Loargys

Produkt leczniczy Loargys składa się z podstawionego kobaltem rekombinowanego ludzkiego enzymu arginazy-1, wytwarzanego w komórkach Escherichia coli, który jest kowalencyjnie związany z glikolem metoksypolietylenowym (ang. methoxypolyethylene glycol, mPEG).

Moc produktu leczniczego Loargys wskazuje ilość cząsteczki argininy w pegzylarginazie bez uwzględniania nośnika mPEG.

Każda fiolka o objętości 0,4 ml zawiera 2 mg pegzylarginazy (5 mg pegzylarginazy na ml). Każda fiolka o objętości 1 ml zawiera 5 mg pegzylarginazy (5 mg pegzylarginazy na ml).

Siły działania tego produktu leczniczego nie należy porównywać z siłą działania innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej (patrz punkt 5.1).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań/wlewu (wstrzyknięcie/wlew)

Płyn bezbarwny do lekko żółtawego lub lekko różowego, przejrzysty do lekko opalizującego.

pH: 7,0–7,6 Osmolalność: 250–305 mOsm/kg

Produkt leczniczy Loargys jest wskazany do stosowania w leczeniu niedoboru arginazy-1 (ARG1-D), znanego również pod nazwą hiperargininemii, u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych.

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z dziedzicznymi chorobami metabolicznymi.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Loargys jest przeznaczony do długotrwałego leczenia pacjentów z ARG1-D w połączeniu z indywidualnie dobranym leczeniem, takim jak ograniczanie białka w diecie, suplementacja aminokwasami i leczenie farmakologiczne, w tym z użyciem zmiataczy azotu.

Produkt leczniczy Loargys należy podawać we wlewie dożylnym lub wstrzyknięciu podskórnym, w tej samej dawce. W badaniach klinicznych leczenie rozpoczęto w postaci podawania dożylnego, a następnie – najwcześniej po 8 tygodniach – zmieniono na podawanie podskórne (patrz punkt 5.1).

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Loargys wynosi 0,1 mg/kg mc. raz na tydzień. Aby osiągnąć cele terapeutyczne, dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 0,05 mg/kg mc. W badaniach klinicznych ARG1-D nie badano dawek większych niż 0,2 mg/kg na tydzień.

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać wyjściowe stężenie argininy w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia dawkę tygodniową należy dostosować na podstawie stężenia argininy w osoczu sprzed podania dawki leku, tak aby stężenie argininy w osoczu mieściło się w normie. Aby zmaksymalizować czas w obrębie normy, dawkę należy dostosować tak, aby docelowo stężenie argininy w osoczu sprzed podania dawki leku mieściło się w pobliżu górnej granicy normy (GGN) (patrz punkt 5. 1). Dostosowanie dawki powinno zwykle opierać się na dwóch kolejnych pomiarach, a pierwszą taką ocenę należy przeprowadzić po 4 tygodniach podawania leku. Po każdym dostosowaniu dawki mającym na celu ocenę wpływu zmiany dawki zaleca się kontrolowanie stężenia argininy w osoczu co tydzień, przez 2 tygodnie.

Po ustaleniu indywidualnego poziomu dawki zaleca się kontrolowanie stężenia argininy w osoczu zgodnie ze standardowymi klinicznymi wizytami kontrolnymi, w odstępach nie dłuższych niż 3–6 miesięcy.

U pacjentów, którym podaje się produkt leczniczy Loargys, należy stosować zwalidowane metody kontroli stężenia argininy, ponieważ standardowe metody nie są odpowiednie, aby kontrolować resztkową aktywność enzymatyczną pegzylarginazy po pobraniu próbek i mogą prowadzić do sztucznie zaniżonego stężenia argininy i nieprawidłowej modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Loargys. Pacjentom nie należy podawać 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki, a przerwa między dawkami powinna wynosić co najmniej 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przewiduje się, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Loargys (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane nie są dostępne. Nie przewiduje się, by zaburzenia czynności nerek miały wpływ na zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Loargys (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych jest takie samo jak u dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Loargys u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Loargys jest przeznaczony do wlewu dożylnego lub wstrzyknięcia podskórnego i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny.

W stosownych przypadkach po co najmniej 8 tygodniach leczenia można rozważyć podanie podskórne w domu przez pacjenta lub opiekuna, po ustaleniu stabilnej dawki podtrzymującej i uznaniu, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest niskie (patrz punkt 4.4). Przed podaniem leku we własnym zakresie pacjent lub opiekun muszą zostać odpowiednio przeszkoleni.

