Livmarli

Każdy mL roztworu zawiera chlorek maraliksybatu w ilości równoważnej 9,5 mg maraliksybatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mL roztworu doustnego zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny.

Klarowny, bezbarwny do lekko żółtego płyn.

Produkt leczniczy Livmarli jest wskazany do stosowania w leczeniu:

• Świądu w przebiegu cholestazy u pacjentów z zespołem Alagille'a (ALGS) w wieku 2 miesięcy i starszych,
• Postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej(ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku 3 miesięcy i starszych.

Leczenie produktem leczniczym Livmarli należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobami wątroby z cholestazą. Wszystkie dawki podane z masą ciała odnoszą się do maraliksybatu w postaci zasady.

Zespół Alagille'a (ALGS)

Zalecana dawka docelowa to 380 μg/kg mc. raz na dobę. Dawka początkowa to 190 μg/kg mc. raz na dobę i po tygodniu należy ją zwiększyć do 380 μg/kg mc. raz na dobę. W tabeli 1 podano dawkę w mL roztworu, jaką należy podać dla każdego zakresu masy ciała. W przypadku słabej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki z 380 µg/kg mc./dobę do 190 µg/kg mc./dobę lub przerwanie leczenia. Można podejmować próby ponownego zwiększenia dawki, w zależności od tolerancji. Maksymalna zalecana objętość dawki dobowej u pacjentów o masie ciała powyżej 70 kg to 3 mL (28,5 mg).

Tabela 1: Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny: indywidualna objętość dawki według masy ciała pacjenta: ALGS

Masa ciała pacjenta (kg)	Dni 1 do 7 (190 µg/kg mc. raz na dobę)		Od dnia 8 i później (380 µg/kg mc. raz na dobę)
	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość raz na dobę (mL)	Rozmiar strzykawki doustnej (mL)	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość raz na dobę (mL)	Rozmiar strzykawki doustnej (mL)
5-6	0,1	0,5	0,2	0,5
7-9	0,15		0,3
10-12	0,2		0,45
13-15	0,3		0,6	1
16-19	0,35		0,7
20-24	0,45		0,9
25-29	0,5		1
30-34	0,6	1	1,25	3
35-39	0,7		1,5
40-49	0,9		1,75
50-59	1		2,25
60-69	1,25	3	2,5
70 lub więcej	1,5		3

Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC)

Dawka początkowa wynosi 285 µg/kg mc. raz na dobę i może być zwiększona po 1-2 tygodniach do 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę (podawana rano i wieczorem). Po 1-2 tygodniach dawkę można zwiększyć do 570 µg/kg mc. dwa razy na dobę, jeśli jest to klinicznie wskazane i pacjent toleruje taką dawkę. W tabeli 2 podano dawkę w ml roztworu, którą należy podać dla każdego zakresu masy ciała. W przypadku złej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. Można próbować ponownie zwiększyć dawkę, jeśli pacjent toleruje taką dawkę. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg wynosi 6 ml (57 mg).

Tabela 2: Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny: objętość dawki indywidualnej według masy ciała pacjenta: PFIC

Masa ciała pacjenta (kg)	285 µg/kg (raz na dobę, zwiększane do dwóch razy na dobę)		570 µg/kg (dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji)
	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość dawki podawanej raz na dobę lub dawki podawanej dwa razy na dobę (ml)	Rozmiar strzykawki doustnej (ml)	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość dawki podawanej dwa razy na dobę (+ml)	Rozmiar strzykawki doustnej (ml)
3	0,1	0,5	0,2	0,5
4	0,1		0,25
5	0,15		0,3
od 6 do 7	0,2		0,4
Masa ciała pacjenta (kg)	285 µg/kg (raz na dobę, zwiększane do dwóch razy na dobę)		570 µg/kg (dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji)
	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość dawki podawanej raz na dobę lub dawki podawanej dwa razy na dobę (ml)	Rozmiar strzykawki doustnej (ml)	Roztwór 9,5 mg/mL: objętość dawki podawanej dwa razy na dobę (+ml)	Rozmiar strzykawki doustnej (ml)
od 8 do 9	0,25		0,5
od 10 do 12	0,35		0,6	1
od 13 do 15	0,4		0,8
od 16 do 19	0,5		1
od 20 do 24	0,6	1	1,25	3
od 25 do 29	0,8		1,5
od 30 do 34	0,9		2
od 35 do 39	1,25	3	2,25
od 40 do 49	1,25		2,75
od 50 do 59	1,5		3
od 60 do 69	2		3
od 70 do 79	2,25		3
80 lub więcej	2,5		3

