Lonquex

Ampułko-strzykawka

Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg lipegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu.

Fiolka

Każda fiolka zawiera 6 mg lipegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu.

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg lipegfilgrastymu.

Substancja czynna jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu** z metoksypolietylenoglikolem (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik.

*W oparciu tylko o zawartość białka. Stężenie wynosi 20,9 mg/ml (tzn. 12,6 mg na ampułko-strzykawkę lub fiolkę), jeśli uwzględniona jest część PEG i łącznik węglowodanowy.

**Filgrastym (rekombinowany metioninowy ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]) jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli techniką rekombinacji DNA.

Mocy produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych lub niepegylowanych z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka lub fiolka zawiera 30 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Przejrzysty, bezbarwny roztwór

Produkt leczniczy Lonquex jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz dzieci w wieku 2 lat i starszych w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie produktem leczniczym Lonquex powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii lub hematologii.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka to 6 mg (0,6 ml roztworu w jednej ampułko-strzykawce lub fiolce) produktu leczniczego Lonquex w każdym cyklu chemioterapii, podawanej około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej.

Dzieci w wieku 2 lat i starsze

Zalecana dawka produktu leczniczego Lonquex u dzieci i młodzieży jest zależna od masy ciała zgodnie z poniższą tabelą:

Tabela 1: Zalecana dawka u dzieci w wieku 2 lat i starszych

Masa ciała (kg)	Dawka (w każdym cyklu chemioterapii, podawanej około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej)
< 10	0,6 mg (0,06 ml)
≥ 10 do < 20	1,5 mg (0,15 ml)
≥ 20 do < 30	2,5 mg (0,25 ml)
≥ 30 do < 45	4,0 mg (0,40 ml)
≥ 45	6,0 mg (0,60 ml)

Dla dzieci o masie ciała 45 kg i więcej można stosować produkt leczniczy Lonquex w postaci fiolek lub ampułko-strzykawek.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano istotnej, związanej z wiekiem różnicy odnośnie skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lonquex u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie (sc.). Wstrzyknięcia należy wykonywać w brzuch, ramię lub udo.

Ampułko-strzykawka

Samodzielne podawanie produktu leczniczego Lonquex może być wykonywane tylko przez pacjentów, którzy mają silną motywację, zostali odpowiednio przeszkoleni i mają dostęp do fachowej porady. Pierwsze wstrzyknięcie powinno być wykonane pod bezpośrednim nadzorem medycznym.

Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, w dokumentacji pacjenta należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Informacje ogólne

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapeutyków. Produktu leczniczego Lonquex nie należy stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznych chemioterapeutyków poza ustalone schematy dawkowania.

Reakcje alergiczne i immunogenność

Pacjenci z nadwrażliwością na G-CSF lub pochodne są również zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości na lipegfilgrastym z powodu możliwej reaktywności krzyżowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lipegfilgrastymem u tych pacjentów z powodu ryzyka wystąpienia reakcji krzyżowej.

Większość biologicznych produktów leczniczych wywołuje pewien stopień odpowiedzi w postaci wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych. Taka odpowiedź może w niektórych przypadkach prowadzić do działań niepożądanych lub utraty skuteczności. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie, należy go poddać dalszym badaniom.

Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy rozpocząć odpowiednie leczenie z kilkudniową ścisłą obserwacją pacjenta.

Układ krwiotwórczy

Leczenie lipegfilgrastymem nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych stosowaniem chemioterapii mielosupresyjnej. Lipegfilgrastym może również powodować odwracalną małopłytkowość (patrz punkt 4.8). Zaleca się systematyczne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania w monoterapii lub w skojarzeniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość.

Może wystąpić leukocytoza (patrz punkt 4.8). Nie zgłaszano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą. Zwiększenie liczby krwinek białych jest zgodne z farmakodynamicznym działaniem lipegfilgrastymu. Podczas leczenia należy systematycznie oznaczać liczbę białych krwinek z powodu efektów klinicznych lipegfilgrastymu i możliwości wystąpienia leukocytozy. Jeśli liczba białych krwinek będzie większa niż 50 x 10⁹/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie lipegfilgrastymu.

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym gromadzeniem znacznika w obrazowaniu kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości.

Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych i niektórych komórek pozaszpikowych in vitro.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi lub wtórną ostrą białaczką szpikową. Z tego powodu nie należy go stosować u takich pacjentów. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukaemia, AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie jest znane podobne powiązanie pomiędzy lipegfilgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjentów z rakiem piersi i pacjentów z rakiem płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML.

Działania niepożądane dotyczące śledziony

Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony, zazwyczaj bezobjawowe (patrz punkt 4.8), natomiast po podaniu G-CSF lub pochodnych zgłaszano niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Z tego powodu należy starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania lekarskiego, badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie barku.

Działania niepożądane dotyczące płuc

Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka.

Wystąpienie takich objawów płucnych jak kaszel, gorączka i duszność w powiązaniu z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc wraz ze zwiększeniem liczby neutrofili mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Lonquex i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Działania niepożądane dotyczące naczyń krwionośnych

Po podaniu G-CSF lub pochodnych odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8).

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8.

Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, ze stosowaniem G-CSF lub pochodnych był powiązany przełom sierpowatokrwinkowy (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni więc zachować ostrożność podając Lonquex pacjentom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, monitorować parametry kliniczne i wyniki laboratoryjne oraz brać pod uwagę możliwe powiązanie lipegfilgrastymu z powiększeniem śledziony i przełomem spowodowanym zamknięciem naczyń krwionośnych.

Hipokaliemia

Może wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokaliemii z powodu choroby zasadniczej lub jednocześnie przyjmowanych leków, zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby substytucja potasu.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek u pacjentów otrzymujących filgrastym, lenograstym lub pegfilgrastym. Przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu, lenograstymu lub pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę lub fiolkę, to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Z uwagi na możliwą wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na cytotoksyczną chemioterapię, Lonquex należy podawać po około 24 godzinach od podania cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano jednoczesnego stosowania lipegfilgrastymu z jakimkolwiek chemioterapeutycznym produktem leczniczym u pacjentów. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że jednoczesne podawanie G-CSF i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych antymetabolitów nasila mielosupresję.

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów otrzymujących chemioterapię związaną z opóźnioną mielosupresją, np. pochodne nitrozomocznika.

Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących możliwości interakcji z litem, który również powoduje nasilenie uwalniania neutrofili. Brak jest dowodów, by taka interakcja była szkodliwa.

Ciąża

Istnieją tylko bardzo ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lipegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Lonquex w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lipegfilgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Lonquex należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Dane nie są dostępne. Badania na zwierzętach z G-CSF i pochodnymi nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Lonquex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból mięśniowo-szkieletowy i nudności.

Głównie u pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, odnotowano po podaniu G-CSF lub pochodnych występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania lipegfilgrastymu oceniano w oparciu o wyniki badań klinicznych z udziałem 506 pacjentów i 76 zdrowych ochotników, leczonych co najmniej raz lipegfilgrastymem.

Wymienione poniżej w tabeli 2 działania niepożądane są sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania jest określona przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość*
	Niezbyt często	Leukocytoza*, powiększenie śledziony*
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Bóle głowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Zespół przesiąkania włośniczek*, zapalenie aorty*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwioplucie
	Niezbyt często	Działania niepożądane dotyczące płuc*, krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Reakcje skórne*
	Niezbyt często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi*, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi*
*Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano występowanie małopłytkowości i leukocytozy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano występowanie powiększenia śledziony, zazwyczaj bezobjawowego (patrz punkt 4.4).

Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, takie jak alergiczne reakcje skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i poważne reakcje alergiczne.

Zgłaszano występowanie hipokaliemii (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące płuc mogą również obejmować obrzęk płuc, nacieki w płucach, zwłóknienie w płucach, niewydolność oddechową lub ARDS (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących chemioterapię bardzo często obserwowano nudności.

Mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak rumień i wysypka.

Mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak stwardnienie miejsca wstrzyknięcia i ból w miejscu wstrzyknięcia.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak ból kości i ból mięśni. Ból mięśniowo-szkieletowy ma zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie, jest przemijający i można go zwalczyć u większości pacjentów standardowymi lekami przeciwbólowymi. Niemniej jednak zgłaszano przypadki silnego bólu mięśniowo-szkieletowego (głównie ból kości i ból pleców), w tym przypadki prowadzące do hospitalizacji.

