdy w worku infuzyjnym nie będzie widoczny lód.
• Po zakończeniu rozmrażania należy niezwłocznie wyjąć worek z urządzenia do rozmrażania.
• Należy ostrożnie otworzyć zewnętrzny worek, aby wyjąć z niego worek infuzyjny, który należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20–25 °C) do momentu podania w infuzji.
• Delikatnie ugniatać worek infuzyjny, aby ponownie zawiesić komórki. Zawartość worka infuzyjnego należy sprawdzić pod kątem pozostałych, widocznych agregatów komórek. Niewielkie grudki materiału komórkowego powinny ulec dyspersji podczas delikatnego mieszania ręcznego. Nie wstrząsać worka.
• Przed podaniem infuzji worka infuzyjnego nie należy myć, odwracać, pobierać z niego próbek lub zawieszać w nowym ośrodku.
• Produkt Libmeldy nie powinien być napromieniany, ponieważ może doprowadzić to do inaktywacji produktu.
• Jeśli w ramach dawki leczniczej dla pacjenta dostarczono więcej niż jeden worek infuzyjny, to kolejny worek należy rozmrozić dopiero wtedy, gdy podano całą zawartość poprzedniego worka.

Podanie

• Produkt Libmeldy należy podawać jako infuzję dożylną przez cewnik centralny, zgodnie ze standardowymi procedurami podawania produktów terapii komórkowej, stosowanymi w placówce podającej lek.

• Zalecany zestaw do podawania to zestaw do przetaczania krwi wyposażony w filtr 200 µm.

• Zawartość każdego worka podawać w infuzji grawitacyjnej w ciągu 2 godzin od rozmrożenia, wliczywszy w to wszelkie przerwy w podawaniu, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu.

• Maksymalna szybkość infuzji wynosi 5 ml/kg mc./h, a zawartość każdego z worków należy podać w czasie około 30 minut.

• Jeżeli konieczne jest podanie więcej niż jednego worka z produktem Libmeldy, nie należy przekraczać limitu jednego worka produktu podawanego w infuzji na godzinę.

• Należy dokładnie obserwować pacjentów wcześniej nieeksponowanych na DMSO. Przed rozpoczęciem infuzji, w trakcie infuzji i po zakończeniu infuzji każdego worka produktu Libmeldy należy dokonywać pomiaru parametrów życiowych (ciśnienia krwi, tętna i saturacji tlenu) oraz monitorować występowanie jakichkolwiek objawów zgodnie z wytycznymi instytucji.

• Po zakończeniu infuzji wypłukać produkt Libmeldy pozostający w worku infuzyjnym oraz przepłukać linię dożylną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, co zapewni, że pacjent otrzyma maksymalną liczbę komórek. Należy dokładnie określić objętość infuzji, zgodnie z wiekiem i masą ciała pacjenta.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

• W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Libmeldy, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

• Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Libmeldy (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

7. Podmiot odpowiedzialny

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200,

2333 CW Leiden,

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1493/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 grudnia 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 listopada 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.