Fiolka z produktem leczniczym Loargys jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Dawkę całkowitą i objętość produktu leczniczego Loargys do podania (oraz liczbę potrzebnych fiolek) należy określić na podstawie masy ciała pacjenta (kg) i poziomu dawki (mg/kg).

• Dawkę całkowitą należy obliczyć na podstawie pożądanego poziomu dawki w mg/kg, a masę ciała pacjenta zaokrąglić do liczby całkowitej.

Dawka całkowita (mg) = Masa ciała pacjenta (kg) × Poziom dawki (mg/kg mc.)

• Objętość roztworu do podania należy obliczyć na podstawie obliczonej Dawki całkowitej i Mocy roztworu. Zaokrąglić obliczoną objętość do najbliższej 0,1 ml.

Objętość produktu leczniczego Loargys (ml) = Dawka całkowita (mg) Moc roztworu (5 mg/ml)

• Liczbę potrzebnych fiolek należy obliczyć na podstawie obliczonej Objętości produktu leczniczego Loargys. Jedna fiolka produktu leczniczego Loargys zawiera 0,4 ml lub 1 ml roztworu.

Podanie dożylne

• W przypadku wlewu dożylnego produkt leczniczy Loargys należy rozcieńczyć i podawać przez co najmniej 30 minut.
• Instrukcja dotycząca przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podanie podskórne

• Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys po podaniu dożylnym i podskórnym występowały reakcje nadwrażliwości (takie jak obrzęk twarzy, wysypka, zaczerwienienie twarzy, duszność). Reakcje występowały zazwyczaj po kilku pierwszych dawkach, jednak mogą wystąpić później w trakcie leczenia. Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 4.8.

Początkowe podawanie produktu leczniczego Loargys powinno odbywać się pod obserwacją lekarską.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Leczenie reakcji nadwrażliwości może obejmować czasowe przerwanie podawania, zmniejszenie szybkości wlewu lub włączenie leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W ciężkich przypadkach konieczne może być przerwanie podawania i leczenie adrenaliną. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości związana ze stosowaniem pegzylarginazy, należy rozważyć premedykację z użyciem leku przeciwhistaminowego i (lub) kortykosteroidu.

W przypadku podawania leku w warunkach domowych przez osobę nienależącą do fachowego personelu medycznego pacjent powinien zostać poinformowany o wczesnych objawach ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech i niedociśnienie. Należy rozważyć przepisanie leku na leczenie potencjalnie ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Pacjentom należy również doradzić, co mają robić w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej nadwrażliwości, w tym konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną.

Kontrolowanie stężenia argininy w osoczu

Pegzylarginaza będzie zakłócać rutynową analizę laboratoryjną argininy, powodując błędne małe pomiary z powodu degradacji argininy po pobraniu. Należy poinformować laboratorium, że pacjent jest leczony produktem leczniczym, który metabolizuje argininę i zmniejsza stężenie argininy. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys należy stosować alternatywne zatwierdzone procedury pobierania próbek w celu pomiaru argininy. Dotyczy to również probówek do pobierania krwi z oznaczeniem CE, zawierających inhibitor enzymu nor-NOHA.

Populacje niebadane w badaniach klinicznych

Brak jest danych z badań klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów w średnim i podeszłym wieku z długotrwałymi zaburzeniami ruchowymi lub u pacjentów ze stężeniem argininy zbliżonym do 200 µM stosujących wyłącznie dietę ograniczającą spożycie białka. Ekstrapolacja wyników leczenia pokazanych w populacji objętej badaniem klinicznym jest niejasna (patrz punkt 5.1). W przypadku tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka należy ustalać indywidualnie.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) w każdej dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pegzylarginaza jest rekombinowanym enzymem ludzkim, w związku z czym nie oczekuje się interakcji z lekami zależnymi od cytochromu P450.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegzylarginazy u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania pegzylarginazy w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pegzylarginaza przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Loargys, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie są dostępne żadne dane z badań u ludzi. W badaniach na zwierzętach pegzylarginaza wpływała na spermatogenezę i zmniejszała płodność u samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Loargys nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (13,6%) i nadwrażliwość (12,5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocenę działań niepożądanych przeprowadzono na podstawie ekspozycji na lek 48 pacjentów chorujących na ARG1-D (8 osób dorosłych i 40 dzieci w wieku od 2 do 31 lat w czasie włączania do badania), przy czym leczenie trwało maksymalnie około 5 lat i objęło trzy badania kliniczne.