Mogą wystąpić odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej bez powiązanych efektów klinicznych. Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej najprawdopodobniej wywodzi się ze zwiększenia liczby neutrofili.

Niektórych działań niepożądanych nie obserwowano dotychczas podczas stosowania lipegfilgrastymu, ale są one ogólnie uznawane za związane z G-CSF i pochodnymi:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Pęknięcie śledziony, w tym niektóre przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)
• Przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia naczyniowe

• Zespół przesiąkania włośniczek

  Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek po podawaniu G-CSF lub pochodnych. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapeutyczne produkty lecznicze lub pacjentów, u których wykonywano aferezę (patrz punkt 4.4).

• Zapalenie aorty (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką (zespół Sweeta)
• Zapalenie naczyń skórnych

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Kłębuszkowe zapalenie nerek (patrz punkt 4.4)

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży ogranicza się do danych pochodzących z następujących badań klinicznych:

• badanie fazy I z udziałem 21 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 16 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymujących lipegfilgrastym po jednym cyklu chemioterapii (patrz również punkt 5.1),
• badanie fazy II z udziałem 21 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 18 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymujących jedną dawkę lipegfilgrastymu na cykl chemioterapii podczas 4 kolejnych cykli (patrz również punkt 5.1).

Ogółem wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych. Niektóre rodzaje zaburzeń krwi i układu chłonnego (niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość) oraz zaburzeń żołądka i jelit (wymioty) obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży niż w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (patrz również punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczenia z przedawkowaniem lipegfilgrastymu. W przypadku przedawkowania należy regularnie wykonywać badanie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz dokładnie monitorować rozmiar śledziony (np. badanie kliniczne, USG).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii; kod ATC: L03AA14

Mechanizm działania

Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik składający się z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 39 kDa, z czego część białkowa stanowi około 48%. Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili czynnościowych ze szpiku kostnego. Filgrastym jest nieglikozylowanym, rekombinowanym, metioninowym ludzkim G-CSF. Lipegfilgrastym jest postacią filgrastymu o dłuższym okresie półtrwania, z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Lipegfilgrastym wiąże się z ludzkim receptorem G-CSF jak filgrastym i pegfilgrastym.

Działanie farmakodynamiczne

Lipegfilgrastym i filgrastym powodowały znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów i (lub) limfocytów. Wyniki te wskazują, że fragment G-CSF z cząsteczki lipegfilgrastymu wykazuje oczekiwaną aktywność tego czynnika wzrostu: stymulację proliferacji krwiotwórczych komórek progenitorowych, różnicowanie w dojrzałe komórki i uwalnianie do krwi obwodowej. Efekt ten obejmuje nie tylko linię neutrofili, ale rozciąga się również na inne jednoliniowe i wieloliniowe progenitorowe i pluripotentne krwiotwórcze komórki macierzyste. G-CSF zwiększa również aktywność przeciwbakteryjną neutrofili, w tym fagocytozę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podawanie lipegfilgrastymu w jednej dawce na cykl badano w dwóch kluczowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej.

Pierwsze kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-03 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 202 pacjentów z rakiem piersi w stopniu zaawansowania II-IV, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z doksorubicyny i docetakselu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub 6 mg pegfilgrastymu. Badanie typu non-inferiority wykazało równoważność 6 mg lipegfilgrastymu do 6 mg pegfilgrastymu względem pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu trwania ciężkiej neutropenii (DSN) w pierwszym cyklu chemioterapii (patrz tabela 3).

Tabela 3: DSN, ciężka neutropenia (SN) i neutropenia z gorączką (FN) w cyklu 1 badania XM22-03 (ITT)

	Pegfilgrastym 6 mg (n = 101)	Lipegfilgrastym 6 mg (n = 101)
DSN
Średnia ± SD (d)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ średnia LS	-0,186
95 % CI	-0,461 do 0,089
SN
Częstość występowania (%)	51,5	43,6
FN
Częstość występowania (%)	3,0	1,0
ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat) (wszyscy randomizowani pacjenci) SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation) d = dni CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Δ średnia LS (różnica średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a pegfilgrastymem) i przedział ufności CI na podstawie wielozmiennej analizy regresji Poissona

Drugie kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-04 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 375 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z cisplatyny i etopozydu. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub placebo. Wyniki badania są przedstawione w tabeli 4. Po zakończeniu badania głównego częstość występowania zgonów wynosiła 7,2% (placebo) i 12,5% (6 mg lipegfilgrastymu), chociaż po 360-dniowym okresie obserwacji ogólna częstość występowania zgonów była podobna w grupie otrzymującej placebo i lipegfilgrastym (44,8% i 44,0%; populacja badana pod względem bezpieczeństwa).