Należy rozważyć alternatywne leczenie u pacjentów, u których nie obserwowano korzyści z leczenia po 3 miesiącach ciągłego codziennego leczenia maraliksybatem.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy pominąć dawkę i powrócić do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Maraliksybatu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy. Maraliksybat ma minimalne stężenia w osoczu i nieznaczne wydalanie nerkowe (patrz punkt 5.2). ALGS: Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC: Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CrCl ≥30 i < 60 ml/min) wynosi 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Produkt leczniczy Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny nie powinien być podawany pacjentom z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CrCl <30 ml/min.) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Maraliksybatu nie badano w wystarczającym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ALGS: Ze względu na minimalne wchłanianie maraliksybatu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej zaleca się bardzo dokładną kontrolę pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub progresją do dekompensacji. PFIC: Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 285 µg/kg dwa razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Produktu leczniczego Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny nie wolno stosować u pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Livmarli u niemowląt w wieku poniżej 2 miesięcy w przypadku ALGS lub w wieku poniżej 3 miesięcy w przypadku PFIC. Dane obecnie dostępne są opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i dla tych grup wiekowych nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. ALGS (≥2 miesiąca życia): Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC (≥3 miesiąca życia): Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny u pacjentów z PFIC w wieku poniżej 5 lat wynosi 285 µg/kg mc., ze względu na zawartość glikolu propylenowego (patrz punkt 4.4).

Szczególną uwagę należy zwrócić na dokładne obliczenie dawki produktu Livmarli (z uwzględnieniem różnych mocy, różnych rozmiarów strzykawek doustnych i zmiennych zaleceń dotyczących dawkowania) oraz wyraźne przekazanie opiekunom i pacjentom instrukcji dawkowania w celu zminimalizowania ryzyka błędnego dawkowania i przedawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Livmarli jest podawany doustnie za pomocą strzykawki doustnej przez opiekuna lub pacjenta przed posiłkiem (do 30 minut) lub z posiłkiem, rano w przypadku dawkowania raz na dobę lub rano i wieczorem w przypadku dawkowania dwa razy na dobę..

Nie badano mieszania roztworu doustnego produktu leczniczego Livmarli bezpośrednio z jedzeniem lub piciem przed podaniem i należy tego unikać.

Do każdej butelki z produktem leczniczym Livmarli dołączone są trzy rozmiary strzykawek doustnych (0,5 mL, 1 mL i 3 mL). W Tabeli 1 i Tabeli 2 podano prawidłowy rozmiar strzykawki doustnej dla każdego zakresu masy ciała.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z PFIC, leczeni produktem leczniczym Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek w związku z możliwym ryzykiem działań toksycznych powodowanych przez substancję pomocniczą – glikol propylenowy (patrz punkt 4.4).

Maraliksybat działa poprzez hamowanie transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT) i przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Z tego powodu stany chorobowe, produkty lecznicze lub procedury chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego lub krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, w tym transport soli kwasów żółciowych do kanalików żółciowych, mogą zmniejszać skuteczność maraliksybatu. Z tego powodu nie oczekuje się, aby pacjenci z PFIC2, u których występuje całkowity brak lub brak czynności białka BSEP (ang. Bile Salt Export Pump, pompa eksportująca sole kwasów żółciowych) (tj. u pacjentów z podtypem BSEP3 PFIC2) reagowali na maraliksybat.

Podczas przyjmowania maraliksybatu jako bardzo częste działanie niepożądane zgłaszano biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Pacjentów należy regularnie monitorować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających podawania płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej.

U niektórych pacjentów otrzymujących maraliksybat obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy kontrolować wyniki testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia maraliksybatem.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Livmarli zaleca się oznaczenie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ang. fat-soluble vitamin, FSV) (witaminy A, D, E) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR), z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku zdiagnozowania niedoboru FSV należy zalecić leczenie suplementacyjne.

Pacjenci z PFIC z zaburzeniami zdolności metabolizowania i (lub) eliminacji glikolu propylenowego (np. pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek, pacjenci w wieku poniżej 5 lat) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych glikolu propylenowego podczas przyjmowania dużych dawek produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4 „Glikol propylenowy i potencjalne ryzyko działań toksycznych”); nie należy stosować produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny w leczeniu pacjentów z PFIC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Glikol propylenowy i potencjalne ryzyko działań toksycznych Ten produkt leczniczy zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym mL roztworu doustnego.

ALGS: podanie dawki 380 µg/kg mc. raz na dobę produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 17 mg/kg mc./dobę.

PFIC: Podanie dawki 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 26 mg/kg mc./dobę, a podanie dawki 570 µg/kg mc. dwa razy na dobę produktu Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 50 mg/kg mc./dobę.

Przy ocenie potencjalnego ryzyka działań toksycznych glikolu propylenowego, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną zdolnością metabolizowania lub wydalania glikolu propylenowego, należy wziąć pod uwagę całkowite ilości glikolu propylenowego ze wszystkich leków i suplementów diety, w tym roztworu doustnego Livmarli (np. u pacjentów w wieku poniżej 5 lat lub osób ze zmniejszoną czynnością nerek lub wątroby) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może zwiększać ryzyko działań toksycznych glikolu propylenowego.