Działania niepożądane podzielono według klasyfikacji układów i narządów systemu MedDRA i częstości w Tabeli 1 poniżej. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Ze względu na niewielki rozmiar bazy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w populacji z ARG1-D (N = 48) nie można było wiarygodnie określić częstości występowania działań niepożądanych dla: „niezbyt często”, „rzadko” i „bardzo rzadko”.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często
Zaburzenia układu	Reakcje
immunologicznego	nadwrażliwości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu
	wstrzyknięcia

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości z objawami takimi jak: obrzęk twarzy, wysypka, zaczerwienienie twarzy i duszność.

W badaniach klinicznych, przy podawaniu dożylnym u 6 z 48 (12,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z reakcją nadwrażliwości lub mogące mieć z nią związek. Reakcje występowały zazwyczaj po podaniu kilku pierwszych dawek. Reakcje te były łagodne lub umiarkowane i ustępowały samoistnie lub szybko po zastosowaniu standardowego leczenia. Żadna reakcja nie doprowadziła do przerwania leczenia. W badaniach klinicznych premedykację z użyciem niesedacyjnych leków przeciwhistaminowych rozpatrywano indywidualnie przed podaniem leku (patrz punkt 4.4).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, nawet z udziałem pacjentów, którym produkt leczniczy podawano podskórnie i którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwhistaminowe.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 6 z 44 (13,6%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Loargys po podaniu podskórnym. Objawy przedmiotowe i podmiotowe to: ból, rumień, obrzęk, podrażnienie i wysypka w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały charakter łagodny i ustępowały samoistnie lub podczas standardowego leczenia bez przerwania dawkowania.

Immunogenność

Istnieje potencjał immunogenności na pegylowane białka terapeutyczne. Obserwowana częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) zależy w dużym stopniu od czułości i swoistości badania. We wszystkich badaniach klinicznych w ramach programu prac rozwojowych nad stosowaniem pegzylarginazy przeciw chorobie ARG1-D, 12 z 48 uczestników (25%) uzyskało pozytywny wynik testu na obecność ADA przeciw PEG i lub cząsteczce białkowej pegzylarginazy, przy czym większość wykryto wcześnie po podaniu pierwszej dawki. W trakcie programu rozwoju klinicznego nie był dostępny żaden test do wykrywania przeciwciał neutralizujących. ADA miały charakter przejściowy i zanikały w trakcie dalszego leczenia. Obecność ADA była związana z przejściowymi zmianami farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu leczniczego Loargys u pacjentów z ARG1-D.

Dzieci i młodzież

Większość pacjentów leczonych pegzylarginazą w programie prac rozwojowych nad ARG1-D to dzieci i młodzież, spośród których 40 z 48 (88%) to dzieci (2–18 lat). Z tego względu profil bezpieczeństwa pegzylarginazy przedstawiony w punkcie dotyczącym bezpieczeństwa stosowania uznaje się za reprezentatywny dla dzieci i młodzieży w wieku powyżej 2 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Możliwym skutkiem przedawkowania może być nadmierne działanie farmakologiczne pegzylarginazy, skutkujące nieprawidłowo małym stężeniem argininy w osoczu (patrz punkt 5.3).

W onkologicznym badaniu fazy 1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, 1 uczestnik przypadkowo otrzymał 1,6 mg/kg mc. pegzylarginazy (16-krotna zalecana dawka początkowa wynosząca 0,1 mg/kg mc. u pacjentów z ARG1-D). U pacjenta wystąpiły nudności, wymioty, biegunka i zmęczenie, wobec których zastosowano leczenie wspomagające, dożylnie bez następstw.

Pacjentów, u których podejrzewa się przedawkowanie, należy bardzo uważnie kontrolować i wdrożyć ogólne leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB24

Mechanizm działania

ARG1-D to dziedziczna choroba metaboliczna, charakteryzująca się niedoborem enzymu arginazy-1 i związana z trwałym wzrostem stężenia argininy w osoczu, co prowadzi do powstania objawów choroby i progresji objawów klinicznych.

