Podmiot odpowiedzialny: Regeneron ireland designated activity company (dac)

Libtayo

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 350 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 350 mg
Opakowanie
1 fiol. 7 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: 350 mg cemiplimabu we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) skóry (ang. metastatic cutaneous squamous cell carcinoma, mCSCC lub locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma, laCSCC), którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii.

Produkt leczniczy LIBTAYO stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu adjuwantowym u dorosłych pacjentów z CSCC z wysokim ryzykiem nawrotu po zabiegu chirurgicznym i radioterapii (kryteria wyboru podano w punkcie 5.1).

Rak podstawnokomórkowy skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem lub z przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym skóry (ang. locally advanced basal cell carcinoma, laBCC lub metastatic basal cell carcinoma, mBCC), u których stwierdzono progresję choroby lub którzy wykazują nietolerancję na inhibitor szlaku Hedgehog (ang. hedgehog pathway inhibitor, HHI).

Niedrobnokomórkowy rak płuca Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z ekspresją PD-L1 na ≥50% komórek guza, bez aberracji genów EGFR, ALK i ROS1, u których występuje:

miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do radykalnej chemioradioterapii lub
przerzutowy NDRP.

Produkt leczniczy LIBTAYO w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z ekspresją PD L1 na ≥1% komórek guza, bez aberracji genów EGFR, ALK i ROS1, u których występuje:

miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do radykalnej chemioradioterapii lub
przerzutowy NDRP.

Rak szyjki macicy Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy i progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii opartej na związkach platyny.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu nowotworów złośliwych.

Badanie PD-L1 w przypadku pacjentów z NDRP Pacjentów z NDRP należy ocenić pod kątem leczenia w oparciu o ekspresję PD-L1 w obrębie nowotworu potwierdzoną zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka

Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy CSCC, NDRP, BCC i nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy

Zalecana dawka cemiplimabu to 350 mg co 3 tygodnie (Q3W), podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut.

Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Leczenie adjuwantowe CSCC wysokiego ryzyka

Zalecana dawka cemiplimabu podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut

350 mg co 3 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie 700 mg co 6 tygodni, lub
350 mg co 3 tygodnie.

Leczenie można kontynuować do wystąpienia nawrotu choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do osiągnięcia 48 tygodni całkowitego leczenia.

Modyfikacje dawkowania Nie jest zalecana redukcja dawki. Może być konieczne opóźnienie podania dawki lub odstawienie produktu leczniczego LIBTAYO, w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia w indywidualnych przypadkach. Zalecane modyfikacje w celu poradzenia sobie z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.

Szczegółowe zasady postępowania w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opisano w Tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Zalecane modyfikacje leczenia

Działanie niepożądanea	Nasilenieb
Działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	Stopnia 2.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	Stopnia 3. lub 4. lub nawrotowe stopnia 2.	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 2 do 4 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Zapalenie okrężnicy	Stopnia 2. lub 3.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia okrężnicy lub biegunki i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	Stopnia 4. lub nawrotowe stopnia 3.	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Zapalenie wątroby	Stopnia 2. ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >3 i ≤5×GGN lub bilirubina całkowita >1,5 i ≤3×GGN	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się nasilenia zapalenia wątroby i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku, lub wartości AspAT lub AlAT powrócą do poziomu wyjściowego po zakończeniu stopniowej redukcji dawki kortykosteroidu
	Stopnia ≥3. ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >5×GGN lub bilirubina	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa

	całkowita >3×GGN		redukcja dawki
Niedoczynność tarczycy	Stopnia 3. lub 4.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia zastępczego hormonami tarczycy według wskazań klinicznych
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niedoczynności tarczycy do stopnia 0. lub 1., lub jeśli niedoczynność tarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie
Nadczynność tarczycy	Stopnia 3. lub 4.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy nadczynności tarczycy do stopnia 0. lub 1., lub jeśli nadczynność tarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie
Zapalenie tarczycy	Stopnia od 3. do 4.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy zapalenia tarczycy do stopnia 0. lub 1. lub jeśli zapalenie tarczycy zostanie uznane za stabilne klinicznie
Zapalenie przysadki mózgowej	Stopnia od 2. do 4.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki, a ponadto zastosowanie zastępczego leczenia hormonalnego według wskazań klinicznych
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia przysadki mózgowej i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku lub jeśli zapalenie przysadki zostanie uznane za stabilne klinicznie
Niedoczynność nadnerczy	Stopnia od 2. do 4.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki i terapia hormonalna, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niedoczynność nadnerczy i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę lub równoważnej dawki innego leku, lub jeśli niedoczynność nadnerczy zostanie uznana za stabilną klinicznie
Cukrzyca typu 1	Stopnia 3. lub 4. (hiperglikemia)	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia lekami hipoglikemizującymi według wskazań klinicznych
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy cukrzycy do stopnia 0. lub 1. lub jeśli zostanie uznana za stabilną klinicznie
Skórne działania niepożądane	Stopnia 2., jeśli utrzymuje się przez więcej niż jeden tydzień, stopnia 3. lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) lub martwicy toksyczno rozpływnej naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN)	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórnej i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	Stopnia 4. lub potwierdzony SJS lub TEN	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Reakcje skórne o podłożu immunologicznym lub inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, u pacjentów leczonych wcześniej idelalizybem	Stopnia 2.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórnej lub innego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	Stopnia 3. lub 4. (z wyłączeniem endokrynopatii) lub nawrotowe stopnia 2.	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Podwyższone stężenie kreatyniny stopnia 2.	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia objawów zapalenia nerek i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	Podwyższone stężenie kreatyniny stopnia 3. lub 4.	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (obejmujące między innymi następujące działania: paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo rdzeniowych, zapalenie mięśni, odrzucenie przeszczepu narządów miąższowych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu, miastenia, neuropatia obwodowa, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, małopłytkowość immunologiczna, zapalenie naczyń, bóle stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, bóle mięśni, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena, świąd, zapalenie rogówki, zapalenie błony śluzowej żołądka o podłożu immunologicznym, zapalenie jamy ustnej i limfohistiocytoza hemofagocytarna)	Stopnia 2. lub 3. w zależności od rodzaju reakcji	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego, co obejmuje początkowe podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a następnie stopniowa redukcja dawki
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy działania niepożądanego o podłożu immunologicznym i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
	– ÿý6ÿýÿýWRÿýSÿýÿýÿýQLDÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿý w zależności od rodzaju reakcji lub stopnia 4. (z wyjątkiem endokrynopatii) – Toksyczność neurologiczna stopnia 3. lub 4. – Zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia stopnia 3. lub 4. – Potwierdzona limfohistiocytoza hemofagocytarna – Nawrotowe działanie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3. – Utrzymujące się działania niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 2. lub 3., trwające 12 tygodni lub dłużej (z wyjątkiem endokrynopatii)	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a następnie stopniowa redukcja dawki
	– Brak możliwości zmniejszenia dawki kortykosteroidu - prednizonu do 10 mg lub mniej, lub równoważnej dawki innego leku na dobę w ciągu 12 tygodni
Reakcje związane z wlewem dożylnyma
Reakcja związana z wlewem dożylnym	Stopnia 1. lub 2.	Przerwanie wlewu lub zwolnienie tempa jego podawania	Zastosowanie leczenia objawowego
	Stopnia 3. lub 4.	Trwałe odstawienie produktu leczniczego

AlAT: aminotransferaza alaninowa; AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy. a. Patrz także punkty 4.4 i 4.8. b. Toksyczność należy oceniać w stopniach według aktualnej wersji wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Karta Pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy LIBTAYO powinni znać treść materiałów edukacyjnych i powinni poinformować pacjentów o „Karcie Pacjenta” zawierającej informacje, co robić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i reakcji związanych z wlewem dożylnym. Lekarz ma obowiązek przekazania „Karty Pacjenta” każdemu pacjentowi.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LIBTAYO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ekspozycja na cemiplimab jest zbliżona we wszystkich grupach wiekowych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania cemiplimabu w monoterapii u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, CLcr od 15 do 29 ml/min (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony do podawania dożylnego. Jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów).

Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Po zastosowaniu cemiplimabu obserwowano ciężkie i prowadzące do zgonu działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Te reakcje o podłożu immunologicznym mogą dotyczyć różnych układów i narządów. Reakcje o podłożu immunologicznym mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia cemiplimabem; mogą również wystąpić po odstawieniu tego leku.

Zasady postępowania w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym dotyczą cemiplimabu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią.

U pacjentów leczonych cemiplimabem lub innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące jednocześnie więcej niż jednego układu organizmu, takie jak zapalenie mięśni i zapalenie mięśnia sercowego lub miastenia.

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym powinno obejmować modyfikacje leczenia cemiplimabem, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (w przypadku wskazań klinicznych) i stosowanie kortykosteroidów. W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, należy poddać pacjentów ocenie w celu potwierdzenia tych działań i wykluczenia innych możliwych przyczyn, w tym zakażeń. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać stosowanie cemiplimabu lub lek ten należy trwale odstawić (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z występującą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) dane z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po zastosowaniu leczenia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego może być zwiększone w porównaniu z ryzykiem u pacjentów bez występującej wcześniej AID. Ponadto częste były zaostrzenia podstawowej AID, ale większość z nich miała łagodny przebieg i można było je kontrolować.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie płuc wymagające stosowania kortykosteroidów bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc oraz należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. Pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc należy poddać ocenie radiologicznej odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano biegunkę lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako przypadki wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych biegunki lub zapalenia okrężnicy i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, leki przeciwbiegunkowe oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie wątroby wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

Endokrynopatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano endokrynopatie o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako endokrynopatie pojawiające się w trakcie leczenia, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy/nadczynność tarczycy/zapalenie tarczycy) U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zaburzenia czynności tarczycy o podłożu immunologicznym. Zapalenie tarczycy może występować ze zmianami lub bez zmian w badaniach czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może nastąpić po nadczynności tarczycy. Zaburzenia czynności tarczycy mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności tarczycy na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować hormonalną terapię zastępczą (w przypadku wskazań klinicznych) i zmodyfikować leczenie cemiplimabem. Nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2).

Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia przysadki mózgowej i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Niedoczynność nadnerczy U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano niedoczynność nadnerczy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niedoczynność nadnerczy w trakcie leczenia i po jego zakończeniu i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Cukrzyca typu 1 U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano cukrzycę typu 1 o podłożu immunologicznym, w tym cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem hiperglikemii oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych cukrzycy, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u nich zastosować doustne leki hipoglikemizujące lub insulinę oraz modyfikacje leczenia cemiplimabem (patrz punkt 4.2).

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym W związku z leczeniem cemiplimabem obserwowano występowanie skórnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, zdefiniowanych jako wymagające stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) (w tym przypadki śmiertelne), a także innych reakcji skórnych, takich jak wysypka, rumień wielopostaciowy, pemfigoid (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować pod kątem podejrzenia wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych i wykluczyć inne przyczyny takich reakcji. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, pacjenta należy skierować pod specjalistyczną opiekę w celu oceny i leczenia oraz zastosować modyfikacje leczenia (patrz punkt 4.2).

Przypadki SJS, śmiertelnej TEN i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej występowały po 1 dawce cemiplimabu u pacjentów otrzymujących w przeszłości idelalizyb, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym oceniającym stosowanie cemiplimabu w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. Non Hodgkin Lymphoma, NHL), a także u pacjentów stosujących w przeszłości antybiotyki sulfonamidowe (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie z powyższym opisem (patrz punkt 4.2).

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie nerek wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności nerek. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano inne prowadzące do zgonu i zagrażające życiu działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego oraz zapalenie trzustki (inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym omówiono w punkcie 4.8).

Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego zgłoszono także w przypadku innych inhibitorów PD-1/PD-L1.

Należy ocenić podejrzewane działania niepożądane o podłożu immunologicznym, aby wykluczyć inne przyczyny. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8).

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie cemiplimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u biorców przeszczepu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia cemiplimabem w porównaniu z ryzykiem odrzucenia przeszczepu narządu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi u pacjentów leczonych innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 w połączeniu z allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

U pacjentów leczonych cemiplimabem zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych HLH. W przypadku potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie cemiplimabu i rozpocząć leczenie HLH (patrz punkt 4.2).

Reakcje związane z wlewem dożylnym Cemiplimab może spowodować ciężkie lub zagrażające życiu reakcje związane z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem dożylnym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać leczenie cemiplimabem lub zwolnić tempo wlewu. W razie wystąpienia ciężkich (stopnia 3.) lub zagrażających życiu (stopnia 4.) reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać wlew i odstawić trwale cemiplimab (patrz punkt 4.2).

Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Pacjenci z czynnymi zakażeniami, z obniżoną odpornością, z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, PS ≥2 według ECOG oraz chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie nie zostali włączeni. Pełna lista pacjentów wykluczonych z udziału w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

Ze względu na brak odpowiednich danych, cemiplimab należy stosować ostrożnie u pacjentów z tych grup, po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Substancje pomocnicze

Każda fiolka o poj. 7 ml zawiera 105 mg L-proliny i 14 mg polisorbatu 80.

L-prolina może być szkodliwa dla pacjentów z hiperprolinemią typu I lub typu II.

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas stosowania cemiplimabu mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustąpiło po rozpoczęciu właściwego leczenia lub odstawieniu cemiplimabu (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Cemiplimab w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w monoterapii oceniano w grupie 1281 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów litych, którzy otrzymywali cemiplimab w monoterapii w 5 badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania ekspozycji na cemiplimab wynosiła 28 tygodni (zakres: od 2 dni do 144 tygodni).

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały u 21% pacjentów leczonych cemiplimabem w badaniach klinicznych i były stopnia 5. (0,3%), stopnia 4. (0,6%), stopnia 3. (5,7%) i stopnia 2. (11,2%). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 4,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (6,8%), nadczynność tarczycy (3,0 %), zapalenie płuc o podłożu immunologicznym (2,6%), zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym (2,4%), zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym (2,0%) oraz skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (1,9%) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej, „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w punkcie 4.4 oraz „Zalecane modyfikacje leczenia” w punkcie 4.2).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 32,4% pacjentów.

Działania niepożądane, które prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu, wystąpiły u 9,4% pacjentów.

W związku z leczeniem cemiplimabem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4).

Cemiplimab w terapii adjuwantowej CSCC Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w monoterapii w leczeniu adjuwantowym pacjentów z CSCC z wysokim ryzykiem nawrotu choroby oceniano u 205 pacjentów w badaniu C-POST. Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 47,9 tygodnia (zakres: 3 do 52 tygodni) w grupie otrzymującej cemiplimab.

Profil bezpieczeństwa cemiplimabu w ramach leczenia adjuwantowego w badaniu C-POST jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania cemiplimabu w monoterapii w zaawansowanych nowotworach. Częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym dla cemiplimabu stosowanego w monoterapii w badaniu C-POST wynosiła 22,9% w porównaniu z 20,8% w populacji monoterapii z zaawansowanymi nowotworami litymi.

Działania niepożądane miały charakter ciężki u 17,6% pacjentów.

Działania niepożądane prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 9,8% pacjentów.

Cemiplimab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 465 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP. Mediana czasu trwania ekspozycji na cemiplimab wynosiła 38,5 tygodnia (od 10 dni do 102,6 tygodnia) w grupie leczonej cemiplimabem z chemioterapią i 21,3 tygodnia (od 4 dni do 95 tygodni) w grupie leczonej chemioterapią.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały u 18,9% pacjentów i były stopnia 5. (0,3%), stopnia 3. (2,6%) i stopnia 2. (7,4%). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1,0% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (7,7%), nadczynność tarczycy (5,1%), zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (4,2%), reakcja skórna o podłożu immunologicznym (1,9%), zapalenie płuc o podłożu immunologicznym (1,9%) i zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (1,6%) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej, „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w punkcie 4.4 oraz „Zalecane modyfikacje leczenia” w punkcie 4.2).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 25,3% pacjentów.

Działania niepożądane prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 5,1% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów stosujących cemiplimab w monoterapii objętych oceną bezpieczeństwa oraz u pacjentów leczonych cemiplimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i według częstości występowania. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku cemiplimabu lub składników terapii skojarzonej podawanych samodzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi w skojarzeniu.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią

	Cempi limab w monoterapii			Cemiplimab w skojarzeniu z=chemioterapią=
Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Każdego stopnia %		Stopnia 3-5 (%)	Każdego stopnia %		Stopnia 3-5 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowycha	Bardzo często=	10,9=	0,4=	=	=	=
Zakażenie układu moczowegob=	Często=	8,4=	2,3=	=	=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	15,0	5,2	Bardzo często	43,6	9,9
Neutropenia				Bardzo często	15,4	5,8
Małopłytkowość				Bardzo często	13,1	2,6
Limfohistiocytoza hemofagocytarnad	Częstość nieznana=	--=	--=	=	=	=
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja związana z wlewem dożylnym=	Często=	P,3=	<0,1=	Niezbyt często=	M,3=	M=
Małopłytkowośćc=	Niezbyt często=	0,9=	M=	=	=	=
Zespół Sjögrena=	Niezbyt często=	0,2=	M=	=	=	=
Odrzucenie przeszczepu narządów miąższowychd	Częstość nieznana=	--=	--=	=	=	=
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycye=	Często=	6,8=	<0,1=	Często=	7,7=	M,3=
Nadczynność tarczycy=	Często=	P,0=	<0,1=	Często=	5,1=	M=
Zapalenie tarczycyf=	Niezbyt często=	0,6=	M=	Niezbyt często=	0,6=	M=
Zapalenie przysadki mózgowejg=	Niezbyt często=	M,5=	0,2=	=	=	=
Niedoczynność nadnerczy=	Niezbyt często =	M,5=	M,5=	=	=	=
Cukrzyca typu 1h=	Rzadko=	<0,1=	<0,1=	Niezbyt często=	M,3=	M=
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy=	Często=	U,0=	M,3=	=	=	=
Neuropatia obwodowai=	Często=	1,3=	<0,1=	Bardzo często=	21,2=	M=
Zapalenie opon mózgowoJ rdzeniowychj	Rzadko=	<0,1=	<0,1=	=	=	=
Zapalenie mózgu=	Rzadko=	<0,1=	<0,1=	=	=	=
Miastenia=	Rzadko=	<0,1=	M=	=	=	=
Paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego=	Rzadko=	<0,1=	<0,1=	=	=	=
Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna=	Rzadko=	<0,1=	M=	=	=	=
Zaburzenia oka
Zapalenie rogówki=	Rzadko=	<0,1=	M=	=	=	=
Zapalenie błony naczyniowej oka=	Rzadko=	<0,1=	<0,1=	=	=	=
Zaburzenia serca
Zapalenie mięśnia sercowegok=	Niezbyt często=	M,5=	M,3=	=	=	=
Zapalenie osierdzial=	Niezbyt często=	M,3=	0,2=	=	=	=
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętniczem=	Często=	5,7=	2,6=	=	=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienie=	Bardzo często =	13,0=	0,6=	Bardzo często=	17,0=	1,0=
Hiperglikemia=	=	=	=	Bardzo często=	17,6=	1,9=
Hipoalbuminemia=	=	=	=	Bardzo często=	10,3=	0,6=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszeln	Bardzo często=	10,8=	0,2=	=	=	=
Dusznośćo=	Często=	9,7=	1,2=	Bardzo często=	12,8=	2,2=
Nieinfekcyjne zapalenie płucé=	Często=	P,3=	1,1=	Często=	4,2=	0,6=
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności=	Bardzo często=	14,7=	0,2=	Bardzo często=	25,0=	M=
Biegunka=	Bardzo często=	16,3=	0,7=	Bardzo często=	10,6=	1,3=
Zaparcia=	Bardzo często=	12,3=	0,2=	Bardzo często=	13,8=	M,3=
Ból brzuchaq=	Bardzo często=	11,5=	0,7=	=	=	=
Wymioty=	Często=	9,9=	0,2=	Bardzo często=	12,2=	M=
Zapalenie okrężnicyr=	Często=	2,0=	M,8=	Często=	1,0=	M,3=
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej=	Często=	1,8=	<0,1=	=	= =	= =
Zapalenie błony śluzowej żołądkas	Niezbyt często=	0,2=	M=	Często=
Zapalenie trzustkií=	Niezbyt często=	0,2=	0,2=	=	=	=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątrobyu	Często	2,7	1,8
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność				Bardzo często	10,9	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkav	Bardzo często	21,4	1,6	Bardzo często	12,5	1,3
Świądw	Bardzo często	12,7	0,2	Często	3,5	0
Rogowacenie słoneczne	Często	3,7	0
Łysienie				Bardzo często	36,9	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowo-szkieletowex	Bardzo często	28,3	1,8	Bardzo często	26,9	1,3
Zapalenie stawówy	Niezbyt często	0,9	0,2	Często	1,0	0
Zapalenie mięśniz	Niezbyt często	0,3	<0,1
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	0,2	0
Polimialgia reumatyczna	Niezbyt często	0,2	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zapalenie nerekaa	Często	1,2	0,2	Często	2,6	0
Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego	Częstość nieznana	--	--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczeniebb	Bardzo często	29,9	2,6	Bardzo często	23,4	3,8
Gorączkacc	Często	8,7	0,2
Obrzękdd	Często	7,9	0,4
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Często	4,6	0,5	Bardzo często	16,3	2,2
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często	4,4	0,7	Bardzo często	14,7	0,3
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często	1,9	0,2	Często	4,5	0
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często	1,6	0	Często	8,7	0
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi	Niezbyt często	0,8	0	Często	4,2	0
Zwiększone stężenie transaminaz	Niezbyt często	0,4	<0,1
Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi	Niezbyt często	0,4	<0,1	Często	1,6	0,3
Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi	Rzadko	<0,1	0	Często	1,6	0
Zmniejszenie masy ciała				Bardzo często	11,2	1,3
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy				Niezbyt często	0,6	0,3