Tabela 4: DSN, SN i FN w cyklu 1 badania XM22-04 (ITT)

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastym 6 mg (n = 250)
FN
Częstość występowania (%)	5,6	2,4
95% CI	0,121 do 1,260
wartość p	0,1151
DSN
Średnia ± SD (d)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ średnia LS	-1,661
95% CI	-2,089 do -1,232
wartość p	<0,0001
SN
Częstość występowania (%)	59,2	32,1
Iloraz szans	0,325
95% CI	0,206 do 0,512
wartość p	<0,0001
Δ średnia LS (różnica średniej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji Poissona Iloraz szans (lipegfilgrastym/placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji logistycznej

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przeprowadzono badanie bezpieczeństwa XM22-ONC-40041 w celu zebrania danych dotyczących progresji choroby i śmiertelności u pacjentów z zaawansowanym płasko lub niepłaskonabłonkowym rakiem płuca otrzymujących lipegfilgrastym dodatkowo do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Podczas stosowania lipegfilgrastymu nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka progresji choroby lub zgonu.

Immunogenność

Przeprowadzono analizę przeciwciał przeciwlekowych 579 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych lipegfilgrastymem, 188 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych pegfilgrastymem oraz 121 pacjentów otrzymujących placebo. Przeciwciała swoiste dla leku powstające po rozpoczęciu leczenia oznaczono u 0,86 % osób otrzymujących lipegfilgrastym, u 1,06 % osób otrzymujących pegfilgrastym oraz u 1,65 % osób otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko lipegfilgrastymowi.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania kliniczne (XM22-07 i XM22-08) w populacjach dzieci i młodzieży stosujących lipegfilgrastym w leczeniu neutropenii wywołanej chemioterapią oraz profilaktyce wywołanej chemioterapią neutropenii z gorączką (ang. febrile neutropenia – FN). W obydwu badaniach lipegfilgrastym dostarczano w szklanych fiolkach zawierających 10 mg lipegfilgrastymu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych.

W badaniu fazy I (XM22-07) 21 dzieci w wieku 2-16 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymywało lipegfilgrastym w postaci pojedynczej dawki podskórnej 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg, co jest dawką ustaloną dla dorosłych) 24 godziny po zakończeniu ostatniej chemioterapii w tygodniu 1 schematu leczenia. Skład schematów chemioterapii: winkrystyna, ifosfamid, doksorubicyna i etopozyd (VIDE); winkrystyna, aktynomycyna D i cyklofosfamid (VAC); lub ifosfamid, winkrystyna i aktynomycyna D (IVA). Częstość występowania FN była różna w zależności od wieku (14,3 %-71,4 %), z największą częstością w najstarszej grupie wiekowej. Stosowanie trzech różnych schematów chemioterapii z różnym działaniem mielosupresyjnym i rozkładem wieku komplikowało porównanie skuteczności w grupach wiekowych.

W badaniu fazy II (XM22-08) 42 dzieci w wieku od 2 do < 18 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymywało 4 następujące po sobie cykle chemioterapii w przydzielonym losowo stosunku 1:1 obejmujące lipegfilgrastym w dawce 100 μg/kg (do maksymalnie 6 mg, 1 dawka na cykl) lub filgrastym w dawce 5 μg/kg (raz na dobę przez co najmniej 5 kolejnych dni w ciągu jednego cyklu [maksymalnie 14 dni]). Skład schematów chemioterapii: VIDE; VAC; IVA; winkrystyna, doksorubicyna i cyklofosfamid naprzemiennie z ifosfamidem i etopozydem (VDC/IE); lub ifosfamid, winkrystyna, aktynomycyna D i doksorubicyna (IVADo). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas trwania ciężkiej neutropenii (ang. duration of severe neutropenia, DSN) w cyklu 1. DSN (średnia [odchylenie standardowe]) w cyklu 1 wynosił 2,7 (2,25) dnia w grupie otrzymującej lipegfilgrastym oraz 2,5 (2,09) dnia w grupie otrzymującej filgrastym (populacja określona w protokole, objęta analizą). Całkowita częstość występowania neutropenii z gorączką wynosiła 35% w grupie otrzymującej lipegfilgrastym oraz 42% w grupie otrzymującej filgrastym (populacja określona w protokole, objęta analizą). Badanie nie miało mocy statystycznej w zakresie formalnego testowania hipotezy. Z tego powodu wyniki tego badania należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

