Lojuxta
Kapsułki twarde
Podmiot odpowiedzialny: Chiesi farmaceutici s.p.a.
Lojuxta
Opakowania i refundacja
Dawka 5 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 28 kaps. | Pełna odpłatność |
Dawka 10 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 28 kaps. | Pełna odpłatność |
Dawka 20 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 28 kaps. | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: dawka początkowa 5 mg doustnie raz na dobę, na pusty żołądek co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku. Dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg na dobę.
Dzieci
Dzieci i młodzież w wieku od 11 do 15 lat: dawka początkowa 2 mg doustnie raz na dobę, następnie stopniowe zwiększanie do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg na dobę. Nie stosować u dzieci poniżej 5. roku życia.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Lojuxta 2 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 2 mg lomitapidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 148,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).
Lojuxta 5 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).
Lojuxta 10 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).
Lojuxta 20 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka twarda.
Lojuxta 2 mg kapsułki twarde
Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z szarym wieczkiem i szarym korpusem, z czarnym nadrukiem „2 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.
Lojuxta 5 mg kapsułki twarde
Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.
Lojuxta 10 mg kapsułki twarde
Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.
Lojuxta 20 mg kapsułki twarde
Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.
Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH).
Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).
Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej.
Dawkowanie
Dorośli Zalecana dawka początkowa dla pacjentów dorosłych wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia cholesterolu pochodzącego z lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4).
Dzieci (w wieku od 5 do 10 lat) Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku od 5 do 10 lat wynosi 2 mg raz na dobę. Po 8 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 5 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 10 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę można dalej zwiększyć do 30 mg, jeśli pozwala na to bezpieczeństwo i tolerancja, po upływie co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież (w wieku od 11 do 15 lat) Zalecana dawka początkowa dla dzieci w wieku od 11 do 15 lat wynosi 2 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 5 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 10 mg, 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg (patrz punkt 4.4).
Młodzież (w wieku od 16 do 17 lat) Zalecana dawka początkowa dla młodzieży w wieku od 16 do 17 lat wynosi 5 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg (patrz punkt 4.4).
Zalecane dawki początkowe, czas i etapy zwiększania dawki u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 1.
Tabela 1: Dawka początkowa i zwiększanie dawki lomitapidu w zależności od grupy wiekowej dzieci i młodzieży
| Dawka lomitapidu (mg) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupa wiekowa | Dzień 1. | Tydzień 4. | Tydzień 8 . | Tydzień 12. | Tydzień 16. | Maksymalna zalecana |
| 5 do 10 lat | 2 | 2 | 5 | 10 | 20 | 20* |
| 11 do 15 lat | 2 | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 |
| 16 do 17 lat | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 | 40 |
*Jeśli po 6 miesiącach leczenia nie wystąpi wystarczająca odpowiedź kliniczna, lekarz może rozważyć zwiększenie dawki do 30 mg/dobę, jeśli pozwala na to bezpieczeństwo stosowania i tolerancja produktu leczniczego.
Dorośli oraz dzieci i młodzież (w wieku od 5 do 17 lat) Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. W przypadku dzieci i młodzieży, gdy pacjent przechodzi do kolejnej kategorii wiekowej, dawkę lomitapidu można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki dla nowej kategorii wiekowej. Zaleca się zachowanie ostrożności u dzieci i młodzieży z małą masą ciała lub wzrostem w stosunku do wieku (<15 kg lub wskaźnik masy ciała (BMI) i wzrost <10. percentyla zgodnie z tabelami wzrostu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla chłopców i dziewcząt w wieku od 5 do 19 lat).
Częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem lomitapidu jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.
Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę lomitapidu, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:
- przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB
- zmniejszyć dawkę lomitapidu o połowę. Pacjenci dorośli przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Dzieci i młodzież przyjmujący dawkę 2 mg powinni dalej przyjmować 2 mg.
Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę lomitapidu należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.
Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą lomitapidu i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (lomitapid i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lomitapid podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki lomitapidu zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C.
W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych (j.m.) witaminy E dla dorosłych i dzieci w wieku 9 lat i starszych lub 200 j.m. witaminy E dla dzieci w wieku od 5 do 8 lat, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4).
Szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.
U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji produktu leczniczego przez danego pacjenta.
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. U dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać następujących dawek dobowych lomitapidu: dzieci w wieku od 5 do 10 lat nie powinny przekraczać dawki 10 mg na dobę; dzieci w wieku od 11 do 17 lat nie powinny przekraczać dawki 20 mg na dobę.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2). U dzieci i młodzieży w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie nie należy przekraczać następujących dawek dobowych lomitapidu: dzieci w wieku od 5 do 10 lat nie powinny przekraczać dawki 10 mg na dobę; dzieci w wieku od 11 do 17 lat nie powinny przekraczać dawki 20 mg na dobę.
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek (popijając szklanką wody), co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć całej kapsułki (kapsułek), kapsułkę (kapsułki) można otworzyć, a zawartość rozsypać na niewielkiej ilości (1 łyżka stołowa) musu jabłkowego lub przecieru bananowego, które zasadniczo nie zawierają tłuszczu.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
- Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.
- Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV); leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).
- Ciąża (patrz punkt 4.6).
Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych
Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia.
Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania.
Badania kontrolujące czynność wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki podstawowych badań czynnościowych wątroby są nieprawidłowe, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego po przeprowadzeniu odpowiednich badań przez hepatologa i rozpoznaniu oraz właściwym leczeniu podstawowych nieprawidłowości.
W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę lomitapidu, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz tabela 2).
Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych
Tabela 2 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta.
Tabela 2: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
| AlAT lub AspAT | Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania* |
|---|---|
| ≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN) | • Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia. • Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. • Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa. • Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby. |
| ≥ 5 x GGN | • Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa. • Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania czynności wątroby. |
- Zalecenia na podstawie odpowiedniej dla wieku i płci GGN wynoszącej około 30–40 j.m./l.
Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2 x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.
Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby.
Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby
Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 z udziałem dorosłych u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą spektroskopii NMR. W otwartym badaniu fazy 3 z udziałem dzieci i młodzieży mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 4,4% i 3,6% odpowiednio po 24 tygodniach i 104 tygodniach w porównaniu z 3,3% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą obrazowania NMR/rezonansu magnetycznego (MRI). Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane. Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu.
Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby.
W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:
- U dzieci i młodzieży:
- Badanie obrazowe zawartości tłuszczu w wątrobie za pomocą USG lub obrazowania NMR/MRI
- Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby
- U pacjentów dorosłych:
- Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)
- Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby
- Co najmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:
- Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)
- Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks fibrozy-4 (Fib-4), Fibrotest (zwłóknienie wątroby)
Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem. U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby.
Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu.
Odwodnienie
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego dorosłego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić.
Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.
Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4
Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie.
Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.
Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki lomitapidu, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na lomitapid. Może być konieczne zmniejszenie dawki.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”)
Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących go jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta. Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3).
Sok grejpfrutowy
Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy.
Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny
Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki lomitapidu może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu dorosłych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę. U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki lomitapidu. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Spożywanie alkoholu
Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem.
Leki hepatotoksyczne
Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane. W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby.
Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy
Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniach fazy 3 z udziałem zarówno pacjentów dorosłych, jak i dzieci i młodzieży pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W badaniu fazy 3 z udziałem dorosłych mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni. Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E dla dorosłych i dzieci w wieku 9 lat i starszych lub 200 j.m. witaminy E dla dzieci w wieku od 5 do 8 lat i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA.
Środki antykoncepcyjne u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2).
Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy.
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji
Tabela 3: Interakcje lomitapidu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Produkty lecznicze | Wpływ na stężenie lomitapidu= | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowa=nláaozmitapá=dem |
|---|---|---|
| Inhibitory CYP3A4 | Silne i umiarkowane inhibitory | Silne i umiarkowane inhibitory |
| Podczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem 200 mg dwa razy na dobę, wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) zwiększyła się około 15-krotnie. Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem. Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4 - midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4 10 razy. | Stosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta. | |
| Słabe inhibitory= Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie. W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie. W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12=godzi | Słabe inhibitory= W razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę lomitapidu należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę lomitapidu należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, nbikalutamid, cylostazol, cymetydyna, | |
| Produkty lecznicze | Wpływ na stężenie lomitapidu | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z lomitapidem |
| od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid. W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lub w odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid. | cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletna i lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4. Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. | |
| Induktory CYP3A4 | Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny. | Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki lomitapidu, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. |
| Leki wiążące kwasy żółciowe | Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina). | Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim. |
Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze
Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max) rozuwastatyny wydłużył się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4).
Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta.
Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów.
Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów. Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta.
Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).
Stosowanie u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5).
Ciąża
Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki.
Płodność
Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).
Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne skutki działania na układ nerwowy, takie jak zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4).
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych są działania niepożadane ze strony przewodu pokarmowego (93%), tj. biegunka (79%), nudności (65%), dyspepsja (38%) i wymioty (34%). Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (14%), wymioty (10%), wzdęcia (7%) i zwiększona aktywność AlAT (7%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z HoFH, leczonych w badaniach klinicznych i po wprodzeniu produktu do obrotu.
Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH
| Klasyfikacja układów i narządów= | Częstość= | Działanie niepożądane= |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | Zapalenie żołądka i jelit |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często= | wmniejszenie apGe= tótu |
| kiezn=ana | ldwodnieni= e | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często= | Zawroty głowy= Ból głowy Migrenowy ból głowy= |
| Zaburzenia żołądka i jelit= | Bardzo często= | BieguGn=ka Nudności* Wymioty* Dyskomfort w obrębie jamy brzusznej Dyspepsja Ból brzucha* Ból w nadbrzuszu* Wzdęcia z oddawaniem wiatrów* Wzdęcie Zaparcie |
| Często= | Zapalenie żołądka = Bolesne parcie na stolec Łykawica Częste parcie na stolec Odbijanie się Częste wypróżnienia* Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądka Choroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku= | |
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Bardzo często= | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej* |
| Często | Zwiększenie aktywności aminotransferaz* Stłuszczenie wątroby* Hepatotoksyczność Powiększenie wątroby* Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często= | tybroczyn=ó Wykwity skórne Rumień Kępki żółte= |
| kiezn=ana | Łysienie= | |
| waburzemniięaśn=iowoJ szkieletowe i tkanki łącznej= | kiezn=ana | Ból mięśni= |
| waburzenia ogólne=i wiejscu=podania | Cztęsato=ny= | Zmęczenie= |
| Badania diagnos=tóczn | eBardzo często= | Zmniejszenie masy ciała= |
| Często= | Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego Zmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego Wydłużenie czasu protrombinowego Zmniejszenie stężenia witaminy E Zmniejszenie stężenia witaminy=h = |
- Działanie niepożądane wystąpiło u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Wszystkie pozostałe działania niepożądane wystąpiły tylko u pacjentów dorosłych
W tabeli 5 wymieniono wszystkie działania niepożądane w badaniach fazy 2, w których oceniano pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (nie HoFH), przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291).
Tabela 5: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C
| Klasyfikacja układów i narządów= | Częstość= | Działanie niepożądane= |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Niezbyt często= | Zapalenie żołądka i jelit= Zakażenie żołądka i jelit Grypa Zapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego= | Niezbyt często= | Niedokrwistość= |
| waburzeniaetabol odżywiania | iCzzęmstou=i= | wmniejszenie ap=etótu= |
| Niezbyt często= | ldwodnieni= e Zwiększenie apetytu= | |
| Zaburzenia układu nerwowego= | Niezbyt często= | mareste=zja Senność= |
| waburzenia= oka | Niezbyt często= | Obrzęk oka= |
| Zaburzenia ucha i błędnika= | Niezbyt często= | Zawroty głowy= |
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia= | Niezbyt często= | Zmiany w obrębie gardła= Zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych |
| Zaburzenia żołądka i jelit= | Bardzo często= | Biegu=nka Nudności Wzdęcia z oddawaniem wiatrów= |
| Często= | Bóln⁷adbrzu=szu Wzdęcie Ból brzucha Wymioty Dyskomfort w obrębie jamy brzusznej Dyspepsja Odbijanie się Ból podbrzusza Częste wypróżnienia= | |
| = | Niezbyt często= | Suchość w jamie ustnej= Twarde stolce Choroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądka Krwawe wymioty Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego Refluksowe zapalenie przełyku= |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często= | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Niezbyt często | Powiększenie wątroby Zwiększenie aktywności gamma glutamylotranspeptydazy | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często= | Pęcherze= Suchość skóry Nadmierna potliwość= |
| Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej | Często= | Kurcze mięśni= |
| Niezbyt często= | Bólta=wów Ból mięśni Ból kończyn Obrzęk stawów Drżenie mięśni= | |
| waburzenia nerek i moczowyc=h | rNóigezbyt często= | Krwiomo=cz |
| waburzenia=ogólne=s miejscu podania | tCzaęstnoy=⁷= | Zmęczenie= Osłabienie= |
| Niezbyt często= | Ból⁷ klatce pie=rsiowej Dreszcze Przedwczesne uczucie sytości Zaburzenia chodu Złe samopoczucie Gorączka= | |
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działanie niepożądane |
| Badania diagnostyczne | Często | Zmniejszenie liczby neutrofili Zmniejszenie liczby białych krwinek |
| Niezbyt często | Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie udziału procentowego neutrofili Białkomocz Wydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płuc Zwiększenie liczby białych krwinek= |
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu określono u dzieci i młodzieży z HoFH w wieku od 5 do 17 lat. 43 pacjentów leczono lomitapidem w badaniu fazy 3 (patrz punkt 5.1). Nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego występowały rzadziej i miały mniej ciężki przebieg u dzieci i młodzieży. Nie zgłaszano klinicznie istotnych zmian stężenia estradiolu lub testosteronu w surowicy, a zwiększenia mieściły się w oczekiwanych zakresach rozwojowych (patrz punkt 5.3).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami.
Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12
Mechanizm działania
Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH). Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia.
Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF).
Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29)
| 0-5tuknup -10medę -15lzgwC -20-L oD geL w-25a ona tkąi zm c-30z oa pw-35tonecor -40pniad -45erŚ-50 | 40 | |
|---|---|---|
| -8 | ||
| -17 | ||
| -25 | ||
| -38 -39 - -43 | ||
| Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania |
Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005
| Parametr (jednostka) | Wartość początko wa | Tydzień 26./LOCF (n = 29) | Tydzień 78. (n = 23) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Wartość średnia (SD) | Wartość średnia (SD) | Odsetek zmiany | Wartość pb | Wartość średnia (SD) | Odsetek zmiany | Wartość pb | |
| LDL-C, bezpośr. (mg/dl) | 336 (114) | 190 (104) | -40 | < 0,001 | 210 (132) | -38 | < 0,001 |
| Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl) | 430 (135) | 258 (118) | -36 | < 0,001 | 281 (149) | -35 | < 0,001 |
| Apolipopro=tB eina (apo B) (mg/dl) | 259 (80) | 148 (74) | -39 | < 0,001 | 151 (89) | -43 | < 0,001 |
| Trójglicerydy ( Emg/dl)a= | TdF= 92 | 57 | -45 | 0,009 | 59 | -42 | 0,012 |
| Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka (Non-HDL-C) (mg/dl) | 386 (132) | 217 (113) | -40 | < 0,001 | 239 (146) | -39 | < 0,001 |
| Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL-C) (mg/dl) | 21 (10) | 13 (9) | -29 | 0,012 | 16 (15) | -31 | 0,013 |
| Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a | 66 | 61 | -13 | 0,094 | 72 | -4 | < 0,842 |
| Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) (mg/dl) | 44 (11) | 41 (13) | -7 | 0,072 | 43 (12) | -4,6 | 0,246 |
a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta.
Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu.
Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność.
W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26. tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy.
Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 pacjenta — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym.
W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz tabela 7).
Tabela 7: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)
Parametr/nieprawidłowość N (%) AlAT Liczba pacjentów poddanych ocenie 29 od > 3 do ≤ 5 x GGN 6 (20,7) od > 5 do ≤=10=x=GGN= 3 (10,3F= od > 10 do ≤ 20 x GGN 1 (3,4) > 20 x GGN 0 AspAT Liczba pacjentów poddanych ocenie 29 od > 3 do ≤=R=x=GGN= 5 (17,2F= od > 5 do ≤ 10 x GGN 1 (3,4) od > 10 do ≤=20=x=GGN= M= > 20 GGN 0
Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (tabela 8). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych.
Tabela 8: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)
| Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie | Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%) | Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78 N (%) | Całość badania== Tygodnie 0–78 N (%) |
|---|---|---|---|
| Liczba pacjentów poddawanych ocenie | 22 | 22 | 23 |
| ≤=5%= | 9 (41F= | 6 (27F= | 5 (22F= |
| od > 5% do ≤ 10% | 6 (27) | 8 (36) | 8 (35) |
| od > 10% do ≤=N5%= | 4 (18F= | 3 (14F= | 4 (17F= |
| od > 15% do ≤ 20% | 1 (5) | 4 (18) | 3 (13) |
| od > 20% do ≤ 25% | 1 (5) | 0 | 1 (4) |
| > 25% | 1 (5) | 1 (5) | 2 (9) |
Dzieci i młodzież
W przeprowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym (APH-19) oceniano skuteczność i długoterminowe bezpieczeństwo stosowania lomitapidu w skojarzeniu z dietą niskotłuszczową u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z HoFH, otrzymujących stabilną terapię zmniejszającą stężenie lipidów (LLT, w tym aferezę lipoprotein o małej gęstości (LDL), w stosownych przypadkach). Badanie kliniczne składało się z 6-tygodniowego okresu wstępnego, a następnie 24-tygodniowej fazy oceny skuteczności i 80-tygodniowej fazy oceny bezpieczeństwa.
Dawkę lomitapidu zwiększano od dawki początkowej zależnej od wieku do maksymalnej tolerowanej dawki, odpowiedniej dla grupy wiekowej dzieci i młodzieży i na podstawie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przez pacjenta (patrz tabela 1: należy zauważyć, że u pacjentów w wieku od 16 do 17 lat można było zwiększać dawkę do maksymalnej tolerowanej dawki 60 mg). Po 24. tygodniu pacjenci rozpoczęli 80-tygodniową fazę oceny bezpieczeństwa i nadal przyjmowali lomitapid w celu określenia skutków długotrwałego leczenia. Według uznania badacza u pacjentów była możliwa zmiana podstawowej terapii LLT i (lub) zwiększenie dawki lomitapidu (tylko w wyjątkowych przypadkach) podczas fazy oceny bezpieczeństwa.
Do badania włączono 46 pacjentów, z których 43 ukończyło okres wstępny, 41 ukończyło fazę oceny skuteczności, a 39 ukończyło fazę oceny bezpieczeństwa. Populacja objęta pełną analizą (ang. full analysis set, FAS) obejmowała wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę lomitapidu i u których wykonano oznaczenie stężenia LDL-C w punkcie początkowym badania i co najmniej jedno oznaczenie po punkcie początkowym (N=43) oraz składała się z 19 chłopców (44%) i 24 dziewcząt (56%) ze średnią wieku 10,7 roku w zakresie od 5 do 17 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 17,0 mg dla pacjentów w wieku od 5 do 10 lat i 27,9 mg dla pacjentów w wieku od 11 do 17 lat w trakcie badania. W fazie oceny skuteczności 95% pacjentów w wieku od 5 do 10 lat osiągnęło maksymalną tolerowaną dawkę 20 mg, 76% pacjentów w wieku od 11 do 15 lat osiągnęło maksymalną tolerowaną dawkę 40 mg, a 50% pacjentów w wieku od 16 do 17 lat osiągnęło maksymalną tolerowaną dawkę 60 mg, ale konieczne było u nich zmniejszenie dawki wkrótce po jej osiągnięciu. U sześciu uczestników (30%) w wieku od 5 do 10 lat zwiększono maksymalną dawkę dobową do 30 mg w fazie oceny bezpieczeństwa (od 36. tygodnia).
Średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C od punktu początkowego do 24. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wyniosła -53,9% (p<0,0001) (patrz rycina 2).
Rycina 2: Średnia zmiana procentowa stężenia LDL-C, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, od punktu początkowego w badaniu u dzieci i młodzieży APH-19 do 24. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) (N=43)
| Para d ął (b S L a w o y) nt w ce o o d pr ra d a n n ia sta m z ia n d erŚ | metr: Cholesterol LDL (mg/dL) Czas (tygodnie) od punktu początkowego |
|---|
Analizę podgrup przeprowadzono u pacjentów w wieku od 5 do 10 lat (N=20) i od 11 do 17 lat (N=23). Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C od punktu początkowego w 24. tygodniu wynoszące odpowiednio 57% i 52% było podobne w obu grupach wiekowych.
Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana parametrów lipidowych (nie-HDL-C, cholesterol całkowity, VLDL-C, apo B i trójglicerydy) od punktu początkowego do 24. tygodnia. W 24. tygodniu odnotowano istotne statystycznie (p<0,0001) zmniejszenie każdego z ocenianych parametrów lipidowych o około 50% względem punktu początkowego, co podsumowano w tabeli 9.
Tabela 9: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe lipidów i lipoprotein od punktu początkowego do 24. tygodnia (badanie u dzieci i młodzieży APH-19)
| Parametr (jednostki) | Punkt początkowy | Tydzień 24./LOCF (N=43) | ||
|---|---|---|---|---|
| Średnia (SD) | Średnia (SD) | Zmiana % | Wartość p | |
| LDL-C, bezpośredni (mg/dl) | 436 (189) | 175 (90) | -54 | <0,0001 |
| Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl) | 486 (188) | 217 (94) | -50 | <0,0001 |
| Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl) | 317 (133) | 131 (63) | -53 | <0,0001 |
| Trójglicerydy (TG) (mg/dl) | 92 (39) | 42 (23) | -49 | <0,0001 |
| Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka (Non-HDL-C) (mg/dl) | 454 (192) | 183 (92) | -54 | <0,0001 |
| Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL-C) (mg/dl) | 18 (8) | 8 (5) | -50 | <0,0001 |
W 24. tygodniu 35,9% uczestników osiągnęło docelowe stężenie LDL-C <135 mg/dl.
W punkcie początkowym wszyscy pacjenci otrzymywali co najmniej jedną terapię LLT (91% pacjentów przyjmowało statynę, 74% ezetymib, 9% ewolokumab, a 44% aferezę). Podczas fazy oceny bezpieczeństwa dozwolone były zmiany podstawowej terapii LLT. Nie było istotnych zmian w stosowaniu leków zmniejszających stężenie lipidów, jednak afereza LDL-C została do 104. tygodnia zmniejszona odpowiednio u 41,2% lub przerwana u 11,8% pacjentów, u których aferezę przeprowadzono w 24. tygodniu.
W badaniu u dzieci i młodzieży u 6 pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT >3x GGN (patrz tabela 10).
Tabela 10: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po podaniu pierwszej dawki (badanie u dzieci i młodzieży APH-19)
Parametr/nieprawidłowość N (%)
AlAT (%)
Liczba pacjentów poddanych ocenie 43
3 do ≤5 x GGN 3 (7,0)
5 do ≤10 x GGN 2 (4,7)
10 do ≤20 x GGN 0
20 x GGN 0
AspAT
Liczba pacjentów poddanych ocenie 43
3 do ≤5 x GGN 3 (7,0)
5 do ≤10 x GGN 0
10 do ≤20 x GGN 0
20 x GGN 0
Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >3x GGN leczono poprzez zmniejszenie dawki lub tymczasowe zawieszenie podawania lomitapidu, a wszyscy pacjenci byli w stanie kontynuować leczenie badanym lekiem. Nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej lub aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie mierzono prospektywnie za pomocą obrazowania NMR/MRI lub badania ultrasonograficznego u wszystkich kwalifikujących się pacjentów podczas badania klinicznego (tabela 11). Dane pochodzące od osób, u których wykonano pomiary po przerwaniu stosowania lomitapidu wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne.
Tabela 11: Nagromadzenie lipidów w wątrobie w czasie (badanie u dzieci i młodzieży APH- 19)
| Wizyta | Wynik | Obrazowanie NMR/MRI | Badanie USG | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 5 do 10 lat | 11 do 17 lat | 5 do 10 lat | 11 do 17 lat | ||
| Punkt początkowy= | Łącznie | 2 (100,0) | 17 (100,0) | 17 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% zawartości tłuszczu w wątrobie | 2 (100,0) | 16 (94,1) | 17 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% i ≤20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 0 | 1 (5,9) | 0 | 0 | |
| >20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Faza oceny skuteczności, tydzień 24. | Łącznie | 4 (100,0) | 19 (100,0) | 15 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% zawartości tłuszczu w wątrobie | 1 (25,0) | 12 (63,2) | 15 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% i ≤20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 1 (25,0) | 2 (10,5) | 0 | 0 | |
| >20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 0 | 1 (5,3) | 0 | 0 | |
| Brak wyniku a | 2 (50,0) | 4 (21,1) | 0 | 0 | |
| Faza oceny bezpieczeństwa, tydzień 56. | Łącznie | 3 (100,0) | 18 (100,0) | 16 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% zawartości tłuszczu w=wątrobie= | M= | 9 (50,0F= | 15 (93,8F= | 2 (100,0F= | |
| = | [10%=≤20% zawartości tłuszczu w=wątrobie= | 1 (33,3F= | 4 (22,2F= | 1 (6,3F= | M= |
| = | >20% zawartości tłuszczu w=wątrobie= | M= | M= | M= | M= |
| = | Brak wyn=ai= ku | 2 (66,7F= | 5 (27,8F= | M= | M= |
| Koniec badania, tydzień=104K= | Łącznie | 4 (100,0) | 15 (100,0) | 15 (100,0) | 1 (100,0) |
| ≤10% zawartości tłuszczu w wątrobie | 3 (75,0) | 11 (73,3) | 15 (100,0) | 0 | |
| >10% i ≤20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 1 (25,0) | 4 (26,7) | 0 | 1 (100,0) | |
| >20% zawartości tłuszczu w wątrobie | 0 | 0 | 0 | 0 |
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane.
Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%). Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%.
W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg.
Dystrybucja
Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne).
Metabolizm
Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.
Eliminacja
Po podaniu radioaktywnie znakowanej dawki roztworu doustnego zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin.
Specjalne grupy pacjentów
Dane z głównego badania klinicznego z udziałem dorosłych analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, BMI, płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie.
Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę (PK) lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
W celu scharakteryzowania PK u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zastosowano metodę populacyjną PK, aby zapewnić wsparcie przy wyborze dawki początkowej, zwiększaniu dawki oraz maksymalnej zalecanej dawki u dzieci i młodzieży w różnych grupach wiekowych. Model potwierdził, że masa ciała miała wpływ na PK.
Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji produktu leczniczego przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras.
Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u dorosłych pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się.
Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Lomitapidu nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha).
Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic.
U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę. Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.
Przeprowadzono 90-dniowe badanie toksykologiczne po wielokrotnym podaniu doustnym u młodych szczurów. Wyniki były w większości zgodne z wynikami badań u dorosłych szczurów. Zaobserwowano opóźnione dojrzewanie płciowe i zmniejszoną siłę chwytu. Jednak znaczenie dla ludzi jest niepewne, ponieważ profil lipidowy (prawidłowy) szczurów jest inny niż pacjentów (HoFH) (patrz punkt 4.8).
W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę). Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg).
W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.
Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo.
Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.
Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie. U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.
6.1 Substancje pomocnicze
Zawartość kapsułki
Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki
Lojuxta 2 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172)
Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz drukarski
Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu.
Wielkość opakowania: 28 kapsułek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Włochy
8. Numer pozwolenia
EU/1/13/851/001 - Lojuxta 5 mg kapsułki twarde EU/1/13/851/002 – Lojuxta 10 mg kapsułki twarde EU/1/13/851/003 – Lojuxta 20 mg kapsułki twarde EU/1/13/851/007 - Lojuxta 2 mg kapsułki twarde
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 maja 2023 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.