Stopień nasilenia toksyczności oceniano wg wersji 4.03 kryteriów NCI CTCAE. a. Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatok, zakażenie dróg oddechowych, nieżyt nosa, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie krtani, wirusowy nieżyt nosa, ostre zapalenie zatok, zapalenie migdałków oraz zapalenie tchawicy. b. Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego, zapalenie pęcherza moczowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie nerek, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznicę moczową, bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie układu moczowego bakteriami Escherichia, zapalenie miedniczek i pęcherza, bakteryjne zakażenie dróg moczowych oraz zakażenie układu moczowego bakteriami Pseudomonas. c. Małopłytkowość obejmuje małopłytkowość oraz małopłytkowość immunologiczną. d. Działanie niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. e. Niedoczynność tarczycy obejmuje niedoczynność tarczycy oraz niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym. f. Zapalenie tarczycy obejmuje zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym. g. Zapalenie przysadki obejmuje zapalenie przysadki oraz limfocytarne zapalenie przysadki. h. Cukrzyca typu 1 obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową oraz cukrzycę typu 1.

i. Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię, parestezje, polineuropatię, zapalenie nerwu oraz obwodową neuropatię ruchową. j. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. k. Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje zapalenie mięśnia sercowego, autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. l. Zapalenie osierdzia obejmuje autoimmunologiczne zapalenie osierdzia oraz zapalenie osierdzia. m. Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze oraz przełom nadciśnieniowy. n. Kaszel obejmuje kaszel, kaszel produktywny oraz zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. o. Duszność obejmuje duszność oraz duszność wysiłkową. p. Nieinfekcyjne zapalenie płuc obejmuje nieinfekcyjne zapalenie płuc, chorobę płuc o podłożu immunologicznym, chorobę śródmiąższową płuc oraz zwłóknienie płuc. q. Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, wzdęcie brzucha, ból podbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej oraz ból żołądkowo-jelitowy. r. Zapalenie okrężnicy obejmuje zapalenie okrężnicy, autoimmunologiczne zapalenie okrężnicy oraz zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy o podłożu immunologicznym. s. Zapalenie błony śluzowej żołądka obejmuje zapalenie błony śluzowej żołądka oraz zapalenie błony śluzowej żołądka o podłożu immunologicznym. t. Zapalenie trzustki (ostre zapalenie trzustki oraz zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym) nie było obserwowane w badaniach włączonych do połączonego zbioru danych dotyczących stosowania leku w monoterapii (n=1 281), a częstość występowania opiera się na ekspozycji u pacjentów leczonych cemiplimabem stosowanym w monoterapii w ramach odnośnych badań. u. Zapalenie wątroby obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby oraz zaburzenia czynności wątroby. v. Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie skóry, rumień, wysypkę ze świądem, pokrzywkę, wysypkę rumieniowatą, pęcherzowe zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypkę plamistą, łuszczycę, wysypkę grudkową, wyprysk potnicowy, pemfigoid, autoimmunologiczne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, osutkę polekową, rumień guzowaty, reakcję skórną, toksyczność skórną, złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łuszczycowe zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypkę złuszczająca, zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, liszaj płaski oraz przyłuszczycę. w. Świąd obejmuje świąd oraz świąd alergiczny. x. Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje artralgię, bóle pleców, ból w obrębie kończyny, bóle mięśni, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatki piersiowej, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletową oraz dyskomfort mięśniowo-szkieletowy. y. Zapalenie stawów obejmuje zapalenie stawów, zapalenie wielostawowe, autoimmunologiczne zapalenie stawów oraz zapalenie stawów o podłożu immunologicznym. z. Zapalenie mięśni obejmuje zapalenie mięśni oraz zapalenie skórno-mięśniowe. aa. Zapalenie nerek obejmuje ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, zapalenie nerek, niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek oraz toksyczną nefropatię. bb. Zmęczenie obejmuje zmęczenie, osłabienie oraz złe samopoczucie. cc. Gorączka obejmuje gorączkę, hipertermię oraz hiperpyreksję. dd. Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, opuchliznę obwodową, opuchliznę twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk uogólniony oraz opuchliznę.

Opis wybranych działań niepożądanych Opisane poniżej wybrane działania niepożądane są wynikiem oceny bezpieczeństwa stosowania cemiplimabu u 1281 pacjentów w badaniach klinicznych w monoterapii.

Te wybrane działania niepożądane były podobne, gdy cemiplimab podawano w monoterapii pacjentom z zaawansowanymi nowotworami litymi, w monoterapii w ramach leczenia adjuwantowego lub w skojarzeniu z chemioterapią.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4)

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym występowało u 33 (2,6%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 4 (0,3%) pacjentów było stopnia 4., u 8 (0,6%) pacjentów było stopnia 3. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 17 (1,3%) z 1281 pacjentów. Wśród 33 pacjentów z immunologicznym zapaleniem płuc mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: od 7 dni do 22,2 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia płuc wynosiła 1,1 miesiąca (zakres: od 5 dni do 16,9 miesiąca). Dwudziestu siedmiu z 33 pacjentów (81,8%) otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: od 1 dnia do 5,9 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie płuc ustąpiło u 20 (60,6%) z 33 pacjentów.

Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym wystąpiły u 25 (2,0%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 10 (0,8%) z nich były stopnia 3. Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym doprowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 5 (0,4%) z 1281 pacjentów. Wśród 25 pacjentów z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 3,8 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 16,6 miesiąca), a mediana czasu trwania tych powikłań wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 4 dni do 26,8 miesiąca). Dziewiętnastu z 25 pacjentów (76,0%) z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 22 dni (zakres: od 2 dni do 5,2 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym ustąpiły u 14 (56,0%) z 25 pacjentów.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym występowało u 31 (2,4%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (<0,1%) pacjenta było stopnia 5., u 4 (0,3%) pacjentów było stopnia 4. i u 21 (1,6%) pacjentów było stopnia 3. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 18 (1,4%) z 1281 pacjentów. Wśród 31 pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: od 7 dni do 22,5 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia wątroby wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: od 5 dni do 8,7 miesiąca). Dwudziestu siedmiu (87,1%) z 31 pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 24 dni (zakres: od 2 dni do 3,8 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie wątroby ustąpiło u 12 (38,7%) z 31 pacjentów.

Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 87 (6,8%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (<0,1%) pacjenta była stopnia 3. Trzech (0,2%) z 1281 pacjentów przerwało leczenie cemiplimabem z powodu niedoczynności tarczycy. Wśród 87 pacjentów z niedoczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 4,0 miesiąca (zakres: od 15 dni do 18,9 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 9,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 37,1 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych niedoczynność tarczycy ustąpiła u 5 (5,7%) z 87 pacjentów.

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 39 (3,0%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (<0,1%) pacjenta była stopnia 3. oraz u 11 (0,9%) pacjentów była stopnia 2. Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu nadczynności tarczycy. Wśród 39 pacjentów z nadczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: od 20 dni do 23,8 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: od 9 dni do 32,7 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych nadczynność tarczycy ustąpiła u 22 (56,4%) z 39 pacjentów.

Zapalenie tarczycy wystąpiło u 8 (0,6%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 4 (0,3%) pacjentów było stopnia 2. Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu zapalenia tarczycy. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie tarczycy ustąpiło u 1 (12,5%) z 8 pacjentów.

Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 6 (0,5%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 6 (0,5%) pacjentów była stopnia 3. Jeden (<0,1%) z 1281 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu niedoczynność nadnerczy. Wśród 6 pacjentów z niedoczynność nadnerczy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 7,5 miesiąca (zakres: od 4,2 miesiąca do 18,3 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 2,9 miesiąca (zakres: od 22 dni do 6,1 miesiąca). Dwóch z 6 pacjentów (33,3%) otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych niedoczynność nadnerczy ustąpiła u 1 (16,7%) z 6 pacjentów.

Zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiło u 7 (0,5%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 3 (0,2%) pacjentów było stopnia 3. Jeden (<0,1%) z 1281 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu zapalenia przysadki mózgowej. Wśród 7 pacjentów z zapaleniem przysadki mózgowej mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: od 2,5 miesiąca do 10,4 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: od 9 dni do 34,9 miesiąca). Trzech z 7 pacjentów (42,9%) otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 1 (14,3%) z 7 pacjentów.

Cukrzyca typu 1 bez alternatywnej etiologii wystąpiła u 1 (<0,1%) z 1281 pacjentów (stopnia 4.).

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 24 (1,9%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 11 (0,9%) pacjentów były to skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 3 (0,2%) z 1281 pacjentów. Wśród 24 pacjentów ze skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,0 miesiące (zakres: od 2 dni do 17,0 miesięcy), a mediana czasu ich trwania wynosiła 2,9 miesiąca (zakres: od 8 dni do 38,8 miesiąca). Siedemnastu (70,8%) z 24 pacjentów ze skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 10 dni (zakres: od 1 dnia do 2,9 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych skórne działania niepożądane ustąpiły u 17 (70,8%) z 24 pacjentów.

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 9 (0,7%) z 1281 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (<0,1%) pacjenta było stopnia 5., a u 1 (<0,1%) pacjenta było stopnia 3. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 2 (0,2%) z 1281 pacjentów. Wśród 9 pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 14 dni do 12,5 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia nerek wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: od 9 dni do 5,5 miesiąca). Sześciu (66,7%) z 9 pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 18 dni (zakres: od 3 dni do 1,3 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie nerek ustąpiło u 7 (77,8%) z 9 pacjentów.

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Wymienione poniżej istotne klinicznie działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały z częstością poniżej 1% (jeśli nie zaznaczono inaczej) wśród 1281 pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii. Zdarzenia te były stopnia 3. lub niższego, o ile nie podano inaczej:

Zaburzenia układu nerwowego: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (stopnia 5.), przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu, miastenia, neuropatia obwodowaa Zaburzenia serca: zapalenie mięśnia sercowegob (stopnia 5.), zapalenie osierdziac Zaburzenia układu immunologicznego: immunologiczna małopłytkowość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów (1,2%), zapalenie stawówd, osłabienie mięśni, ból mięśni, zapalenie mięśnie (stopnia 4.), polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd Zaburzenia oka: zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej okaf (stopnia 4.) Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka o podłożu immunologicznym, zapalenie trzustki (stopnia 4.) a. w tym zapalenie nerwów, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa i polineuropatia. b. w tym autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym i zapalenie mięśnia sercowego.

c. w tym autoimmunologiczne zapalenie osierdzia i zapalenie osierdzia. d. w tym zapalenie stawów, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym i zapalenie wielostawowe. e. w tym zapalenie mięśni oraz zapalenie skórno-mięśniowe. f. zgłaszane w badaniach klinicznych nieobjętych zbiorczym zestawem danych.

Wymienione poniżej dodatkowe działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu: zapalenie naczyń krwionośnych, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie ośrodkowego układu nerwowego oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (stopnia 4.), przy czym każde z nich występowało z rzadką częstością.

Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych

Podczas leczenia innymi inhibitorami punktu immunologicznego notowano przypadki następującego działania niepożądanego, mogącego również wystąpić podczas leczenia cemiplimabem: celiakia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

Reakcje związane z wlewem dożylnym Reakcje związane z wlewem dożylnym występowały u 94 (7,3%) z 1281 pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii, w tym u 2 (0,2%) pacjentów były stopnia 3. lub 4. Reakcja związana z wlewem dożylnym prowadziła do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 pacjenta (<0,1%). Częste objawy reakcji związanych z wlewem dożylnym obejmowały nudności, gorączkę i wymioty. Do zakończenia okresu zbierania danych u dziewięćdziesięciu trzech z 94 (98,9%) pacjentów reakcja związana z wlewem dożylnym całkowicie ustąpiła.

Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, cemiplimab może cechować się immunogennością. W badaniach klinicznych z udziałem 1029 pacjentów leczonych cemiplimabem, u 2,1% pacjentów w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała, w tym u około 0,3% odpowiedź w postaci wytwarzania przeciwciał utrzymywała się. Nie obserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących. Nie uzyskano danych wskazujących na zmianę profilu farmakokinetycznego lub profilu bezpieczeństwa związaną z pojawieniem się przeciwciał przeciwko cemiplimabowi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory PD-1/PD-L1 (białko programowanej śmierci komórki 1/ligand śmierci 1). Kod ATC: L01FF06

Mechanizm działania Cemiplimab jest przeciwciałem monoklonalnym będącym w pełni ludzką immunoglobuliną klasy G4 (IgG4), wiążącym się z receptorem programowanej śmierci (PD-1) i blokującym jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2. Połączenie PD-1 z jego ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych i (lub) w innych komórkach w mikrośrodowisku nowotworu, prowadzi do zahamowania funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i działanie cytotoksyczne. Cemiplimab nasila odpowiedzi ze strony limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie wiązania się PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

CSCC

Zaawansowany CSCC

Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry (CSCC) Skuteczność i bezpieczeństwo cemiplimabu u pacjentów z mCSCC (z przerzutami do węzłów chłonnych lub odległymi) lub laCSCC, którzy nie kwalifikowali się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii, były oceniane w badaniu klinicznym R2810-ONC-1540 (badanie 1540). Badanie 1540 jest wieloośrodkowym badaniem fazy 2, prowadzonym metodą otwartej próby, do którego włączono 193 pacjentów z mCSCC lub laCSCC w grupach od 1 do 3, przy czym mediana łącznego czasu obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 18,5 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC (grupa 1) otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie (Q2W), 15,5 miesiąca w grupie pacjentów z laCSCC (grupa 2) otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. (Q2W), 17,3 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC (grupa 3) otrzymujących dawkę 350 mg co 3 tygodnie (Q3W). W dodatkowej kohorcie 165 pacjentów z zaawansowanym CSCC (mCSCC i laCSCC) otrzymujących dawkę 350 mg Q3W, mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 8,7 miesiąca (grupa 6).

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z następujących powodów: choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnego lekami immunosupresyjnymi w okresie ostatnich 5 lat; w wywiadzie przeszczep litego narządu; nieinfekcyjne zapalenie płuc w wywiadzie w okresie ostatnich 5 lat; wcześniejsze leczenie anty PD-1/PD-L1 lub innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego; czynne zakażenie wymagające leczenia, w tym stwierdzone zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; przewlekła białaczka limfocytowa (ang. chronic lymphocytic leukemia, CLL); przerzuty do mózgu lub ocena stanu sprawności (ang. performance score, PS) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.

W badaniu 1540 pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia zaplanowanego leczenia [dawką 3 mg/kg mc. Q2W przez 96 tygodni (grupa 1 oraz 2) lub 350 mg Q3W przez 54 tygodnie (grupa 3)]. Jeżeli u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nowotworem uzyskiwano wystarczającą odpowiedź na leczenie, zezwalano na wykonanie radykalnego zabiegu chirurgicznego. Oceny odpowiedzi ze strony nowotworu były wykonywane co 8 lub 9 tygodni (odpowiednio u pacjentów otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. Q2W lub 350 mg Q3W). Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania 1540 był potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) oceniany w niezależnym centralnym przeglądzie (ang. independent central review, ICR). U pacjentów z mCSCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu guzów litych RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laCSCC i mCSCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę w ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) i cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym były czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wg ICR. Inne drugorzędowe punkty końcowe zawierały ORR i DOR wg oceny badacza (ang. investigator assessment, IA), przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) wg ICR i IA, przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response rate, CR) wg ICR i zmiana wyników oceny punktów końcowych ocenianych przez pacjenta wg kwestionariusza jakości życia obejmującego 30 pytań (EORTC QLQ-C30) Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC).

W analizie skuteczności u 193 pacjentów z zaawansowanym CSCC uczestniczących w badaniu 1540 (grupy od 1 do 3), u 115 występował mCSCC i u 78 – laCSCC. Mediana ich wieku wynosiła 72 lata (zakres: od 38 do 96 lat): siedemdziesięciu ośmiu pacjentów (40,4%) było w wieku 75 lub więcej lat, 66 pacjentów (34,2%) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 49 pacjentów (25,4%) było w wieku mniej niż 65 lat. Ogółem 161 pacjentów (83,4%) było płci męskiej, a 187 pacjentów (96,9%) było rasy białej; ich PS wg ECOG wynosiła 0 (44,6%) i 1 (55,4%). Trzydzieści trzy i 7/10 procent (33,7%) pacjentów otrzymało przynajmniej 1 wcześniejszy kurs ogólnego leczenia przeciwnowotworowego, 81,3% pacjentów zostało wcześniej poddanych operacji związanej z nowotworem, a 67,9% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii. Wśród pacjentów z mCSCC u 76,5% występowały przerzuty odległe, a u 22,6% jedynie przerzuty do węzłów chłonnych.