Zdarzenia niepożądane związane z potencjalnym działaniem toksycznym glikolu propylenowego to np. hiperosmolalność (z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy mleczanowej), zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek; kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie); depresja ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność; zaburzenia czynności wątroby; reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria; lub zaburzenia wielonarządowe. Należy obserwować, czy u pacjentów występują objawy przedmiotowe i podmiotowe możliwego działania toksycznego glikolu propylenowego.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest inhibitorem OATP2B1. Nie można wykluczyć zmniejszenia wchłaniania substratów OATP2B1 (np. fluwastatyna lub rozuwastatyna) po podaniu doustnym w wyniku hamowania OATP2B1 w żołądku i jelitach. W razie konieczności należy rozważyć kontrolowanie działania substratów OATP2B1.

W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest również inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu (np. midazolam, symwastatyna) i zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania takich związków.

Maraliksybat, będący inhibitorem wchłaniania kwasów żółciowych, nie był w pełni oceniany w zakresie możliwych interakcji z kwasem żółciowym o nazwie kwas ursodeoksycholowy (ang. ursodeoxycholic acid, UDCA).

Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, nie ulega znacznemu metabolizmowi i nie jest substratem transporterów substancji czynnych. Z tego względu nie wiadomo, czy inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mają wpływ na dyspozycję maraliksybatu.

Maraliksybat nie hamuje ani nie indukuje cytochromu P450 u pacjentów. Z tego powodu nie przewiduje się, aby maraliksybat wpływał na dyspozycję jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na drodze tych mechanizmów.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania maraliksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie przewiduje się wpływu na płód w okresie ciąży, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat jest minimalna. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Livmarli w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat u kobiet karmiących piersią jest minimalna. Ze względu na zawartość glikolu polipropylenowego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Livmarli roztwór doustny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu maraliksybatu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Livmarli nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Ponad 280 pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby w wieku od jednego miesiąca do 24 lat było leczonych maraliksybatem w prowadzonych metodą ślepej próby i otwartych badaniach klinicznych, w tym 94 pacjentów z ALGS leczonych przez okres do 5 lat i 134 pacjentów z PFIC leczonych przez okres do 7 lat.

Profil bezpieczeństwa maraliksybatu jest spójny we wszystkich wskazaniach i grupach wiekowych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z ALGS i PFIC w wieku powyżej 12 miesięcy była biegunka (odpowiednio 36,0% i 27,7%), a następnie ból brzucha (odpowiednio 29,1% i 6,4%). Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów z ALGS i PFIC w wieku poniżej 12 miesięcy była biegunka (odpowiednio 20,0% i 23,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W przypadku pacjentów z ALGS profil bezpieczeństwa stosowania maraliksybatu jest oparty na zbiorczej analizie danych z przeglądu 5 badań klinicznych z udziałem pacjentów (n=86) w wieku od 1 do 17 lat (mediana 5 lat), mediana czasu ekspozycji wynosiła 2,5 roku (zakres: od 1 dnia do 5,5 roku). W przypadku pacjentów z PFIC profil bezpieczeństwa opiera się głównie na analizie danych z badania zasadniczego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z PFIC i z dodatkowego badania otwartego (n=93, z 88 pacjentami leczonymi zalecaną dawką maraliksybatu). Pacjenci leczeni maraliksybatem byli w wieku od jednego roku do 17 lat (mediana 4 lata); mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 83,5 tygodnia (zakres: od 1,7 do 177,1 tygodnia). Dodatkowe dowody dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa zostały zebrane w przypadku stosowania mniejszej dawki maraliksybatu (≥266 µg/kg mc./dobę) w badaniu klinicznym II fazy (LUM001-501) i w otwartym długoterminowym badaniu obserwacyjnym (MRX-800; całkowity czas ekspozycji wynosił do 7 lat). W grupie wiekowej poniżej 12 miesięcy 17 pacjentów z ALGS i 10 pacjentów z PFIC było leczonych zalecanymi dawkami maraliksybatu (patrz punkt 5.1). W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone na podstawie tych analiz.

Działania niepożądane u pacjentów leczonych maraliksybatem zestawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z ALGS i PFIC

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT

Biegunka

Ból brzucha

Opis wybranych działań niepożądanych

Wszystkie zgłoszone przypadki biegunki miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; u 1 pacjenta z ALGS zgłoszono ciężkie działanie niepożądane w postaci bólu brzucha. Żadne działania niepożądane związane z biegunką lub bólem brzucha nie miały poważnego nasilenia. Biegunka i ból brzucha w większości przypadków występowały w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Zarówno w przypadku pacjentów z ALGS, jak i pacjentów z PFIC mediana czasu trwania biegunki i bólu brzucha wynosiła mniej niż 1 tydzień. Nie obserwowano związku pomiędzy dawką a odpowiedzią w zakresie częstości występowania biegunki lub bólu brzucha. Leczenie przerwano lub zmniejszono dawkę z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit u 4 (4,7%) pacjentów z ALGS i 3 (6,4%) pacjentów z PFIC i prowadziło do złagodzenia lub ustąpienia działań niepożądanych. Jeden pacjent z PFIC (2,1%) z łagodną biegunką przerwał leczenie; poza tym nie żaden pacjent nie przerwał stosowania produktu leczniczego Livmarli z powodu żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

Jeśli biegunka i (lub) ból brzucha utrzymują się i nie znaleziono żadnej innej przyczyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odwodnienia i natychmiast leczyć. W przypadku przerwania podawania produktu leczniczego Livmarli, stosowanie produktu leczniczego Livmarli można ponownie rozpocząć w zależności od tolerancji, gdy biegunka lub ból brzucha ulegną złagodzeniu (patrz punkt 4.2).

Zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, którym częściowo towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny, miały w większości charakter przejściowy i były łagodne lub umiarkowane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Maraliksybat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego w minimalnych ilościach i nie oczekuje się przedawkowania w przypadku dużych stężeń substancji czynnej w osoczu. Pojedyncze dawki do 500 mg, które są około 18-krotnie większe niż zalecana dawka, były podawane zdrowym dorosłym i nie powodowały żadnych działań niepożądanych. Produkt leczniczy Livmarli zawiera glikol propylenowy; przedawkowanie produktu może spowodować przedawkowanie glikolu propylenowego (patrz punkt 4.4). W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i kontrolować, czy u pacjenta występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności spowodowanej przez glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). W przypadku przedawkowania glikol propylenowy można usunąć z organizmu poprzez dializę.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych. Kod ATC: A05AX04

Mechanizm działania

Maraliksybat jest wchłanianym w minimalnym stopniu, odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT).

Maraliksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy.

Skuteczność kliniczna u pacjentów z ALGS

Skuteczność maraliksybatu u pacjentów z ALGS oceniano w 48-tygodniowym badaniu, które obejmowało 18-tygodniową fazę wstępną prowadzoną metodą otwartej próby z podawaniem substancji czynnej, 4-tygodniową fazę typu withdrawal prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oraz długoterminową fazę prowadzoną metodą otwartej próby stanowiącą przedłużenie badania.

Włączono 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALGS z cholestazą i świądem, przy czym 90,3% pacjentów otrzymywało co najmniej jeden lek w celu leczenia świądu w momencie włączenia do badania (74,2% i 80,6% pacjentów otrzymujących odpowiednio ryfampicynę i kwas ursodeoksycholowy). Jednoczesne stosowanie tych leków w trakcie badania było dozwolone, jednak modyfikacja dawek była zakazana przez pierwsze 22 tygodnie. U wszystkich pacjentów ALGS występował z powodu mutacji JAGGED1.

Kryteria wyłączenia z badania obejmowały chirurgiczne przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego, jakikolwiek stan chorobowy obecnie lub w przeszłości, o którym wiadomo, że wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, w tym metabolizm soli żółciowych w jelitach, oraz przewlekłą biegunkę wymagającą podawanie płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej.

Po początkowym 5-tygodniowym okresie zwiększania dawki pacjentom podawano metodą otwartej próby leczenie maraliksybatem w dawce 380 µg/kg mc. raz na dobę przez 13 tygodni. Dwóch pacjentów przerwało leczenie podczas tej pierwszej 18-tygodniowej otwartej fazy wstępnej. 29 pacjentów, którzy ukończyli fazę wstępną prowadzoną metodą otwartej próby, zrandomizowano do kontynuacji leczenia maraliksybatem lub otrzymywania dopasowanego placebo (n = 16 placebo, n = 13 maraliksybat) w trakcie 4-tygodniowej fazy typu withdrawal prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w tygodniach 19-22. Wszystkich 29 pacjentów ukończyło fazę typu withdrawal prowadzoną metodą ślepej próby z randomizacją. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali w otwartej próbie maraliksybat w dawce 380 µg/kg mc. raz na dobę przez okres do 48 tygodni. U pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo, schemat zwiększania dawki był podobny do początkowego schematu zwiększania dawki.

Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 5 lat (zakres: od 1 do 15 lat) i 66% stanowili pacjenci płci męskiej. Średnie wartości (odchylenie standardowe, standard deviation [SD]) parametrów w testach czynnościowych wątroby w punkcie początkowym przedstawiały się następująco: stężenie kwasów żółciowych w surowicy (ang. serum bile acids, sBA) 280 (213) µmol/L, aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT) 158 (68) U/L, aktywność aminotransferazy alaninowej (ang. alanine transaminase, AlAT) 179 (112) U/L, aktywność gamma-glutamylotransferazy (ang. gamma glutamyl transferase, GGT) 498 (399) U/L i stężenie bilirubiny całkowitej (ang. total bilirubin, TB) 5,6 (5,4) mg/dL.

Kwasy żółciowe w surowicy (sBA) Obserwowano statystycznie znamienne średnie (SD) zmniejszenie sBA w porównaniu z wartościami początkowymi równe 88 (120) i 96 (166,6) μmol/L w tygodniu 18 i tygodniu 48, gdy pacjentom podawano maraliksybat. Na koniec fazy kontrolowanej placebo wykazano statystycznie znamienną średnią różnicę obliczoną metodą najmniejszych kwadratów między maraliksybatem i placebo w zakresie zmiany stężenia sBA od tygodnia 18 do tygodnia 22 (-114 [48,0] µmol/L; p = 0,025). Gdy pacjenci z grupy placebo ponownie rozpoczęli leczenie maraliksybatem po zakończeniu fazy typu withdrawal, stężenie sBA zmniejszyło się do wartości obserwowanych uprzednio podczas leczenia maraliksybatem (patrz rycina 1).

Rycina 1: Średnia (± SE) zmiana sBA od punktu początkowego do tygodnia 48, wszyscy pacjenci

e m i e s e d r ę k lg a ) z z L/l w w o m a o g µ n ( a e i w A m B z o k s ) t E ą a S z in ( c e o ż ai p ę n u t t s d e k r n Ś u p	Faza typu withdrawal kontrolowana placebo MRX w porównaniu z PBO od tygodnia 18 do tygodnia 22, p = 0,0254 MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) Tydzień BL N
	Zmiana względem punktu początkowego, ** p < 0,01; p < 0,001

MRX = maraliksybat; PBO = placebo; SE = błąd standardowy (ang. standard error); BL = punkt początkowy (ang. baseline)

Świąd Nasilenie świądu oceniono w ogólnej populacji badania (n = 31), mierząc je za pomocą wyniku w skali oceny nasilenia świądu dokonywanej przez obserwatora (ang. Itch Reported Outcome Observer, ItchRO[Obs]). Skala ItchRO jest zwalidowaną skalą od 0 do 4 wypełnianą przez opiekunów (0 =brak do 4 =bardzo silny), przy czym wykazano, że zmiany ≥ 1,0 są klinicznie istotne. Mierzono zmiany w zakresie nasilenia świądu między uczestnikami leczonymi maraliksybatem a uczestnikami leczonymi placebo w fazie typu withdrawal z randomizacją oraz zmiany względem punktu początkowego do tygodnia 18 i do tygodnia 48. Średni wynik w skali ItchRO(Obs) w punkcie początkowym wynosił 2,9.

U pacjentów, którym podawano maraliksybat, obserwowano klinicznie istotną zmianę i statystycznie znamienne zmniejszenie wyniku w skali ItchRO(Obs) wynoszące odpowiednio -1,7 i -1,6 punktu od punktu początkowego do tygodnia 18 i 48.

Podczas fazy typu withdrawal z randomizacją i grupą kontrolną placebo u pacjentów, którym podawano maraliksybat, zmniejszenie nasilenia świądu utrzymywało się, natomiast u pacjentów z grupy placebo nasilenie świądu powróciło do wartości początkowych. Średnia różnica między maraliksybatem a placebo obliczona metodą najmniejszych kwadratów w zakresie nasilenia świądu od tygodnia 18 do tygodnia 22 (-1,5 [0,3]; 95% CI: -2,1 do -0,8; p < 0,0001; patrz rycina 2) była statystycznie znamienna. Po wznowieniu leczenia maraliksybatem u pacjentów z grupy placebo nastąpiło zmniejszenie nasilenia świądu do tygodnia 28. U pacjentów, którym podawano maraliksybat, zmniejszenie nasilenia świądu utrzymywało się do 48 tygodnia.

Rycina 2: Średnia tygodniowa zmiana wyniku porannego nasilenia świądu w skali ItchRO(Obs) od punktu początkowego w grupie leczenia z randomizacją w czasie, do tygodnia 48, wszyscy pacjenci

ila k s w u u t k k in n y u o p w g d e a o w n o a ) i s k b t m ą z O z ( c ) o E O p S R ( h a c i tI n d e r Ś Zmiana od punktu początkowego, ‡ p < 0,0001	Faza typu withdrawal kontrolowana placebo MRX w porównaniu z PBO od tygodnia 18 do tygodnia 22, p = 0,0001 MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) Tydzień BL N

MRX = maraliksybat; PBO = placebo; SE = błąd standardowy (ang. standard error); BL = punkt początkowy (ang. baseline)

Obserwowano różnego stopnia zmniejszenie stężenia cholesterolu i nasilenia kępek żółtych podczas leczenia maraliksybatem.

Oczekuje się, że mechanizm działania maraliksybatu w celu zapobiegania wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych jest podobny we wszystkich grupach wiekowych. Dowody skuteczności u pacjentów z ALGS w wieku poniżej 12 miesięcy są ograniczone. W badaniu jednoramiennym prowadzonym metodą otwartej próby, u 8 pacjentów w wieku od 2 do 10 miesięcy z ALGS, zmiana w zakresie nasilenia świądu oceniona przez klinicystę za pomocą skali Clinician Scratch Scale (w przypadku której 0=brak, a 4=uszkodzenie skóry, krwotok i widoczne bliznowacenie) w tygodniu 13 wynosiła średnio (SD; mediana; zakres) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 do 3,0) oraz w zakresie średniego stężenia sBA wynosiła (SD; mediana; zakres) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 do 14,4). U dwóch pacjentów uzyskano poprawę zarówno w zakresie nasilenia świądu, jak i stężenia sBA.

Skuteczność kliniczna u pacjentów z PFIC Skuteczność maraliksybatu oceniano w 26-tygodniowym randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MRX-502). W badaniu uczestniczyło dziewięćdziesięciu trzech pacjentów z rozpoznaniem PFIC na podstawie dokumentacji cholestazy wewnątrzwątrobowej z utrzymującym się świądem i nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby i (lub) dowodami postępującej choroby wątroby w wieku >12 miesięcy i <18 lat. Pacjenci byli poddani genotypowaniu w celu potwierdzenia typu PFIC. Uporczywy świąd zdefiniowano jako trwający >6 miesięcy ze średnim wynikiem świądu w skali ItchRO[Obs] równym lub większym niż 1,5 w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia.

Wykluczono pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, występującą w wywiadzie lub obecną jakąkolwiek chorobą, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, w tym metabolizm soli kwasów żółciowych w jelitach oraz pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających dożylnego podawania płynów lub interwencji żywieniowej.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej maraliksybat w dawce 570 µg/kg mc. (N=47) lub placebo doustnie (n=46) dwa razy na dobę przez 26 tygodni z początkowym okresem zwiększania dawki wynoszącym 4–6 tygodni, zaczynając od dawki 142 µg/kg mc. dwa razy na dobę. 26-tygodniowy okres badania został zakończony przez 92,5% pacjentów (44/47 w grupie maraliksybatu i 42/46 w grupie placebo), z 7 przypadkami przerwania udziału w badaniu (4 przypadki wycofania zgody, 1 przypadek działań niepożądanych w postaci łagodnej biegunki, 1 przeszczep wątroby i 1 przypadek progresji choroby). Pacjenci, którzy ukończyli badanie zasadnicze, kwalifikowali się do przystąpienia do otwartego badania dodatkowego (MRX 503).

Punkty końcowe skuteczności w zasadniczym badaniu obejmowały zmiany nasilenia świądu, stężenia kwasów żółciowych w surowicy, wyników prób wątrobowych i wzrostu.

Punkty końcowe skuteczności oceniano u pacjentów z wynikami badań genetycznych zgodnymi z biallelicznymi wariantami żółciowymi powodującymi PFIC (n=64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n=31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n=13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n=9; TJP2 (PFIC4) n=7; MYO5B (PFIC 6) n=4. W badaniu uczestniczyło więcej pacjentów płci żeńskiej (53,1%), a średni wiek wynosił 4,6 roku z zakresem od jednego roku do 15 lat. Większość pacjentów w czasie rozpoczęcia leczenia stosowała stabilną dawkę kwasu ursodeoksycholowego (89,1%) lub ryfampicyny (51,6%). Średnia wyjściowa (odchylenie standardowe [SD]) parametrów prób wątrobowych była następująca: stężenie kwasów żółciowych w surowicy 263 (143) μmol/l, AspAT 113 (82) U/l, AlAT 107 (87) U/l i całkowita bilirubina (TB) 69,8 (70,1) µmol/l, bilirubina bezpośrednia (DB) 50,6 (52,4) µmol/l. Średnia (SD) średniej wyjściowej porannej wartości wskaźnika nasilenia świądu w skali ItchRO[Obs] wynosiła 2,8 (0,87). Nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami leczonymi w zakresie charakterystyki wyjściowej lub parametrów choroby.

Stężenie kwasów żółciowych w surowicy (ang. serum bile acids, sBA) Średnia zmiana całkowitego stężenia kwasów żółciowych w surowicy pomiędzy grupami otrzymującymi maraliksybat i placebo od wartości wyjściowej do średniej z tygodni 18, 22 i 26 była statystycznie istotna ze średnią zmianą wyznaczoną metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do placebo wynoszącą -160 µmol/l (95% CI: -220,8, -100,0) (Rycina 3).

Rycina 3: Obserwowane średnie stężenie kwasów żółciowych w surowicy w czasie u pacjentów z PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (badanie MRX-502)

)l/lo m µ( yciw orus w hcy w oicłóż w ósa w k eineżętS T Maral P	+3 (-42,3, 48,1) Maraliksybat w porównani -160 (-220,8, -100,0) p<0,0001 -157 (-200,3, -114,7) Maraliksybat Placebo ydzieńWW T 2 T 6 T 10 T 14 T 18 T 22 T 26 iksybat lacebo

u do placebo

WW=wartość wyjściowa; T=tydzień. Przedstawione są wartości obserwowane. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty. Przedstawiono szacunkowe średnie uzyskane metodą najmniejszych kwadratów i przedział ufności 95%.

Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie stężenia kwasu żółciowego w surowicy wynosił 45,5% w przypadku uczestników otrzymujących maraliksybat i 6,5% w przypadku uczestników otrzymujących placebo, różnica (95% CI): 39,0% (16,5%, 58,2%). Pacjentów z odpowiedzią w zakresie stężenia kwasów żółciowych w surowicy zdefiniowano jako uczestnika ze średnim stężeniem kwasów żółciowych wynoszącym <102 µmol/l (dotyczy tylko przypadków, gdy początkowe stężenie kwasów żółciowych wynosiło ≥102 µmol/l) LUB wynoszącym ≥75% średniej redukcji w stosunku do wartości wyjściowej. W celu określenia odpowiedzi wykorzystano średnią wartość stężenia kwasów żółciowych w surowicy z tygodni 18, 22 i 26.

Świąd

Maraliksybat wykazał różnicę między grupami otrzymującymi maraliksybat i placebo w odniesieniu do średniej zmiany porannego wyniku nasilenia w skali ItchRO(obs) między wartością wyjściową a tygodniami 15–26, przy średniej zmianie najmniejszych kwadratów w stosunku do placebo wynoszącej -1,200 (95% CI: -1,727, -0,674; Rysunek 4).

Rycina 4: Obserwowane średnie poranne natężenie świądu w czasie u pacjentów z PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (badanie MRX-502)

)sbO(ORhctIilakswikinywenawowresbOTMaraliP	-0,610 (-1,000, -0,221) Maraliksybat w porówn -1,200 (-1,727, -0,674) p<0,0001 -1,811 (-2,178, -1,444) Maraliksybat Placebo ydzieńWW T 6 T 10 T 14 T 18 T 22 T 26 ksybat lacebo

aniu do placebo

WW=wartość wyjściowa; T=tydzień. Przedstawione są wartości obserwowane. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty. Przedstawiono szacunkowe średnie uzyskane metodą najmniejszych kwadratów i przedział ufności 95%.

Tabela 4 przedstawia wyniki porównania wyników w skali ItchRO(Obs) między grupą otrzymującą maraliksybat a grupą otrzymującą placebo.

Tabela 4: Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie świądu (badanie MRX-502)

Typ pacjenta z odpowiedzią Kategoria	Maraliksybat (n=33)	Placebo (n=31)
Pacjenci z odpowiedzią ItchRO(Obs); średni wynik ≤1 LUB zmiana w stosunku do wartości wyjściowej ≤-1,0
Pacjent z odpowiedzią (%)	63,6	25,8
Wartość p w porównaniu do różnicy placebo (95% CI)	0,0023 37,8 (11,3; 59,4)

Wartości p porównujące maraliksybat z grupami otrzymującymi placebo są obliczane przy użyciu testu Barnarda. Dokładne 95% przedziały ufności są oparte na statystyce wyników.

Analizy eksploracyjne wykazały wyraźniejsze zmniejszenie (poprawę) średnich wyników zaburzeń snu w grupie leczonej maraliksybatem w porównaniu do grupy placebo. Analizy eksploracyjne wykazały poprawę stężenia bilirubiny podczas leczenia maraliksybatem (Tabela 5). Nieprawidłowe stężenie bilirubiny całkowitej w punkcie wyjściowym znormalizowane do tygodnia 26 u 40% (10/25) pacjentów przyjmujących maraliksybat w porównaniu do 0% (0/18) pacjentów w grupie placebo. W grupie leczonej maraliksybatem w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano wyraźniejsze zwiększenie (poprawę) wartości „z” masy ciała (średnia zmiana LS w porównaniu do placebo wynosząca 0,227 (95% CI: 0,012, 0,442; tabela 5)).

Tabela 5: Wyniki prób wątrobowych i parametry wzrostu w grupie otrzymującej maraliksybat w porównaniu do grupy placebo w 26-tygodniowym okresie leczenia u uczestników z PFIC w badaniu zasadniczym (analizy eksploracyjne badania MRX 502).

Punkt końcowy skuteczności	Placebo (n = 31)	Maraliksybat (n = 33)
Aminotransferaza alaninowa (U/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	127,3 (18,68)	87,8 (10,77)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-7,0 (11,13)	9,7 (10,36)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		16,6 (-13,31, 46,60)
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	129,8 (18,12)	96,9 (9,57)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-0,4 (14,91)	13,6 (14,05)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		14,1 (-26,57, 54,69)
Bilirubina całkowita (µmol/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	69,1 (13,69)	70,4 (11,32)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	15,9 (12,37)	-18,3 (11,65)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		-34,3 (-68,06, -0,46)
Bilirubina bezpośrednia (µmol/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	50,2 (10,28)	50,9 (8,40)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	13,5 (9,52)	-12,9 (8,97)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		-26,4 (-52,46, -0,26)
Wskaźnik punktowy z wzrostu
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	-2,06 (0,27)	-2,08 (0,23)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-0,13 (0,09)	0,08 (0,09)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		0,21 (-0,04, 0,5)
Wskaźnik punktowy z masy ciała
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	-1,28 (0,24)	-1,75 (0,23)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	0,12 (0,08)	0,35 (0,07)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		0,23 (0,01, 0,4)

SE = błąd standardowy; LS = metoda najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; BL = wartość wyjściowa. Wartości wyjściowe są wartościami obserwowanymi. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami uzyskanymi metodą najmniejszych kwadratów z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty.

Spośród 64 pacjentów z badania zasadniczego (MRX-502) z wynikami badań genetycznych zgodnymi z wariantami żółciowymi powodującymi PFIC, 57 pacjentów zostało włączonych do analizy okresowej z trwającego otwartego badania dodatkowego (MRX-503). Mediana czasu leczenia maraliksybatem wynosiła 47,3 tygodnia (zakres: 4,1 tygodnia – 119,4 tygodnia). Maraliksybat wykazał utrzymanie działania terapeutycznego na stężenie kwasów żółciowych i bilirubiny w surowicy, a także na świąd. Wartości z wzrostu i masy ciała uległy dalszej poprawie.

W otwartym badaniu bezpieczeństwa stosowania (MRX-801), prowadzonym w jednej grupie, z udziałem 10 pacjentów w wieku od jednego miesiąca do 11 miesięcy z PFIC (brak wymagania czynnego świądu), w 13 tygodniu u niektórych pacjentów obserwowano zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych (sBA), bilirubiny całkowitej i bilirubiny bezpośredniej. Ponadto u dwóch pacjentów nastąpiło złagodzenie świądu.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Miejsce docelowe maraliksybatu znajduje się w świetle jelita cienkiego, tak więc oznaczanie stężenia maraliksybatu w osoczu nie jest konieczne ani istotne dla jego skuteczności. Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a stężenie w osoczu znajduje się często poniżej granicy wykrywalności (0,25 ng/mL) po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych na poziomie dawki terapeutycznej. Biodostępność bezwzględna szacowana jest na < 1%.

Wpływ posiłku Wchłanianie maraliksybatu jest stosunkowo większe w przypadku podawania na czczo i modyfikacja dawki ze względu na posiłek nie jest konieczna. Maraliksybat można przyjmować przed posiłkiem (do 30 minut) lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Maraliksybat w dużym stopniu wiąże się (91%) z białkami osocza ludzkiego in vitro.

W badaniu klinicznym ADME, w którym podawano znakowany [14C] maraliksybat, radioaktywność w krwi krążącej była poniżej poziomu wykrywalności w każdym punkcie czasowym. Nie stwierdzono widocznej kumulacji maraliksybatu.

Metabolizm

Nie wykryto metabolitów w osoczu, maraliksybat ulega również minimalnemu metabolizmowi w przewodzie pokarmowym.

Eliminacja

Maraliksybat jest głównie eliminowany w kale jako niemetabolizowany związek macierzysty, przy czym 0,066% podanej dawki było wydalane z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce maraliksybatu w zależności od wieku, płci lub rasy.

Zaburzenia czynności wątroby Badania kliniczne maraliksybatu obejmowały pacjentów z ALGS i z PFIC z pewnego rodzaju zaburzeniami wątroby. U większości pacjentów występował pewien stopień zaburzeń czynności wątroby, określony na podstawie klasyfikacji NCI-ODWG, z powodu choroby. Niemniej obecnie nie jest jasne, czy stosowanie tej klasyfikacji jest odpowiednie u pacjentów z chorobą cholestatyczną w celu przewidywania wpływu na farmakokinetykę związku. Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a dane z badań na zwierzętach wskazują, że bardzo małe stężenie w osoczu wynika ze słabego wchłaniania, a nie efektu pierwszego przejścia w wątrobie, a stężenie maraliksybatu w osoczu nie było zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zgodnie z klasyfikacją NCI-ODWG. Niemniej farmakokinetyka maraliksybatu nie była systematycznie badana u pacjentów klasyfikowanych zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha) (pacjenci z marskością wątroby i objawami dekompensacji).

Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki maraliksybatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów wymagających hemodializy. Niemniej nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę maraliksybatu z powodu małej ekspozycji ogólnoustrojowej i braku wydalania z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, wtórnych badań farmakologicznych , badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, płodności, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz toksycznego wpływu na młode zwierzęta, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Glikol propylenowy (E1520) Wersenian disodowy Sukraloza Aromat winogronowy Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy.

Po pierwszym otwarciu

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 130 dni, przechowując w temperaturze poniżej 30°C. Niewykorzystany produkt należy wyrzucić po upływie 130 dni lub po upływie terminu ważności produktu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, nawet jeśli butelka z lekiem nie jest pusta.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

30 mL butelka z PET koloru bursztynowego z wbudowanym łącznikiem z LDPE i zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci z HDPE z wkładką piankową, zawierająca 30 mL roztworu doustnego.

Wielkość opakowania:

Każde opakowanie zawiera jedną 30 mL butelkę z dołączonymi trzema strzykawkami doustnymi wielokrotnego użytku (0,5 mL, 1 mL i 3 mL) z następującymi podziałkami:

• 0,5 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne co każde 0,1 mL, oznaczenia za pomocą długich kresek w odstępach co 0,05 mL oraz oznaczenia za pomocą krótkich kresek w odstępach co 0,01 mL.
• 1 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne co 0,1 mL.
• 3 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne w odstępach co każde 0,5 mL, oznaczenia za pomocą kresek w odstępach co każde 0,25 mL w zakresie od 0,5 mL do 3 mL.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Strzykawki doustne można płukać wodą, suszyć na powietrzu i używać ponownie przez 130 dni.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151

1043 GR Amsterdam,

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1704/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 grudnia 2022 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.