Pegzylarginaza jest podstawionym kobaltem rekombinowanym ludzkim enzymem arginazą-1 sprzężonym z nośnikami mPEG o masie 5 kDa i stopniu podstawienia 6-12 moli mPEG na mol białka. Masa cząsteczkowa sprzężonego białka wynosi około 224-344 kDa. Nośnik mPEG zmniejsza klirens pegzylarginazy, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji enzymu. Pegzylarginaza ma zastąpić niedostateczną aktywność ludzkiego enzymu arginazy-1 u pacjentów z ARG1-D. Wykazano, że pegzylarginaza szybko i trwale zmniejsza stężenie argininy w osoczu i przekształca ją w mocznik i ornitynę.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne pegzylarginazy oceniano u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ARG1-D z zastosowaniem różnych dawek podawanych zarówno dożylnie, jak i podskórnie.

Dożylne podawanie pegzylarginazy skutkowało wczesnym obniżeniem stężenia argininy w osoczu, przy medianie czasu do nadiru (najniższego stężenia argininy) wynoszącej 2–5 godzin. Należy się spodziewać, że arginina w osoczu osiągnie stan stacjonarny w 8. tygodniu lub przed upływem 8. tygodnia (zob. Rys. Rysunek ). Nie oczekuje się, aby na czas osiągnięcia tych poziomów miała wpływ wyjściowa wartość argininy w osoczu lub droga podania.

Stężenie argininy w osoczu pozostawało pod kontrolą po zmianie z podawania dożylnego na podskórne w tej samej dawce, przy czym podanie podskórne doprowadziło do mniejszej liczby i krótszych epizodów hipoargininemii wywołanej pegzylarginazą.

W trakcie leczenia pegzylarginazą wykazano istotne zwiększenie stężenia ornityny w osoczu i zmniejszenie stężenia związków guanidyny w osoczu. Leczenie pegzylarginazą nie jest bezpośrednio ukierunkowane na podwyższenie stężenia amoniaku w osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegzylarginazy oceniano w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, (CAEB1102 300A, „Study 300A”), w którym wzięło udział 32 dzieci i dorosłych w wieku od 2 do 29 lat w czasie włączenia do badania z ARG1-D. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania pegzylarginazy lub placebo dożylnie raz w tygodniu w dawce początkowej 0,1 mg/kg mc. i zwiększanej w zakresie od 0,05 mg do 0,2 mg/kg mc. Przez cały okres badania wszyscy uczestnicy mieli kontynuować stosowanie wcześniej przepisanego schematu żywieniowego i zmiataczy amoniaku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczył oceny zmniejszenia się – od wartości wyjściowej – stężenia argininy w osoczu u osób leczonych pegzylarginazą w porównaniu z grupą placebo w 24. tygodniu. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceniającymi mobilność funkcjonalną były: wskaźnik umiejętności motoryki dużej, część E (ang. Gross Motor Function Measure Part E GMFM-E – chodzenie, bieganie, skakanie) oraz 2-minutowy test marszu (ang. 2 minute walk test, 2MWT). Ponadto jako drugorzędowe punkty końcowe oceniano odsetek pacjentów uzyskujących stężenie argininy w osoczu poniżej wartości docelowej według wytycznych dotyczących leczenia (<200 µM) i w prawidłowym zakresie, a także wpływ na GMFM część D (GMFM-D, pozycja stojąca).

Leczenie pegzylarginazą spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie stężenia argininy w osoczu w porównaniu z placebo (p< 0,0001) po 24 tygodniach leczenia (Tabela 2 i Rysunek 1). Stężenie argininy w osoczu poniżej zalecanej wartości docelowej i w prawidłowym zakresie uzyskano u 90,5% pacjentów leczonych pegzylarginazą w porównaniu do 0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (Tabela 2 i Rysunek 1).

Tabela 2: Analiza punktów końcowych stężenia argininy w osoczu w badaniu 300A prowadzonym w okresie podwójnie ślepej próby

	Pegzylarginaza (n=21)		Placebo (n=11)
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiana od punktu wyjściowego do 24. tygodnia (przekształcona logarytmicznie)
	Punkt wyjściowy	Tydzień 24.	Punkt wyjściowy	Tydzień 24.
n	21	21	11	11
Średnia geometryczna (μM) (CV)	354,0 (0,27)	86,4 (0,50)	464,7 (0,19)	426,5 (0,27)
Szacowane zmniejszenie w 24. tygodniu w porównaniu z punktem wyjściowym (95% CI)	76,7% (-146,7%, 300,1%)		0,0% (-234,4%, 232,4%)
Szacowane zmniejszenie pegzylarginazy w 24. tygodniu w porównaniu z placebo (95% CI)a	76,7% (67,1%, 83,5%)
wartość pa	<0,0001
Odsetek uczestników uzyskujących docelowe stężenie argininy w osoczu w 24. tygodniu
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli zalecane w wytycznych docelowe stężenie argininy cĘN55 =śż	19 (90,5%)			0 (0%)
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli prawidłowe docelowe stężenie (zdefiniowany jako <115 =śż	19 (90,5%)			0 (0%)