Wyniki dotyczące skuteczności oparte na analizie końcowej badania 1540 (grupy od 1 do 3) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności – badanie 1540 – przerzutowy CSCC w podziale na grupy dawkowania, miejscowo zaawansowany CSCC

Punkty końcowe w zakresie skuteczności	mCpCC= cemiplimab: 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie (grupa 1) (N=59) ICR=	laCSCC cemiplimab: 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie (grupa 2) (N=78) ICR=	=
Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)a
ORR=	50,8%	44,9%	46,4%
95% CI dla ORR	(37,5, 64,1)	(33,6, 56,6)	(33,0, 60,3)
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR)b	20,3%	12,8%	19,6%
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR)=	30,5%	32,1%	26,8%
Stabilizacja choroby (ang. stable disease, SD)=	15,3%	34,6%	14,3%
Progresja choroby (ang. progressive disease, PD)=	16,9%	12,8%	25,0%

Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Medianac (miesiące) (95% CI)	NR (20,7, NE)	41,9 (20,5, 54,6)	41,3 (40,8, 46,3)
Zakres (miesiące)	2,8-38,9	1,9–54,6	4,2-46,3
Pacjenci z DOR ≥6 miesięcy, %	93,3%	88,6%	96,2%
Czas do uzyskania odpowiedzi (ang. time to response, TTR)
Mediana (miesiące) zakres (min.:maks.)	1,9 (1,7, 21,8)	2,1 (1,8, 8,8)	2,1 (2,0, 22,8)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)a, c
6 miesięcy (95% CI)	66,4% (52,5, 77,1)	72,4% (60,1, 81,5)	60,7% (46,7, 72,1)
12 miesięcy (95% CI)	53,8% (40,0, 65,8)	60,8% (47,8, 71,5)	53,4% (39,5, 65,4)
Przeżycie całkowite (OS) a, c
12 miesięcy (95% CI)	81,3% (68,7, 89,2)	91,8% (82,6, 96,2)	72,5% (58,6, 82,5)

CI: przedział ufności (ang. confidence interval); ICR: niezależny przegląd centralny; NR: nie osiągnięto (ang. not reached); NE: brak oceny (ang. not evaluable) a. W grupach 1, 2 i 3 mediany czasu trwania obserwacji wynosiły odpowiednio 18,5, 15,5 i 17,3 miesiąca. b. Obejmuje to wyłącznie pacjentów z całkowitym wygojeniem wcześniejszych zmian skórnych; u pacjentów z laCSCC w badaniu 1540 było wymagane wykonanie biopsji w celu potwierdzenia CR. c. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera.

Skuteczność a status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza.

Leczenie adjuwantowe CSCC wysokiego ryzyka Skuteczność cemiplimabu oceniano pod kątem leczenia adjuwantowego u pacjentów z CSCC z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu choroby po zabiegu chirurgicznym, a następnie radioterapii w badaniu C-POST, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III. Uczestnicy badania byli narażeni na wysokie ryzyko nawrotu ze względu na zmiany w węzłach chłonnych (zajęcie tkanek pozawęzłowych lub ≥ 3 zajęte węzły chłonne) i/lub cechy niezwiązane z węzłami chłonnymi (przerzuty in transit, zmiana T4, inwazja okołonerwowa lub guz miejscowo nawrotowy z ≥ 1 dodatkową funkcją niepożądaną) oraz zakończoną radioterapię adjuwantową w ciągu 2 do 10 tygodni od randomizacji.

Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego lekami immunosupresyjnymi w ciągu 5 lat; z przeszczepem narządu litego w wywiadzie; wcześniejszym przeszczepem allogenicznym lub autologicznym komórek macierzystych; z niekontrolowanym zakażeniem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C; lub wynikiem oceny stanu sprawności (PS) wg ECOG ≥ 2. Pacjenci z PBL spełniali kryteria kwalifikacyjne, jeśli nie wymagali leczenia układowego PBL w ciągu 6 miesięcy.

W badaniu C-POST 415 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej cemiplimab (N=209) lub placebo (N=206). W Części 1 łącznie 334 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej cemiplimab w dawce 350 mg (N=171) lub do grupy otrzymującej placebo (N=163) dożylnie co 3 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie cemiplimab w dawce 700 mg lub placebo dożylnie co 6 tygodni przez dodatkowe 36 tygodni, a 81 pacjentów przydzielono do otrzymywania cemiplimabu w dawce 350 mg (N=38) lub placebo (N=43) dożylnie co 3 tygodnie przez 48 tygodni. Leczenie można kontynuować do wystąpienia nawrotu choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub przez maksymalnie 48 tygodni.

W Części 2 badania, która była prowadzona metodą otwartej próby, a udział w niej był nieobowiązkowy, pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby w dowolnym momencie w trakcie badania i którzy byli w grupie przyjmującej placebo mieli możliwość otrzymywania kolejnego cyklu leczenia cemiplimabem w dawce 350 mg podawanym dożylnie co 3 tygodnie. Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby ≥ 3 miesiące po zakończeniu 48-tygodniowego planowanego leczenia cemiplimabem i którzy byli w grupie otrzymującej cemiplimab, mieli możliwość przyjmowania cemiplimabu w dawce 350 mg dożylnie co 3 tygodnie. W Części 2 pacjenci mogą być leczeni przez maksymalnie 96 tygodni.

Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby (DFS) zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby w ocenie badacza lub zgonu z dowolnej przyczyny. Oceny obrazowe przeprowadzono pod koniec każdego 12-tygodniowego cyklu w ciągu 48 tygodni. W okresie kontrolnym badania obrazowe były wykonywane co 4 miesiące podczas pierwszych 2 lat planowanej obserwacji, a następnie co 6 miesięcy do nawrotu choroby.

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres: 33 do 95); 83,9% mężczyzn; 91,1% osób rasy białej, 3,1% Azjatów; 63,6% uczestników uzyskało wynik ocenyę stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 0, a 36,4% uczestników uzyskało wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG na poziomie 1. U 82,7% i u 17,3% pacjentów guz znajdował się w obrębie głowy i szyi (HN). U 58,3% pacjentów cechą wysokiego ryzyka było zajęcie węzłów chłonnych, a u 41,7% pacjentów węzły chłonne nie były zajęte.

Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu C-POST przedstawiono w Tabeli 4 i na Rycinie 1.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu C-POST u pacjentów z CSCC wysokiego ryzyka otrzymujących leczenie adjuwantowe - analiza główna

Punkty końcowe w zakresie skutecznościa	Cemiplá=mab=	mlace=bo
	k =Z=209=	k =Z=206=
Czas przeżycia wolny od choroby (DFS)=
Liczba zdarzeń, n (%)	24 (11,5%)	65 (31,6%)
Nawroty choroby, n (%)=	18 (8,6%)	61 (29,6%)
Zgony, n (%)b=	6 (2,9%)	4 (1,9%)
Mediana (95% CI) w miesiącachc	NR (NE, NE)	49,4 (48,5, NE)
Współczynnik hazardu (95% CI)d	0,32 (0,20, 0,51)
Wartość=ée=	<0,0001=
CI: przedział ufności (ang. confidence interval); NE: brak oceny (ang. not evaluable); NR: nie osiągnięto (ang. not reached) (data zakończenia okresu zbierania danych 4 października 2024 r.)=

a. Mediana czasu trwania obserwacji: cemiplimab: 24,5 miesiąca; placebo: 23,8 miesiąca b. Zgony, które zostały uznane za zdarzenia DFS według oceny badacza; nie obejmuje to zgonów u pacjentów, u których wcześniej doszło do nawrotu choroby c. Na podstawie metody Kaplana-Meiera d. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu e. Na podstawie dwustronnej wartości p

W momencie przeprowadzania zaktualizowanej analizy (data zakończenia okresu zbierania danych 7 kwietnia 2025 r.), 29 (13,9%) zdarzeń DFS w grupie otrzymującej cemiplimab i 68 (33,0%) zdarzeń DFS w grupie otrzymującej placebo zgłoszono przy medianie czasu obserwacji kontrolnej wynoszącej 31 miesięcy w grupie otrzymującej cemiplimab i 30 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (HR 0,35; 95% CI 0,23, 0,55). Wyniki OS nie były dojrzałe podczas wstępnie określonej analizy głównej.

Rycina 1: DFS w badaniu C-POST u pacjentów z CSCC wysokiego ryzyka otrzymujących leczenie adjuwantowe - analiza zaktualizowanaa a. Na podstawie analizy zaktualizowanej (Data zakończenia okresu zbierania danych – 7 kwietnia 2025 r.)

Rak podstawnokomórkowy skóry (ang. basal cell carcinoma, BCC) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu u pacjentów z laBCC lub mBCC, w przypadku których nastąpiła progresja choroby w trakcie terapii HHI, którzy wykazali nietolerancję na wcześniejszą terapię HHI lub nie wykazywali lepszej odpowiedzi niż SD 9 miesięcy w trakcie terapii HHI (z wyłączeniem przerw w leczeniu) oceniano w badaniu 1620, nierandomizowanym wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego lekami immunosupresyjnymi w ciągu 5 lat; transplantacją narządu miąższowego w wywiadzie; wcześniej leczonych z wykorzystaniem terapii anty-PD-1/PD-L1 oraz innej terapii inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych; z zakażeniem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C; lub wynikiem oceny stanu sprawności (PS) wg ECOG ≥2.

Pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie (i.v.) w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez 5 cykli po 9 tygodni, po których nastąpiły 4 cykle po 12 tygodni do maksymalnie 93 tygodni leczenia. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia planowanego leczenia. Oceny nowotworu wykonywano co 9 tygodni w trakcie cykli od 1. do 5. oraz co 12 tygodni w trakcie cykli od 6. do 9. Pierwszorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności to potwierdzone wskaźniki ORR oraz DOR według oceny ICR. Drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności obejmowały wskaźniki ORR oraz DOR według IA, wskaźniki PFS, OS, CR według ICR oraz czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie. U pacjentów z mBCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu nowotworów litych RECIST 1.1. U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laBCC i mBCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę według ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) oraz cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO).

Ogółem 138 pacjentów z zaawansowanym BCC włączono do analizy skuteczności badania 1620, w tym 84 pacjentów z laBCC oraz 54 pacjentów z mBCC.

W grupie pacjentów z laBCC mediana wieku wynosiła 70,0 lat (zakres: od 42 do 89 lat): 31 (37%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 53 (63%) miało 65 lat i więcej. Ogółem 56 (67%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 57 (68%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (61%) oraz 1 (39%). Osiemdziesiąt trzy procent (83%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 35% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 3,0 zabiegi, zakres: od 1 do 43); 50% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 6).

W grupie pacjentów z mBCC mediana wieku wynosiła 63,5 lat (zakres: od 38 do 90 lat): 27 (50%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 27 (50%) miało 65 lat i więcej. Ogółem 38 (70%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 47 (87%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (67%) oraz 1 (33%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 28% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 2,0 zabiegi, zakres: od 1 do 8); 59% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 4).