5.2 Farmakokinetyka

Informacje ogólne

Zdrowi ochotnicy

W 3 badaniach (XM22-01, XM22-05, XM22-06) z udziałem zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi było osiągnięte po medianie czasu 30 - 36 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wahał się w zakresie 32 - 62 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu.

Po wstrzyknięciu podskórnym zdrowym ochotnikom 6 mg lipegfilgrastymu w trzy różne miejsca (ramię, brzuch i udo) biodostępność (stężenie szczytowe i pole pod krzywą [AUC]) była niższa po wstrzyknięciu podskórnym w udo w porównaniu ze wstrzyknięciem podskórnym w brzuch i ramię. W tym ograniczonym badaniu XM22-06 biodostępność lipegfilgrastymu i obserwowane różnice między miejscami wstrzyknięcia były większe u mężczyzn niż u kobiet. Działanie farmakodynamiczne było jednak podobne i niezależne od płci i miejsca wstrzyknięcia.

Metabolizm

Lipegfilgrastym jest metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Lipegfilgrastym jest internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), a następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne. Droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe.

Interakcje z lekami

Dane in vitro wskazują, że lipegfilgrastym wywiera nieznaczny lub nie wywiera bezpośredniego lub mediowanego przez układ immunologiczny wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby lipegfilgrastym wywierał wpływ na metabolizm przez ludzkie enzymy cytochromu P450.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobą nowotworową

W 2 badaniach (XM22-02 i XM22-03) z udziałem pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących chemioterapię składającą się z doksorubicyny i docetakselu, średnie maksymalne stężenia we krwi wynoszące 227 i 262 ng/ml były osiągnięte po medianie czasu do maksymalnego stężenia (tₘₐₓ) wynoszącej 44 i 48 godzin. Średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły około 29 i 31 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu maksymalne stężenia we krwi były mniejsze niż obserwowane w pierwszym cyklu (średnie wartości 77 i 111 ng/ml) i były osiągnięte po medianie tₘₐₓ wynoszącej 8 godzin. Średnie końcowe okresy półtrwania w czwartym cyklu wynosiły około 39 i 42 godziny.

W badaniu (XM22-04) z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących chemioterapię składającą się z cisplatyny i etopozydu, średnie maksymalne stężenie we krwi wynoszące 317 ng/ml było osiągnięte po medianie tₘₐₓ wynoszącej 24 godziny, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 28 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu średnie maksymalne stężenie we krwi wynoszące 149 ng/ml było osiągnięte po medianie tₘₐₓ wynoszącej 8 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godziny.

Wydaje się, że główną drogą eliminacji lipegfilgrastymu jest klirens z udziałem neutrofili, który ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie lipegfilgrastymu w surowicy zmniejsza się powoli w czasie przejściowego nadiru neutrofili wywołanego chemioterapią, a szybko z początkiem odnowy liczby neutrofili (patrz rys. 1).

Rys. 1: Profil mediany stężenia lipegfilgrastymu w surowicy i mediany ANC u pacjentów poddawanych chemioterapii po pojedynczym wstrzyknięciu 6 mg lipegfilgrastymu

Lipegfilgrastym

ANC

9

Mediana ANC (x 10 komórek/l) Mediana stężenia lipegfilgrastymu w surowicy (ng/ml)

Dni badania, wstrzyknięcie lipegfilgrastymu w dniu 0

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Z powodu mechanizmu klirensu z udziałem neutrofili nie oczekuje się wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ograniczona liczba danych uzyskanych u pacjentów wskazuje, że właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (65 - 74 lat) są podobne jak u młodszych pacjentów. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.

Dzieci i młodzież

W badaniu fazy I (patrz punkt 5.1) średnia geometryczna maksymalnych stężeń we krwi (Cₘₐₓ) wynosiła 243 ng/ml w grupie wiekowej od 2 do < 6-lat, 255 ng/ml w grupie wiekowej od 6 do < 12 lat i 224 ng/ml w grupie wiekowej od 12 do < 18 lat, po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg) lipegfilgrastymu z pierwszym cyklem chemioterapii. Maksymalne stężenia we krwi osiągano po medianie czasu (tₘₐₓ) wynoszącej odpowiednio 23,9 godziny, 30,0 godzin i 95,8 godziny.

Modelowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) danych dotyczących dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do < 18 lat z podawanymi dawkami 100 µg/kg), w tym dodatkowe dane z badania fazy II (patrz punkt 5.1) i w połączeniu z wcześniejszymi danymi PK dotyczącymi dorosłych, wskazuje na to, że u dzieci i młodzieży uzyskano porównywalne narażenie na lipegfilgrastym w surowicy w porównaniu z pacjentami dorosłymi oraz że parametry PK i PD były porównywalne w badanych grupach dzieci i młodzieży dotyczących masy ciała, i popiera zalecenia dotyczące dawkowania według zakresów masy ciała u dzieci i młodzieży.

Pacjenci z nadwagą

Obserwowano tendencję do zmniejszenia narażenia na lipegfilgrastym wraz z większą masą ciała. Może to prowadzić do zmniejszonych odpowiedzi farmakodynamicznych u pacjentów z dużą masą ciała (> 95 kg). Na podstawie aktualnych danych nie można wykluczyć wynikającego z tego zmniejszenia skuteczności u tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym oraz tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa królików obserwowano zwiększenie częstości występowania obumierania zarodków po zagnieżdżeniu i poronień przy dużych dawkach lipegfilgrastymu, prawdopodobnie wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego swoistego dla królików. Brak jest dowodów, że lipegfilgrastym ma działanie teratogenne. Wyniki te są zgodne z rezultatami uzyskiwanymi z G-CSF i pochodnymi. Opublikowane informacje dotyczące G-CSF i pochodnych wykazują brak dowodów na działania niepożądane na płodność i rozwój zarodkowy i płodowy u szczurów lub na efekty przed-/pourodzeniowe inne niż związane z działaniem toksycznym u matek. Dostępne są dowody, że filgrastym i pegfilgrastym mogą przenikać w niskich stężeniach przez łożysko u szczurów, chociaż brak jest dostępnych informacji dotyczących lipegfilgrastymu. Znaczenie tych wyników w odniesieniu do ludzi jest nieznane.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas octowy lodowaty

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH),

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać ampułko-strzykawkę lub fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy Lonquex można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez okres nieprzekraczający jednorazowo 7 dni. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu tego czasu lub usunąć.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka

Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z korkiem [guma bromobutylowa pokryta kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem] i stałą igłą iniekcyjną (stal nierdzewna, 29G [0,34 mm] lub 27G [0,4 mm] x 0.5 cala [12,7 mm]).

Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu.

Opakowania z 1 i 4 ampułko-strzykawkami z urządzeniem zabezpieczającym (które zapobiega ukłuciom igłą i uniemożliwia ponowne użycie) lub z 1 ampułko-strzykawką bez urządzenia zabezpieczającego.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Fiolka

Przezroczysta fiolka ze szkła borokrzemowego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym karbowanym kapslem, pokrytym polipropylenowym zdejmowanym wieczkiem typu „flip-off”.

Każda fiolka zawiera 0,6 ml roztworu.

Opakowania po 1 lub 6 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Tylko przezroczyste, bezbarwne roztwory bez wytrąconych cząstek nadają się do użytku.

Należy pozostawić roztwór do osiągnięcia komfortowej temperatury (15 °C – 25 °C) przed wstrzyknięciem.

Należy unikać energicznego wstrząsania. Nadmierne wstrząsanie może powodować agregację lipegfilgrastymu i tym samym utratę jego aktywności biologicznej.

Lonquex nie zawiera środków konserwujących. Biorąc po uwagę możliwe ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, strzykawki lub fiolki z produktem leczniczym Lonquex są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane ilości pozostałe w każdej fiolce należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać żadnych niewykorzystanych ilości roztworu w celu późniejszych podań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

Ampułko-strzykawka

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

EU/1/13/856/003

Fiolka

EU/1/13/856/004

EU/1/13/856/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 lipca 2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 kwietnia 2023