a Na podstawie MMRM z wizytą, randomizowanym leczeniem w ramach badania oraz interakcją między wizytą a randomizowanym leczeniem w ramach badania jako wynikami oraz zarejestrowanym punktem wyjściowym uwzględnionym jako kowariantem. Typ domyślnej struktury kowariancji = nieustrukturyzowana. Szacowane % zmniejszenie w 24. tygodniu oparto na stosunku średniej geometrycznej i towarzyszącym mu 95% CI; Skróty: CI = przedział ufności; CV = współczynnik zmienności.

Rysunek 1 Podsumowanie średniej najmniejszych kwadratów (95% CI) stężeń argininy w czasie 168 godzin po podaniu dawki (µM) w czasie w badaniu 300A z podwójnie ślepą próbą

) M (μ y ginin ra e ni e ż ęts ein d er Ś

Punkt Tydzień 4. Tydzień 8. Tydzień 12. Tydzień 16. Tydzień 20. Tydzień 24. wyjściowy Pegzylarginaza Placebo Pegzylarginaza (n) Placebo (n) Uwagi: Zalecenie medyczne dla argininy w osoczu: <200 μM; prawidłowy zakres zdefiniowany jako 40–115 μM w badaniu klinicznym. W przypadku brakujących wartości w 24. tygodniu zastosowano technikę LOCF, w której brakujące dane zastępuje się ostatnim dostępnym pomiarem (ang. last observation carried forward, LOCF).

Leczenie pegzylarginazą wykazało również liczbowe trendy poprawy mobilności w porównaniu z placebo po 24 tygodniach, oceniane na podstawie wyników GMFM-E, 2MWT i GMFM-D (Tabela 3).

W 24. tygodniu większa liczba pacjentów leczonych pegzylarginazą spełniła zdefiniowane kryteria odpowiedzi dotyczące argininy, jak również w wielu obszarach mobilności. Ośmiu z 17 ocenianych pacjentów leczonych pegzylarginazą spełniło kryteria odpowiedzi w ≥2 ocenach funkcji neuromotorycznych, w połączeniu z normalizacją stężenia argininy w osoczu, przy czym u 6 z tych pacjentów w żadnej z ocen nie wystąpiło pogorszenie. Bez leczenia pegzylarginazą żaden pacjent nie spełnił kryteriów odpowiedzi klinicznej w odniesieniu do 2 lub więcej wyników klinicznych.

Tabela 3: Analiza drugorzędowych punktów końcowych mobilności w badaniu 300A prowadzonym w okresie podwójnie ślepej próby

	Pegzylarginaza (n=21)	Placebo (n=11)
GMFM pozycja E (zmiana od punktu wyjściowego do 24. tygodnia)
n	20	11
Średnia (SD)	4,2 (7,69)	-0,4 (6,2)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS)	4,2	-0,4
95% CI dla średniej LS	0,8, 7,6	-4,9, 4,2
Średnia różnica LS (Pegzylarginaza - Placebo) (95% CI)	4,6 (-1,1, 10,2)
2MWT (zmiana od punktu wyjściowego do 24. tygodnia)
S	AĄ	A5
–PIDSK2 cm7ż	,ię cę5iuoż JIZP2	Ni, cAĄiuuż JIZP2
–PIDSK2 S2CJSKICHRT1M LŁ2DP2ZóŁ cwmż	,io	AiĄ
ĄeŃ hń DG2 yPIDSKIC wm	rei5i AĄit	rAeiNi AĄiA
Średnia różnica LS (Pegzylarginaza – Placebo) cĄeŃ hńż	5,5 crAeiuiNui,ż
GMFM pozycja D (zmiana od punktu wyjściowego do 24. tygodnia)
n	20	10
Średnia (SD)	2,7 (3,88)	0,4 (0,97)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS)	2,7	0,4
Średnia różnica LS (Pegzylarginaza - Placebo) (95% CI)	2,3 (-0,4, 4,9)

Skróty: 2MWT = 2-minutowy test marszu; CI = przedział ufności; GMFM = wskaźnik umiejętności motoryki dużej; LS = najmniejsze kwadraty, MMRM = model mieszany dla powtarzanych pomiarów; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy. Uwaga: O ile nie zaznaczono inaczej, szacunki oparte na modelu (średnie LS, różnice, 95% CI i wartości p) są oparte na analizie MMRM z wizytą, randomizowanym leczeniem w ramach badania i interakcją między wizytą a randomizowanym leczeniem w ramach badania oraz punktem wyjściowym jako współzmiennymi. Typ domyślnej struktury kowariancji = nieustrukturyzowana.

Długotrwałe leczenie ARG1-D

Dzieci, młodzież i dorośli, którzy uczestniczyli w okresie podwójnie ślepej próby w badaniu 300A, kwalifikowali się do kontynuowania leczenia w okresie przedłużenia prowadzonego metodą otwartej próby z pegzylarginazą podawaną raz w tygodniu. W okresie przedłużenia badania wzięło udział trzydziestu jeden (n=20 pegzylarginaza i n=11 placebo) z 32 pacjentów. Osoby, które wcześniej otrzymywały pegzylarginazę, przestawiono na schemat podawania podskórnego najwcześniej po 8 tygodniach leczenia dożylnego. Mediana czasu trwania ekspozycji na pegzylarginazę w długookresowym badaniu przedłużonym, z wyłączeniem trwającego 24 tygodnie okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wynosiła 94 tygodni (zakres: od 62 do 152 tygodni).

Podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali pegzylarginazę, wykazano trwałą poprawę stężenia argininy w osoczu, wyników GMFM- E i GMFM- D oraz 2MWT. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy placebo i leczeni pegzylarginazą w okresie przedłużenia prowadzonego metodą otwartej próby również wykazywali podobne zmniejszenie średniego stężenia argininy w osoczu (Rysunek 2) w stosunku do wartości wyjściowej.

Rysunek 2 Podsumowanie średnich stężeń argininy w czasie 168 godzin po podaniu dawki (µM) w okresach badania 300A z podwójnie ślepą próbą i długotrwałego przedłużonego badania

Uwagi: Pokazany jest 95% przedział ufności średniej; zalecenie medyczne dla argininy w osoczu: <200 μM; prawidłowy zakres zdefiniowany jako 40–115 μM w badaniu klinicznym. W przypadku brakujących wartości w tygodniu 24 (DB24) wykorzystano ostatnią obserwację przeniesioną dalej (ang. last observation carried-forward, LOCF). Skróty: DB = okres badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, LTE = okres długotrwałego badania przedłużonego.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Loargys w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperargininemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

(FK) pegzylarginazy oceniano po podaniu dożylnym i podskórnym u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z ARG1-D. Do określenia farmakokinetyki pegzylarginazy stosuje się farmakokinetyczną analizę populacyjną.

Następujące parametry FK w stanie stacjonarnym uzyskano przy użyciu ostatecznego modelu farmakokinetyki populacyjnej (Tabela 4). Ostateczny model farmakokinetyczny oparto na danych uzyskanych od 20 kobiet i 17 mężczyzn w wieku od 2 do 31 lat o masie ciała 12,2–76,7 kg. W badaniach klinicznych zakres dawkowania wynosił 0,015–0,2 mg/kg mc. Symulowana dawka w modelu wynosiła 0,1 mg/kg mc. przez 5 tygodni.

Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

	Pegzylarginaza
	Dożylnie	Podskórnie
Ekspozycja w stanie stacjonarnym [Cmax (µg/ml)]*	2,48 (19,9%)	0,579 (19,9%)
Ekspozycja w stanie stacjonarnym [AUC0-168 (h×µg/ml)]*	108 (18,3%)	61,3 (18,3%)
tmax (h)**	0,25^	34 (22,0 - 46,0)

Skróty: AUC0-168 = pole pod krzywą stężenia i czasu od czasu 0 do 168 godzin; Cmax = maksymalne obserwowane stężenie; t½ = okres półtrwania; tmax = czas do maksymalnego stężenia

• Pokazane dane to średnia geometryczna i geometryczny współczynnik zmienności (%) ** Dane pokazane jako [mediana (zakres)] ^ W przypadku podawania dożylnego wartość tmax odpowiada czasowi pierwszej zmierzonej próbki FK. W tych symulacjach pierwsza próbka FK została ustawiona na koniec wlewu (0,25 godziny po podaniu) dla wszystkich pacjentów bez zmienności. Symulacje przeprowadzono dla pacjenta o masie ciała 31 kg.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym średnia bezwzględna biodostępność wynosiła 57%, a maksymalne stężenie osiągano po około 34 godzinach od podania. Ekspozycja na pegzylarginazę rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, z liniowym charakterem parametrów FK, w zakresie dawek od 0,04 do 0,2 mg/kg mc. podawanych dożylnie i od 0,06 do 0,2 mg/kg mc. podawanych podskórnie. Po cotygodniowym dawkowaniu zaobserwowano nieznaczną kumulację.

Dystrybucja

Pegzylarginaza jest dystrybuowana głównie w układzie naczyniowym, a całkowita objętość dystrybucji wynosi około 47 ml/kg mc., co jest zbliżone do objętości surowicy ludzkiej. Farmakokinetykę najlepiej opisano za pomocą modelu populacyjnego FK, który obejmował dwa kompartmenty (centralny i obwodowy).

Eliminacja

Pegzylarginaza jest pegylowanym rekombinowanym enzymem ludzkim. Aby umożliwić podawanie raz w tygodniu, użyto PEG jako nośnik do wydłużenia okresu półtrwania pegzylarginazy w porównaniu z endogenną arginazą. Na podstawie populacyjnej analizy FK stwierdzono, że okres półtrwania pegzylarginazy wynosi około 50 godzin. Oczekuje się, że enzym będzie metabolizowany do małych peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych. Pegzylarginaza wykorzystuje PEG o masie 5 kDa, który jest eliminowany poprzez filtrację kłębuszkową nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Szczególne grupy pacjentów

Po uwzględnieniu masy ciała nie stwierdzono, aby wiek i płeć były istotnymi współzmiennymi. Przeciwciała przeciwlekowe przeciw PEG uznano za istotną zmienną wpływającą na klirens, jednak działanie to zaobserwowano w przypadku dawek początkowych i oczekuje się, że nie wpłynie ono na ekspozycję w stanie stacjonarnym.

Zaburzenia czynności nerek

Pegzylarginazy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie można wykluczyć, że eliminacja PEG zmniejszy się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Pegzylarginazy nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy spodziewać się zmian w klirensie tego enzymu, ponieważ pegzylarginaza jest metabolizowana przez szlaki kataboliczne.

Masa ciała

Ogólnie masa ciała miała minimalny wpływ (<20%) na ekspozycję na pegzylarginazę, gdy dawkowanie było oparte na masie ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksykologia lub farmakologia zwierząt

W badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz w badaniach toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa z użyciem pegzylarginazy obserwowano zależną od dawki i niepożądaną utratę apetytu oraz zmniejszenie przyrostu masy ciała, przypisywane znacznemu i utrzymującemu się niedoborowi argininy poniżej prawidłowego zakresu u zdrowych zwierząt (myszy, szczury, króliki i małpy). Objawy te były odwracalne po przerwaniu podawania leku.

W długotrwałych badaniach z użyciem pegzylarginazy odnotowano toksyczny wpływ na rozrodczość samców u zdrowych młodych szczurów jednego gatunku. Główne działania niepożądane przy dawkach ≥0,3 mg/kg obejmowały: zmniejszenie masy jąder, pęcherzyków nasiennych, najądrzy i gruczołu krokowego oraz zanik kanalików nasiennych. Zmiany masy narządów płciowych samców szczurów były odwracalne. Badanie histopatologiczne potwierdziło wyniki w jądrach i najądrzach, które nie były odwracalne w okresie rekonwalescencji wynoszącym 6 tygodni; warto jednak zauważyć, że prawidłowy cykl spermatogenezy wynosi 9 tygodni. Działania te mogą wynikać z nasilonej farmakologii u zdrowych zwierząt, u których stężenie argininy we krwi w punkcie wyjściowym było prawidłowe. Nie jest jednak jasne, czy ma to znaczenie dla ludzi.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania przeprowadzone z użyciem pegzylarginazy u szczurów i królików mających prawidłowe stężenie argininy we krwi wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość matek, związany z utrzymującym się spadkiem stężenia argininy w osoczu poniżej prawidłowego zakresu podczas ciąży. Działania toksyczne związane z długotrwałą nasiloną farmakologią u ciężarnych zwierząt obejmowały zmniejszenie masy ciała matki, zmniejszenie spożycia pokarmu oraz zmniejszenie średniej masy macicy w ciąży i związane z tym wtórne opóźnienie wzrostu płodu.

W badaniach toksykologicznych rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów z prawidłowym stężeniem argininy we krwi, potomstwo samców szczurów karmionych dawką 1 mg/kg pegzylarginazy (około 7-krotność narażenia człowieka na podstawie AUC) wykazywało niedobory prawdopodobnie spowodowane wtórnymi skutkami związanymi z nasiloną farmakologią u zwierząt z prawidłowym stężeniem argininy we krwi (patrz punkt 4.6).

Płodność

Podczas oceny płodności, przeprowadzonej u zdrowych zwierząt z prawidłowym stężeniem argininy we krwi, samce szczurów, którym podano dawkę 1 mg/kg, wykazały zmniejszenie wytwarzania i ruchliwości plemników. Ponadto u samic szczurów, które nie były wcześniej leczone, sparowanych z samcami leczonymi w dawce 1 mg/kg/dawkę przez 8 tygodni przed kryciem, działania związane z pegzylarginazą obejmowały znaczne ograniczenie miejsc zagnieżdżenia w macicy i zwiększoną utratę ciąż przed zagnieżdżeniem.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Potasu diwodorofosforan Dipotasu fosforan Glicerol Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata

Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Loargys można przechowywać przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do 25°C.

Po przygotowaniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 2 godziny w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej do 25°C lub do 4 godzin w przypadku przechowywania w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Jeśli produkt nie zostanie użyty w tych ramach czasowych, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast po przygotowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z 0,4 ml lub 1 ml roztworu do wstrzykiwań/wlewu.

0,4 ml roztworu do wstrzykiwań/wlewu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 3 ml z korkiem pokrytym gumą chlorobutylową powlekanym warstwą fluorotec, aluminiowym uszczelnieniem i odrywanym kapslem koloru niebieskiego.

1 ml roztworu do wstrzykiwań/wlewu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 5 ml z korkiem pokrytym gumą chlorobutylową powlekanym warstwą teflonu, aluminiowym uszczelnieniem i odrywanym kapslem koloru białego.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie wstrząsać.

Produkt leczniczy Loargys jest przeznaczony do wlewu dożylnego lub wstrzyknięcia podskórnego i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. W stosownych przypadkach można rozważyć podanie podskórne w domu, wykonane przez pacjenta lub opiekuna (patrz punkt 4.2).

Przygotowywanie i podawanie produktu leczniczego Loargys musi odbywać się z zachowaniem techniki aseptycznej.

Instrukcja przygotowania

• Całkowitą objętość produktu leczniczego Loargys do podania (i liczbę potrzebnych fiolek) należy określić na podstawie masy ciała pacjenta i poziomu dawki (patrz punkt 4.2).
• Wyjąć fiolkę(-i) z lodówki, aby osiągnęła(-y) temperaturę pokojową.
• Przed podaniem fiolkę należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Produkt leczniczy Loargys ma postać bezbarwnego do lekko żółtawego lub lekko różowego, przejrzystego do lekko opalizującego płynu, zasadniczo pozbawionego widocznych cząstek obcych. Fiolki, które nie odpowiadają temu wyglądowi, należy wyrzucić.
• Pobrać do strzykawki właściwą dawkę produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego opisano w punkcie 6.3.

Podanie dożylne

• Rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać właściwą objętość wlewu (maksymalne stężenie pegzylarginazy 0,5 mg/ml).
• Wlew dożylny podawać przez co najmniej 30 minut.
• Nie mieszać innych produktów leczniczych z produktem leczniczym Loargys ani nie podawać innych produktów leczniczych jednocześnie tą samą linią dożylną.

Podanie podskórne

• Nierozcieńczony roztwór podawać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch, boczną część uda lub w boczną bądź tylną część ramienia. Zmieniać miejsca wstrzyknięcia kolejnych dawek. Nie wstrzykiwać w tkankę bliznowatą lub obszary zaczerwienione, objęte stanem zapalnym lub opuchnięte.
• W przypadku wstrzyknięć w brzuch, unikać obszaru bezpośrednio otaczającego pępek.
• Jeżeli do podania pojedynczej dawki produktu leczniczego Loargys potrzebne jest więcej niż 1 wstrzyknięcie, miejsca wstrzyknięć powinny być oddalone od siebie o co najmniej 3 cm.

Niewykorzystaną część produktu leczniczego należy wyrzucić.

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Immedica Pharma AB 113 63 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1774/001 EU/1/23/1774/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15/12/2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.