Wszystkich 138 pacjentów było poddawanych wcześniejszemu leczeniu HHI, a 12% (16/138) pacjentów było wcześniej leczonych wismodegibem oraz sonidegibem (jako oddzielnymi liniami terapeutycznymi). Spośród 84 pacjentów z laBCC, 71% (60/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 38% (32/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 2% (2/84) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Spośród 54 pacjentów z mBCC, 76% (41/54) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 33% (18/54) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 6% (3/54) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Badacze mogli wybrać więcej niż jedną przyczynę wcześniejszego przerwania terapii HHI dla danego pacjenta.

Wyniki w zakresie skuteczności przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki w zakresie skuteczności dla badania 1620 u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym skóry

Punkty końcowe w zakresie skuteczności	laBCC cemiplimab 350 mg co 3 tygodnie	mBCC cemiplimab 350 mg co 3 tygodnie
	N=84	N=54
	ICR	ICR
Najlepsza odpowiedź ogólna na leczenie (BOR)a, b, c
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR: CR+ PR) (95% CI)	27 (32,1%) (22,4; 43,2)	12 (22,2%) (12,0; 35,6)
Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR)d (95 % CI)=	6 (7,1%)= (2,7; 14,9)	1 (1,9%) = (0,0; 9,9)
Odsetek odpowiedzi częściowych (PR)=	21 (25,0%)=	11 (20,4%)=
Odsetek progresji choroby (PD)=	9 (10,7%)=	16 (29,6%)=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)=	N=27 osób=	N=12 osób=
Medianae=(miesiące)= (95% CI)=	NR= (15,5, NE)=	16,7= (9,8, NE)=
Zakres (obserwowany) (miesiące)=	2,1 =36,8+=	9,0 =25,8+=
Pacjenci z DOR ≥6 miesięcy, %e= (95% CIF=	88,5% = (68,4; 96,1)=	100,0%= (100, 100)=
Czas do uzyskania odpowiedzi (TTR)	N=27 osób=	N=12 osób=
Mediana (miesiące)= (zakres) =	4,3= (2,1 =21,4)=	3,1= (2,0 =10,5)=

CI: przedział ufności; +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny; ICR: niezależny przegląd centralny; NR: nie osiągnięto; NE: brak oceny a. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła: laBCC – 15,9 miesiąca, mBCC – 8,4 miesiąca. b. Obejmuje 2 pacjentów z laBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR (ang. best overall response) według ICR to SD dla 1 pacjenta oraz NE dla 1 pacjenta.

c. Obejmuje 3 pacjentów z mBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR według ICR to PR dla 1 pacjenta oraz SD dla 2 pacjentów. d. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym BCC w badaniu 1620 wymagali biopsji w celu potwierdzenia całkowitej odpowiedzi. e. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera.

Skuteczność a status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

Leczenie pierwszego rzutu NDRP cemiplimabem w monoterapii

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w porównaniu ze stosowaniem podwójnej chemioterapii opartej na związkach platyny u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikowali się do otrzymywania radykalnej chemioradioterapii lub u pacjentów z przerzutowym NDRP, u których ekspresja PD-L1 w obrębie nowotworu wynosiła ≥50% z wykorzystaniem oznaczenia PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, oceniano w badaniu 1624, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby.

Ogółem do badania włączono 710 pacjentów.

Z badania wykluczono pacjentów z aberracjami genów EGFR, ALK i ROS1 w obrębie nowotworu, wynikiem ECOG (PS) ≥2, ze schorzeniami, które wymagały podawania immunosupresji ogólnoustrojowej, niekontrolowanym zakażeniem z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub HIV, z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie, którzy nigdy nie palili tytoniu lub którzy mieli chorobę autoimmunologiczną wymagającą podawania terapii układowej w ciągu 2 lat leczenia. Leczenie przerzutów do mózgu było dozwolone, a pacjentów można było włączyć do badania, jeśli byli odpowiednio leczeni lub w zakresie neurologicznym powrócili do punktu wyjściowego przez przynajmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Nie było wymagane radiologiczne potwierdzenie stabilności lub uzyskanie odpowiedzi na leczenie.

Randomizacja była stratyfikowana na podstawie badania histologicznego (rak niepłaskonabłonkowy w porównaniu z płaskonabłonkowym) oraz regionu geograficznego (Europa, Azja lub reszta świata). Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 108 tygodni lub do grupy otrzymującej następujące schematy podwójnej chemioterapii opartej na związkach platyny według wyboru badacza przez 4 do 6 cykli: paklitaksel + cisplatyna lub karboplatyna; gemcytabina + cisplatyna lub karboplatyna lub pemetreksed + cisplatyna lub karboplatyna, po których następowało opcjonalne leczenie podtrzymujące pemetreksedem (tego schematu nie zalecano w przypadku pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP).

Leczenie cemiplimabem kontynuowano aż do wystąpienia progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1, nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. Pacjenci, u których według oceny niezależnej komisji weryfikacyjnej (ang. Independent review committee, IRC) zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem przez dodatkowe 4 cykle chemioterapii ustalonej na podstawie histologii aż do czasu zaobserwowania dalszej progresji. Pacjenci, u których według oceny IRC zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem do czasu wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. Spośród 203 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania chemioterapii, u których progresję choroby stwierdzono według oceny IRC zgodnie z RECIST 1.1, 150 (73,9%) pacjentów zmieniło leczenie na cemiplimab. Ocenę stanu guza wykonywano co 9 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w zakresie skuteczności były przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie bez progresji choroby (PFS) wg zaślepionej IRC z użyciem RECIST 1.1. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR).

Wśród 710 pacjentów charakterystyka w punkcie wyjściowym była następująca: mediana wieku wynosiła 63 lata (45% było w wieku 65 lat i starszych), 85% stanowili mężczyźni, 86% było rasy białej, wynik w skali ECOG 0 oraz 1 u odpowiednio 27% i 73%, a 12% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie. Charakterystyka choroby obejmowała raka miejscowo zaawansowanego (16%), przerzutowego (84%), płaskonabłonkowego (44%) i niepłaskonabłonkowego (56%).

W badaniu wykazano istotną klinicznie poprawę OS w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej cemiplimab w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 6 oraz na rycinach 2 i 3.

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności dla badania 1624 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Punkty końcowe w zakresie skutecznościa=	Cemiplimab 350 mg co 3 tygodnie N=356=	Chemioterapia= N=354
Przeżycie całkowite (OS)
Zgony, n (%)=	108 (30,3)=	141 (39,8)=
Mediana w miesiącach (95% CI)b=	22,1 (17,7; NE)=	14,3 (11,7; 19,2)=
Współczynnik hazardu (95% CI)c=	0,68 (0,53; 0,87)=
Wartość pd=	0,0022=
Odsetek OS po 12 miesiącach (95% CI)b=	70% (64; 75)=	56% (49; 62)=
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Zdarzenia, n (%)=	201 (56,5)=	262 (74,0)=
Mediana w miesiącach (95% CI)b=	6,2 (4,5; 8,3)=	5,6 (4,5; 6,1)=
Współczynnik hazardu (95% CI)c=	0,59 (0,49; 0,72)=
Odsetek PFS po 12 miesiącach (95% CI)b=	38% (32; 44)=	7% (4; 11)=
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)e
ORR (95% CI)=	36,5 (31,5; 41,8)=	20,6 (16,5; 25,2)=
Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR)=	3,1=	M,8=
Odsetek odpowiedzi częściowych (PR)=	33,4=	19,8=
Czas trwania odpowiedzi =	N=130 osób=	N=73 osób=
Mediana (miesiące)b=	21,0 =	6,0=
Zakres (miesiące)=	(1,9 +; 23,3+)=	=(1,3+; 16,5+)=
Pacjenci z obserwowanym DOR ≥6=miesięcy, %=	69%=	41%=

CI: przedział ufności; NE: brak oceny; +: oznacza utrzymywanie się odpowiedzi a. Mediana czasu trwania obserwacji: cemiplimab: 13,1 miesiąca; chemioterapia: 13,1 miesiąca b. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera c. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu d. Na podstawie dwustronnej wartości p e. Na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona

Rycina 2: OS w badaniu 1624 w NDRP

Rycina 3: PFS w badaniu 1624 w NDRP

Leczenie pierwszego rzutu NDRP cemiplimabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny oceniano w badaniu 16113, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z aktywnie leczoną grupą kontrolną, z udziałem 466 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikowali się do otrzymywania radykalnej chemioradioterapii lub u pacjentów z przerzutowym NDRP, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie nowotworu i którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP. Wykonanie testów pod kątem aberracji innych niż aberracje genów EGFR, ALK lub ROS1 w obrębie nowotworu nie było obowiązkowe przy włączaniu do badania 16113.

Z badania wykluczono pacjentów z aberracjami genów EGFR, ALK lub ROS1 w obrębie nowotworu, ze schorzeniami wymagającymi podawania immunosupresji ogólnoustrojowej, z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C, z niekontrolowanym HIV lub utrzymującą się lub niedawno przebytą chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikowali się do udziału, jeśli były one odpowiednio leczone, a ich stan neurologiczny powrócił do punktu wyjściowego przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Nie wymagano radiologicznego potwierdzenia stabilności lub uzyskania odpowiedzi na leczenie.

Randomizacja była stratyfikowana na podstawie badania histologicznego (rak niepłaskonabłonkowy w porównaniu z płaskonabłonkowym) oraz ekspresji PD-L1 (ekspresja <1% w porównaniu z 1% do 49% w porównaniu z ≥50%) wedługtestu VENTANA PD-L1 (SP263). Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej albo cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez 108 tygodni w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, albo do grupy otrzymującej placebo dożylnie co 3 tygodnie przez 108 tygodni w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle.

Leczenie cemiplimabem lub placebo kontynuowano aż do wystąpienia progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1, nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. Leczenie chemioterapią stosowano przez 4 cykle, po których następowało leczenie podtrzymujące pemetreksedem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub wystąpienia progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności. Chemioterapia w badaniu 16113 polegała na podawaniu karboplatyny lub cisplatyny w skojarzeniu z paklitakselem lub pemetreksedem, z obowiązkowym leczeniem podtrzymującym w przypadku schematów zawierających pemetreksed. Ocenę stanu guza wykonywano co 9 tygodni, począwszy od 9 tygodnia w trakcie roku 1. i co 12 tygodni, począwszy od 55 tygodnia w trakcie roku 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie całkowite (OS). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi przez zaślepioną IRC z użyciem RECIST 1.1 były przeżycie bez progresji choroby (PFS) oraz odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Wśród 466 pacjentów, 327 (70%) miało ekspresję PD-L1 na ≥1% komórek guza. Spośród nich 217 pacjentów było w grupie leczonej cemiplimabem w skojarzeniu z chemioterapią, a 110 pacjentów było w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Charakterystyka 327 pacjentów z ekspresją PD-L1 na ≥1% komórek guza w punkcie wyjściowym była następująca: mediana wieku wynosiła 62 lata (38% było w wieku 65 lat i starszych), 83% stanowili mężczyźni, 87% było rasy białej, wynik w skali ECOG 0 i 1 u odpowiednio 16% i 83%, a 6% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie; 51% pacjentów aktualnie paliło papierosy, 34% paliło w przeszłości i 15% stanowiły osoby, które nigdy nie paliły (mniej niż 100 papierosów w trakcie życia). Charakterystyka choroby obejmowała raka miejscowo zaawansowanego (14%), przerzutowego (86%), płaskonabłonkowego (45%) i niepłaskonabłonkowego (55%).

W analizie pierwotnej w populacji ogólnej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 16,4 miesiąca, w badaniu wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej cemiplimab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w obrębie nowotworu przedstawiono w tabeli 7, na rycinie 4 i rycinie 5.

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu 16113 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z ekspresją PD-L1 ≥1%a
Punkty końcowea	Cemiplimab z chemioterapią N=217	Placebo z chemioterapią= N=110
Przeżycie całkowite (OS)
Zgony, n (%)=	78 (35,9)=	55 (50,0)=
Mediana w miesiącach (95% CI)b=	21,9 (17,3, NE)=	12,6 (10,3, 16,4) =
Współczynnik hazardu (95% CI)c=	0,55 (0,39, 0,78)=
Przeżycie bez progresji choroby (PFS) =
Zdarzenia, n (%)=	134 (61,8)=	86 (78.2)=
Mediana w miesiącach=(95% CI)b=	8,5 (6,7, 10,7)=	5,5 (4,3, 6,2)=
Współczynnik hazardu (95% CI)c=	0,48 (0,36, 0,63)=
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) (%)
ORR (95% CI)d=	47,9 (41,1, 54,8)=	22,7 (15,3, 31,7)=
Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) =	2,8=	M=
Odsetek odpowiedzi częściowych (PR) =	45,2=	22,7=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana w miesiącachb=(zakres)==	15,6 (1,7, 18,7+)=	4,9 (1,9, 18,8+)=

CI: przedział ufności; NE: brak oceny; +: oznacza utrzymywanie się odpowiedzi (Data zakończenia okresu zbierania danych – 14 czerwca 2021 r.) a. Mediana czasu trwania obserwacji: cemiplimab z chemioterapią: 15,9 miesiąca, placebo z chemioterapią: 16,1 miesiąca b. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera c. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu d. Na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona

W czasie określonej z góry analizy końcowej pacjenci z ekspresją PD-L1 ≥1% w obrębie guza przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cemiplimab w skojarzeniu z chemioterapią, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 27,9 miesiąca, nadal wykazywali klinicznie istotną korzyść w zakresie przeżycia i przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z samą chemioterapią.

Rycina 4: OS w badaniu 16113 w NDRP (pacjenci z ekspresją PD-L1 ≥ 1%) – (Analiza końcowa)a a. Na podstawie końcowej analizy OS (Data zakończenia okresu zbierania danych – 14 czerwca 2022 r.)

Rycina 5: PFS w badaniu 16113 w NDRP (pacjenci z ekspresją PD-L1 ≥ 1%) - (Analiza końcowa)a a. Na podstawie końcowej analizy PFS (Data zakończenia okresu zbierania danych – 14 czerwca 2022 r.)

Rak szyjki macicy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu oceniono u pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których doszło do progresji nowotworu w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny z bewacyzumabem lub bez niego, w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 1676 prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentki włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie nowotworu. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentki z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnego lekami immunosupresyjnymi w okresie ostatnich 5 lat i po wcześniejszym leczeniu anty-PD-1/PD-L1.

Czynnikami stratyfikacji w analizie skuteczności były region geograficzny (Ameryka Północna, Azja, reszta świata) oraz typ histologiczny [typ histologiczny płaskonabłonkowy (ang. squamous, SCC), typ histologiczny gruczolakoraka/gruczołowo-płaskonabłonkowy (ang. adenocarcinoma/adenosquamous, AC)]. Randomizacja była również stratyfikowana na podstawie tego, czy pacjentki otrzymywały wcześniej leczenie bewacyzumabem czy nie oraz na podstawie ich stanu sprawności według ECOG. Pacjentki przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie lub do grupy otrzymującej chemioterapię dożylną wybraną przez badacza spośród: pemetreksedu, topotekanu, irynotekanu, gemcytabiny lub winorelbiny, przez maksymalnie 96 tygodni.

Leczenie kontynuowano aż do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub zakończenia zaplanowanego leczenia. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności było OS w SCC, a następnie w całkowitej populacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS, ORR według RECIST 1.1 oraz DOR według oceny badacza.

Mediana wieku wynosiła 51 lat (od 22 do 87 lat); 63% pacjentek było rasy białej, 29% rasy żółtej, 3,5% rasy czarnej; 49% leczono wcześniej bewacyzumabem, u 47% PS wg ECOG wynosił 0, a u 53% PS wg ECOG wynosił 1, u 78% występował SCC, a u 22% występował AC, 94% miało nowotwór z przerzutami, 57% otrzymało wcześniej 1 linię leczenia z powodu nawrotowego lub przerzutowego nowotworu, a 43% otrzymało wcześniej >1 linię leczenia z powodu nawrotowego lub przerzutowego nowotworu. Mediana czasu trwania obserwacji w analizie pierwotnej wynosiła 18,2 miesiąca w całej populacji.

Cemiplimab wykazał istotną statystycznie poprawę OS zarówno w populacji z SCC, jak i w całkowitej populacji w porównaniu z chemioterapią.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 8, na rycinie 6 i na rycinie 7.

Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu 1676 u pacjentek z rakiem szyjki macicy

	Typ histologiczny płaskonabłonkowy (SCC) (N=477)=		Całkowita populacja= (N=608)
Punkty końcowe dotyczące skuteczności	cemiplimab 350 mg co 3 tygodnie (n=239)	chemioterapia (n=238)	cemiplimab 350 mg co 3 tygodnie (n=304)	chemioterapia (n=304)
Przeżycie całkowite (OS)a
Zgony, n (%)=	143 (59,8%)	161 (67,6%)	184 (60,5%)	211 (69,4%)
Mediana w=miesiącach (95% CI)b	11,1 (9,2, 13,4)	8,8 (7,6, 9,8)	12,0 (10,3, 13,5)	8,5 (7,5, 9,6)
Współczynnik hazardu (95% CI)c	0,73 (0,58, 0,91)		0,69 (0,56, 0,84)
Wartość pd	0,00306		0,00011
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)a=
Zdarzenia, n (%)=	197 (82,4%)=	214 (89,9%)=	253 (83,2%)=	269 (88,5%)=
Mediana w=miesiącach (95% CI)b	2,8 (2,6, 4,0)	2,9 (2,7, 3,9)	2,8 (2,6, 3,9)	2,9 (2,7, 3,4)
Współczynnik hazardu (95% CI)c=	0,71 (0,58, 0,86)		0,75 (0,62, 0,89)
Wartość=éd=	0,00026=		0,00048=
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)a
ORR = (95% CI)e=	17,6 = (13,0, 23,0)=	6,7 = (3,9, 10,7)=	16,4 (12,5, 21,1)	6,3 = (3,8, 9,6)=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)a=	N=42	N=16	N=50	N=19
Mediana (miesiące)b= (95% CI)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (4,2, 7,7)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (5,1, 7,7)

a. Mediana czasu obserwacji: 18,2 miesiąca. (Data zakończenia okresu zbierania danych – 4 stycznia 2021 r.) b. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera. c. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych hazardów stratyfikowanych według typu histologicznego i regionu geograficznego. d. Jednostronna wartość p na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych hazardów (cemiplimab w porównaniu z chemioterapią). e. Na podstawie dokładnego przedziału ufności obliczonego metodą Cloppera-Pearsona.

W zaktualizowanej analizie OS (data zakończenia okresu zbierania danych – 4 stycznia 2022 r.) z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 30,2 miesiąca, cemiplimab wykazał utrzymujący się korzystny wpływ na przeżycie w porównaniu z chemioterapią (współczynnik hazardu, ang. hazard ratio, HR: 0,66, 95% CI [0,55, 0,79]) (patrz rycina 6).

Rycina 6: OS w badaniu 1676 raka szyjki macicy – całkowita populacja (zaktualizowana analiza)a a. Na podstawie wyników ze zaktualizowanej analizy OS, którą przeprowadzono rok po analizie pierwotnej.

Rycina 7: PFS w badaniu 1676 raka szyjki macicy – całkowita populacja (analiza pierwotna)

Analiza podgrup:

W analizie podgrup przeżycia całkowitego według typu histologicznego na podstawie zaktualizowanej analizy OS, HR w grupie z SCC wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85), a HR w grupie z AC wynosił 0,55 (95% CI: 0,36, 0,81).

Przeprowadzono eksploracyjną analizę podgrup dotyczącą przeżycia według statusu ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (ang. tumour cell, TC) z użyciem testu przeznaczonego do stosowania w badaniach klinicznych (test VENTANA PD-L1 SP263). Spośród 608 pacjentek włączonych do badania, od 42% pacjentek pobrano próbki, które zbadano pod kątem ekspresji PD-L1. Wśród tych próbek, w 64% stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, a w 36% stwierdzono ekspresję PD-L1 <1%. W zaktualizowanej analizie eksploracyjnej OS z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 30,2 miesiąca, HR w grupie PD-L1 ≥1% wynosił 0,70 (95% CI: 0,48, 1,01), a HR w grupie PD-L1 <1% wynosił 0,85 (95% CI: 0,53, 1,36).

Pacjenci w podeszłym wieku

Monoterapia Wśród 1281 pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii w badaniach klinicznych 52,2% (669/1281) było w wieku poniżej 65 lat, 25,9% (332/1281) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 21,9% (280/1281) – w wieku 75 lub więcej lat.

Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących skuteczności pomiędzy starszymi a młodszymi pacjentami. Istniała tendencja polegająca na wyższej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych oraz przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych cemiplimabem w monoterapii w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat i młodszymi.

Leczenie skojarzone Wśród 312 pacjentów leczonych cemiplimabem w skojarzeniu z chemioterapią 59% (184/312) było w wieku poniżej 65 lat, 35,3% (110/312) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 5,8% (18/312) – w wieku 75 lub więcej lat.

Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy starszymi a młodszymi pacjentami leczonymi cemiplimabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny.

Dzieci i młodzież Skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę cemiplimabu oceniano u 57 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz młodych osób dorosłych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi i guzami OUN, nowo rozpoznanym rozlanym naciekającym glejakiem mostu (DIPG), nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) lub nawracającym HGG w badaniu 1690. Wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby, składało się z dwóch prowadzonych równolegle faz, fazy I i fazy oceny skuteczności.

W badaniu fazy I oceniano bezpieczeństwo i farmakokinetykę cemiplimabu stosowanego w monoterapii u 25 pacjentów (w wieku od 0 do poniżej 18 lat): 8 pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi i 17 pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami OUN. Szesnastu pacjentów z guzami litymi lub guzami OUN otrzymywało cemiplimab w dawce 3 mg/kg m.c. co 2 tygodnie, a 9 pacjentów z guzami OUN otrzymywało cemiplimab w dawce 4,5 mg/kg m.c. co 2 tygodnie. W fazie oceny skuteczności oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu w skojarzeniu z radioterapią u 32 pacjentów (w wieku od 3 do 25 lat) z guzami OUN: 11 pacjentów z nowo rozpoznanym DIPG, 12 pacjentów z nowo rozpoznanym HGG i 9 pacjentów z nawracającym HGG. Wszyscy pacjenci w wieku 12 lat i starsi otrzymywali cemiplimab w dawce 3 mg/kg m.c., a pacjenci w wieku od 3 do poniżej 12 lat otrzymywali cemiplimab w dawce 4,5 mg/kg m.c. co 2 tygodnie. Cemiplimab podawano w infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Nie ustalono skuteczności cemiplimabu w skojarzeniu z radioterapią w badanych populacjach, ponieważ nie wykazano poprawy OS ani PFS w porównaniu z danymi historycznymi.

Nie stwierdzono nowych zagrożeń ani sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

5.2 Farmakokinetyka

Dane dotyczące stężenia cemiplimabu uzyskane w grupie 1063 pacjentów z różnymi guzami litymi, którzy otrzymywali dożylnie cemiplimab zostały połączone w analizie farmakokinetycznej populacji.

W przypadku podawania dawki 350 mg Q3W średnie stężenie cemiplimabu w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od C 59 mg/l do stężenia pod koniec infuzji (C ) 171 mg/l. Ekspozycję w min max stanie stacjonarnym osiąga się po około 4 miesiącach leczenia.

U pacjentów z guzami litymi ekspozycja na cemiplimab w stanie stacjonarnym przy 350 mg Q3W i przy 3 mg/kg mc. Q2W ma zbliżone wartości.

U pacjentów z CSCC wysokiego ryzyka średnie symulowane stężenia wygenerowano przy użyciu zaktualizowanego modelu PK dla populacji i 1 000 pacjentów wirtualnych na schemat leczenia. U tych pacjentów, przy dawce 350 mg Q3W przez 12 tygodni, a następnie 700 mg Q6W przez 36 dodatkowych tygodni, średnie stężenia cemiplimabu w stanie stacjonarnym wahało się od C min 52,5 mg/l do stężenia pod koniec wlewu (C max) 233 mg/l, przy dawce 350 mg Q3W przez 48 tygodni, średnie stężenia cemiplimabu w stanie stacjonarnym wahało się od C min 66,3 mg/l do stężenia pod koniec wlewu (C max) 154 mg/l.

Wchłanianie Cemiplimab jest podawany drogą dożylną, stąd wykazuje całkowitą biodostępność.

Dystrybucja Cemiplimab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym, przy czym jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss) wynosi 5,9 litra. Mediana Tmax występuje na koniec 30-minutowej infuzji.

Metabolizm Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ cemiplimab jest białkiem. Cemiplimab powinien ulegać rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy.

Eliminacja Klirens cemiplimabu ma charakter liniowy, jeśli lek jest podawany w dawkach od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Klirens cemiplimabu po pierwszej dawce wynosi około 0,25 l/dobę. Wydaje się, że klirens całkowity zmniejsza się z czasem o około 11%, co prowadzi do klirensu w stanie stacjonarnym (CLss) wynoszącego 0,22 l/dobę; zmniejszenia CL nie uważa się za istotne klinicznie. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi 22 dni.

Liniowość lub nieliniowość W przypadku stosowania schematów dawkowania od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie parametry farmakokinetyczne cemiplimabu były liniowe i proporcjonalne do dawki, co wskazuje na wysycenie układowego szlaku zależnego od punktu uchwytu leku podczas odstępu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek.

Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wskazuje na to, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na cemiplimab: wiek, płeć, masa ciała, rasa, rodzaj nowotworu, stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oszacowano na podstawie zaktualizowanego populacyjnego modelu PK zawierającego dane PK uzyskane od 1227 osób dorosłych z różnymi guzami litymi, które otrzymywały dożylnie cemiplimab w monoterapii, połączone z danymi PK uzyskanymi od 55 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz młodych osób dorosłych w wieku od 1 do 24 lat, które otrzymywały cemiplimab dożylnie w dawce 3 mg/kg m.c. lub 4,5 mg/kg m.c. co 2 tygodnie, łącznie z radioterapią lub bez radioterapii. Ekspozycja u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży była porównywalna z ekspozycją u osób dorosłych otrzymujących cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie, przy czym ekspozycja była nieco wyższa u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 12 lat otrzymujących dawkę 4,5 mg/kg co 2 tygodnie. Ogólnie, najniższa przewidywana mediana C trough,ss i najwyższa wartość Cmax,ss dla wszystkich pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży mieściły się w obserwowanym zakresie dla dorosłych pacjentów otrzymujących 350 mg dożylnie co 3 tygodnie.

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na cemiplimab oceniano metodą analizy farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi (CLcr od 60 do 89 ml/min; n=396), umiarkowanymi (CLcr od 30 do 59 ml/min; n=166) lub ciężkimi (CLcr od 15 do 29 ml/min; n=7) zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z CLcr <21 ml/min (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na cemiplimab oceniano w analizie farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=22)

[stężenie bilirubiny całkowitej (ang. total bilirubin, TB) przewyższające od 1,0 do 1,5 razy wartość górnej granicy normy (GGN) i dowolna wartość aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)] oraz u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (n=3) (bilirubina całkowita >1,5 krotności GGN do 3,0 krotności GGN) oraz dowolną wartością AST; nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze lub genotoksyczne cemiplimabu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem cemiplimabu na reprodukcję (patrz punkt 4.6). Jak podaje się w piśmiennictwie, szlak sygnalizacyjny PD-1/PD-L1 odgrywa rolę w podtrzymywaniu ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej. W badaniach wykazano, że blokada receptora PD-1 prowadzi do przedwczesnego przerwania ciąży. W badaniach na myszach i małpach wykazano zwiększenie częstości występowania poronień samoistnych i (lub) resorpcji ciąży u zwierząt z ograniczoną ekspresją PD-L1 (knock-out lub obecność przeciwciał monoklonalnych anty PD-1/PD-L1). U tych gatunków zwierząt oddziaływania pomiędzy matką a płodem są podobne do występujących u człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza L-prolina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata

Po otwarciu Produkt leczniczy należy rozcieńczyć i podać we wlewie natychmiast po otwarciu opakowania (instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6).

Po przygotowaniu infuzji Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli rozcieńczony roztwór nie został podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem ponosi użytkownik.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w następujących warunkach:

w temperaturze pokojowej do 25°C nie dłużej niż przez 8 godzin od momentu przygotowania infuzji do końca infuzji. albo
w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż przez 10 dni od momentu

przygotowania infuzji do końca infuzji. Rozcieńczony roztwór należy doprowadzić przed podaniem do temperatury pokojowej.

Nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy LIBTAYO jest dostarczany w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, o pojemności 10 ml, z szarym korkiem chlorobutylowym z powłoką z tworzywa FluroTec i kapslem z krążkiem typu flip-off.

Każde pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie i podawanie

Produkt leczniczy należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych lub zmian barwy. Produkt leczniczy LIBTAYO ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego roztworu, bezbarwnego do bladożółtego, który może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek.
Należy wyrzucić fiolkę w przypadku zmętnienia lub zmiany barwy roztworu bądź też obecności w nim widocznych obcych cząstek stałych, innych niż kilka przezroczystych lub białych cząstek.
Nie wstrząsać fiolki.
Pobrać z fiolki 7 ml (350 mg) produktu leczniczego LIBTAYO i przenieść pobrany płyn do worka do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Zmieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne obracanie workiem. Nie wstrząsać roztworu. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno mieścić się w zakresie od 1 mg/ml do 20 mg/ml. Do podawania dawek 700 mg należy użyć 2 fiolek.
Produkt leczniczy LIBTAYO jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów).
Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny.

Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 350 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty