Loqtorzi

Jedna fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 240 mg toripalimabu.

Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 40 mg toripalimabu.

Toripalimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (ang. monoclonal antibody, mAb) z klasy immunoglobuliny G4 (IgG4) wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór zasadniczo wolny od widocznych cząstek. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ma pH 5,5–6,5 i osmolalność 260-340 mOsmol/kg.

Produkt leczniczy LOQTORZI, stosowany w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nawrotowym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii bądź przerzutowym rakiem nosogardła.

Produkt leczniczy LOQTORZI, stosowany w skojarzeniu z cisplatyną i paklitakselem, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, nawrotowym bądź przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym przełyku.

Leczenie muszą rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu nowotworów.

Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego LOQTORZI to 240 mg co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej trwającej 60 minut przy pierwszym podaniu. Jeśli podczas pierwszej infuzji nie wystąpiły istotne reakcje związane z infuzją, kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub maksymalnie przez okres 24 miesięcy.

Modyfikacje dawkowania Zalecane modyfikacje w celu opanowania działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego (ChPL) innych produktów stosowanych w skojarzeniu z produktem leczniczym LOQTORZI.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym LOQTORZI

Działanie niepożądane	Stopień nasileniaN	Modyfikacja leczenia
Immunologiczne działania niepożądane
Zapalenie płuc	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie2
	Stopień 3. lub 4.	Całkowicie zaprzestać podawania
Biegunka i (lub) zapalenie jelita grubego	Stopień 2. lub 3.=	Wstrzymać podawanie2=
	Stopień 4.=	Całkowicie zaprzestać podawania
Zapalenie wątroby=	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do ponad 3 i maksymalnie 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do ponad 1,5- i maksymalnie 3-krotności GGN	Wstrzymać podawanie2=
	Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT do ponad 5-krotności GGN lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do ponad 3-krotności GGN	Całkowicie zaprzestać podawania
Endokrynopatie=	Niedoczynność kory nadnerczy lub zapalenie przysadki mózgowej, stopień 2–4.	Wstrzymać podawanie do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej2
	Nadczynność lub zapalenie tarczycy, stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy zastosowaniu odpowiedniego postępowania medycznego
	Cukrzyca, stopień 3–4.=	Wstrzymać podawanie do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy zastosowaniu leczenia przeciwhiperglikemicznego (insuliny)
Działanie niepożądane	Stopień nasilenia1	Modyfikacja leczenia
Immunologiczne działania niepożądane
	Niedoczynność tarczycy, stopień 1–4.	Leczyć za pomocą hormonalnej terapii zastępczej bez przerywania podawania toripalimabu
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, stopień 2.–3.	Wstrzymać podawanie2=
	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, stopień 4.	Całkowicie zaprzestać podawania
Choroby dermatologiczne powodujące złuszczanie skóry	Podejrzenie zespołu StevensaJJohnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)	Wstrzymać podawanie2=
	Potwierdzone rozpoznanie SJS, TEN lub DRESS	Całkowicie zaprzestać podawania
Zapalenie mięśnia sercowego	Stopień 2., 3. lub 4.=	Całkowicie zaprzestać podawania
Zapalenie mięśni=	Stopień 2.–3.=	t =zależności od stopnia nasilenia wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania2
	Stopień 4.	Całkowicie zaprzestać podawania
Inne działania niepożądane (w tym między innymi toksyczność neurologiczna, zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego i immunologiczne zapalenie stawów)	Stopień 2.–3.=	t =zależności od rodzaju i stopnia nasilenia wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania2
	Stopień 4. =	Całkowicie zaprzestać podawania
Reakcje związane z infuzją
Reakcje związane z=infuzją=	Stopień 1.=lub 2.=	Przerwać lub zmniejszyć szybkość podawania infuzji
	Stopień 3.=lub 4.=	Zatrzymać infuzję.= Całkowicie zaprzestać podawania

1 Na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (ang. Common

Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) w wersji 5.0, opracowanych przez Narodowy Instytut Raka (ang. National Cancer Institute, NCI).

2 Wznowić podawanie produktu leczniczego LOQTORZI u pacjentów, u których po zmniejszeniu dawki

kortykosteroidów nastąpiła poprawa do stopnia 0–1.. Całkowicie zaprzestać podawania, jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia steroidami nasilenie nie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia stosowania steroidów nie można zmniejszyć dawki prednizonu (lub leku o równoważnym działaniu) do ≤10 mg na dobę, lub jeśli w przypadku endokrynopatii nie można ustabilizować stanu klinicznego za pomocą hormonalnej terapii zastępczej.

Karta pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy LOQTORZI powinni informować pacjentów o karcie pacjenta, wyjaśniając, co należy zrobić w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów immunologicznych działań niepożądanych. Każdy pacjent otrzyma od lekarza kartę pacjenta.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LOQTORZI u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Produkt leczniczy LOQTORZI jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego i musi być podawany w postaci infuzji. Pierwszą infuzję należy podawać przez 60 minut za pomocą pompy infuzyjnej przez filtr infuzyjny (o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona) . Jeśli podczas pierwszej infuzji nie wystąpiły reakcje związane z infuzją, kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną.

W przypadku stosowania produktu leczniczego LOQTORZI w tym samym dniu co chemioterapia, należy go podać przed chemioterapią.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Immunologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko białku programowanej śmierci komórki typu 1. / ligandowi białka programowanej śmierci komórki typu 1. (PD-1/PD-L1), w tym toripalimabem, mogą wystąpić immunologiczne działania niepożądane, które mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu. Podczas gdy immunologiczne działania niepożądane występują zazwyczaj w trakcie leczenia przeciwciałami skierowanymi przeciwko PD-1/PD-L1, ich objawy mogą wystąpić również po zakończeniu leczenia. Immunologiczne działania niepożądane mogą dotyczyć każdego narządu lub każdej tkanki i mogą równocześnie wpływać na więcej niż jeden układ organizmu. Istotne immunologiczne działania niepożądane wymienione w tym punkcie nie obejmują wszystkich możliwych ciężkich i prowadzących do zgonu reakcji immunologicznych.

Wczesne rozpoznanie i leczenie immunologicznych działań niepożądanych są kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa stosowania przeciwciał skierowanych przeciwko PD-1/PD-L1. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów immunologicznych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania należy oceniać kliniczne parametry biochemiczne, w tym enzymy wątrobowe, stężenie kreatyniny i czynność tarczycy. W przypadku podejrzenia wystąpienia immunologicznych działań niepożądanych należy wdrożyć odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia alternatywnych etiologii, w tym zakażenia. Należy niezwłocznie wdrożyć postępowanie medyczne, w tym, w stosownych przypadkach, zapewnić specjalistyczną konsultację.

W zależności od rodzaju i stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania toripalimabu (patrz punkt 4.2). W przypadku konieczności wstrzymania lub całkowitego zaprzestania leczenia toripalimabem należy zastosować ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (prednizon w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub lek o równoważnym działaniu) do uzyskania poprawy do stopnia ≤1. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, należy rozpocząć leczenie dużymi dawkami steroidów (np. metyloprednizolonem w dawce 1 g/dobę podawanym dożylnie przez 3–5 dni). Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1. należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. U pacjentów, u których nie można opanować immunologicznych działań niepożądanych poprzez zastosowanie kortykosteroidów, należy rozważyć zastosowanie innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Jeśli jest to uzasadnione, należy wdrożyć hormonalną terapię zastępczą w leczeniu endokrynopatii.

Jeżeli działania niepożądane zmniejszą się do stopnia ≤1., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub leku o równoważnym działaniu na dobę, leczenie toripalimabem można wznowić w ciągu 12 tygodni od podania ostatniej dawki toripalimabu.

Leczenia toripalimabem należy całkowicie zaprzestać w razie wystąpienia nawrotu dowolnego immunologicznego działania niepożądanego stopnia 3. oraz dowolnej toksycznej reakcji immunologicznej stopnia 4., z wyjątkiem endokrynopatii wyrównanych za pomocą hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Poniżej omówiono wytyczne dotyczące leczenia toksyczności w przypadku działań niepożądanych, które niekoniecznie wymagają stosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (np. endokrynopatie i reakcje skórne).

Z danych z badań obserwacyjnych u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) wynika, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych może być zwiększone w porównaniu z ryzykiem u pacjentów bez wcześniej istniejącego AID. Dodatkowo, zaostrzenia podstawowego AID były częste, ale większość z nich była łagodna i możliwa do opanowania.

Immunologiczne zapalenie płuc Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc. Podejrzenie zapalenia płuc należy potwierdzić w badaniach obrazowania radiologicznego i wykluczyć możliwe inne przyczyny. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy (patrz punkt 4.2 i wskazówki dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Immunologiczne zapalenie jelita grubego Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie jelita grubego, które może objawiać się biegunką (patrz punkt 4.8). W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego i dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem oraz zastosować leki przeciwbiegunkowe i kortykosteroidy (patrz punkt 4.2 i wskazówki dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej). W przypadkach zapalenia jelita grubego opornego na leczenie kortykosteroidami należy rozważyć powtórzenie diagnostyki pod kątem zakażeń w celu wykluczenia alternatywnych etiologii. U pacjentów z opornym na leczenie kortykosteroidami immunologicznym zapaleniem jelita grubego przyjmujących inne przeciwciała skierowane przeciwko PD-1/PD-L1 zgłaszano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub jego reaktywacji.

Hepatotoksyczność i immunologiczne zapalenie wątroby Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Na podstawie oceny klinicznej pacjentów należy okresowo i zgodnie ze wskazaniami monitorować pod kątem zmian w czynności wątroby. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i zastosować kortykosteroidy (patrz wskazówki dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Immunologiczne endokrynopatie

Niedoczynność kory nadnerczy Zastosowanie toripalimabu może wywoływać pierwotną lub wtórną niedoczynność kory nadnerczy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych klinicznych objawów niedoczynności kory nadnerczy. W przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy stopni 2.–4. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta przy zastosowaniu fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.2).

Zapalenie przysadki mózgowej Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie przysadki mózgowej (patrz punkt 4.8). Zapalenie przysadki mózgowej może charakteryzować się występowaniem ostrych objawów związanych z efektem masy, takich jak ból głowy, światłowstręt lub zaburzenia pola widzenia. Zapalenie przysadki mózgowej może powodować niedoczynność przysadki. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia przysadki mózgowej. W przypadku wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej stopnia 2.–4. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta przy zastosowaniu fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności tarczycy Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Na podstawie oceny klinicznej, przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie, pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.

Niedoczynność tarczycy można leczyć za pomocą terapii zastępczej bez przerywania leczenia toripalimabem i bez stosowania kortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Zapalenie tarczycy może przebiegać z jednoczesnym występowaniem zaburzeń czynności tarczycy lub bez nich. Zapalenie tarczycy i nadczynność tarczycy można leczyć objawowo, co może obejmować supresję TSH i (lub) leczenie kortykosteroidami u pacjentów z ostrym zapaleniem tarczycy. W przypadku zapalenia tarczycy lub nadczynności tarczycy stopnia ≥3. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu opanowania objawów za pomocą odpowiedniego postępowania medycznego i ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta. Należy monitorować pacjentów pod kątem niedoczynności tarczycy, która może rozwijać się w następstwie nadczynności tarczycy lub zapalenia tarczycy. Należy monitorować czynność tarczycy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniej hormonalnej terapii zastępczej.

Cukrzyca typu 1, która może przebiegać z cukrzycową kwasicą ketonową Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczną cukrzycę typu 1 (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem hiperglikemii lub innych przedmiotowych i podmiotowych objawów cukrzycy. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3. należy rozpocząć leczenie cukrzycy typu 1 insuliną i wstrzymać podawanie toripalimabu. Leczenie toripalimabem można wznowić po wyrównaniu cukrzycy za pomocą odpowiedniego postępowania medycznego, w tym insulinoterapii, i ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.2).

Immunologiczne zapalenie nerek Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek i w celu wykluczenia innych przyczyn zaburzeń czynności nerek. W zależności od wskazań klinicznych należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i włączyć leczenie kortykosteroidami (patrz wskazówki dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczną wysypkę lub immunologiczne zapalenie skóry (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących przeciwciała skierowane przeciwko PD-1/PD-L1 zgłaszano występowanie złuszczającego zapalenia skóry, w tym zespołu Stevensa Johnsona, wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz toksycznej nekrolizy naskórka. W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem skórnych działań niepożądanych, dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i zastosować kortykosteroidy (patrz instrukcje dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy niezwłocznie wdrożyć leczenie dużymi dawkami steroidów i niezwłocznie zapewnić konsultację kardiologiczną wraz z diagnostyką zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i zastosować kortykosteroidy (patrz instrukcje dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej). Jeżeli ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami nie nastąpi poprawa, należy rozważyć dodanie leków immunosupresyjnych.

Immunologiczne zapalenie mięśni Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie mięśni (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśni, należy seryjnie oznaczać aktywność aldolazy i kinazy kreatynowej oraz rozważyć diagnostykę zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i zastosować kortykosteroidy (patrz instrukcje dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Inne immunologiczne działania niepożądane Ze względu na mechanizm działania toripalimabu mogą potencjalnie wystąpić inne immunologiczne działania niepożądane, w tym zdarzenia potencjalnie ciężkie (np. zapalenie mózgu, neuropatia demielinizacyjna [w tym zespół Guillaina-Barrégo], zespół miasteniczny, sarkoidoza, zapalenie naczyń, rabdomioliza). Do istotnych klinicznie immunologicznych działań niepożądanych zgłaszanych u mniej niż 1% pacjentów leczonych toripalimabem w ramach badań klinicznych należą: zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, immunologiczne zapalenie stawów i immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego. W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów immunologicznych działań niepożądanych, dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem (patrz punkt 4.2) i zastosować kortykosteroidy (patrz instrukcje dotyczące leczenia kortykosteroidami w punkcie 4.4 powyżej).

Działania niepożądane dotyczące przeszczepów U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1, po wprowadzeniu tych leków do obrotu, zgłaszano odrzucanie przeszczepów narządów miąższowych. Leczenie toripalimabem może powodować zwiększenie ryzyka odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów miąższowych. U pacjentów z tej grupy należy rozważyć, czy korzyści z leczenia toripalimabem przeważają nad ryzykiem możliwego odrzucenia przeszczepionego narządu.

U pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) przed leczeniem przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1/PD-L1 i po takim leczeniu może wystąpić zgon i inne ciężkie powikłania. Do powikłań związanych z przeszczepem należą: nadostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), ostra GVHD, przewlekła GVHD, choroba zarostowa żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności i zespół gorączkowy wymagający podawania steroidów (bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej). Te powikłania mogą wystąpić pomimo zastosowania leczenia interwencyjnego w okresie pomiędzy hamowaniem PD-1/PD-L1, a wykonaniem allogenicznego HSCT. Należy zastosować ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów wskazujących na powikłania związane z przeszczepem i bezzwłocznie wdrożyć postępowanie interwencyjne. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1/PD-L1 przed lub po allogenicznym HSCT.

Reakcje związane z infuzją Zastosowanie toripalimabu może powodować ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z infuzją. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować leczenie wspomagające (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, można rozważyć zastosowanie premedykacji lekami przeciwgorączkowymi i przeciwhistaminowymi w celu zmniejszenia ryzyka kolejnych reakcji związanych z infuzją.

Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Do udziału w badaniach klinicznych z zastosowaniem toripalimabu nie kwalifikowali się pacjenci z czynnymi zakażeniami (czynna gruźlica, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C albo zakażenie HIV), obniżoną odpornością (przyjmujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce odpowiadającej >10 mg prednizonu na dobę w ciągu 2 tygodni przed randomizacją), czynnymi, ogólnoustrojowymi chorobami autoimmunologicznymi (z wyjątkiem wyrównanej niedoczynności tarczycy lub cukrzycy), czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, oceną stanu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) wynoszącą ≥2 lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Ze względu na brak odpowiednich danych toripalimab należy stosować ostrożnie w tych populacjach po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie prowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Ze względu na fakt, że toripalimab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Toripalimab nie jest substratem cytochromu P450 ani transporterów substancji czynnych. Toripalimab nie jest cytokiną i jest mało prawdopodobne, aby był modulatorem cytokin. Dodatkowo nie oczekuje się, aby toripalimab wchodził w interakcje farmakokinetyczne (PK) z drobnocząsteczkowymi substancjami czynnymi. Nie ma dowodów wskazujących na interakcje w wyniku nieswoistego klirensu lub degradacji lizosomalnej w przypadku przeciwciał.

Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania toripalimabu ze względu na możliwość ich wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność toripalimabu. Jednakże po rozpoczęciu leczenia toripalimabem można stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne w celu leczenia immunologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy mogą być również stosowane w ramach premedykacji, w przypadku stosowania toripalimabu w skojarzeniu z chemioterapią, jako środki zapobiegające wymiotom i (lub) w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z chemioterapią.

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toripalimabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki.

Ciąża Brak danych na temat stosowania toripalimabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem toripalimabu, jednak badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu, prowadząc do jego obumarcia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka immunoglobulina G4 (IgG4) przenika przez barierę łożyskową, w związku z tym toripalimab potencjalnie może być przekazywany z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu. Toripalimabu nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy toripalimab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że przeciwciała (w tym IgG4) przenikają do mleka ludzkiego, w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie toripalimabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Jeżeli kobieta zdecyduje się na leczenie toripalimabem, należy jej zalecić, aby nie karmiła piersią w trakcie stosowania toripalimabu i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki toripalimabu.

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ toripalimabu na płodność (patrz punkt 5.3).

Toripalimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia po podaniu toripalimabu (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny (patrz punkt 4.2)

Bezpieczeństwo stosowania toripalimabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny oceniano w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 z udziałem 403 pacjentów z rakiem nosogardła (ang. nasopharyngeal carcinoma, NPC) lub rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ang. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) przyjmujących 240 mg toripalimabu co 3 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia u tych pacjentów wynosiła 6,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Częstości wymienione poniżej i w tabeli 2. są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone działania niepożądane leku niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. W tej populacji pacjentów najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (44,9%), leukopenia (41,7%), neutropenia (39,0%), małopłytkowość (30,3%), nudności (29,8%), wymioty (27,3%), zmniejszony apetyt (23,8%), wysypka (23,8%), zmęczenie (23,6%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (22,3%), niedoczynność tarczycy (18,4%), zaparcia (16,6%), neuropatia (15,1%), zapalenie jelita grubego (14,1), gorączka (13,6%), kaszel (11,4%), świąd (11,4%), zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny (11,2%) i hiponatremia (10,2%). U pacjentów z NPC częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 81,5% w przypadku leczenia skojarzonego z zastosowaniem toripalimabu i 83,9% w przypadku otrzymywania samej chemioterapii, natomiast u pacjentów z OSCC wynosiła 24,9% w przypadku leczenia skojarzonego z zastosowaniem toripalimabu i 13,6% w przypadku otrzymywania samej chemioterapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania toripalimabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wymieniono w tabeli 2. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2 uwzględnia wyłącznie działania niepożądane związane z leczeniem farmakologicznym. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych oparto na częstości ich występowania z dowolnej przyczyny, przy czym część działań niepożądanych mogła być spowodowana innymi przyczynami niż produkt leczniczy, takimi jak choroba, inne leki lub przyczyny niepowiązane. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 1514 pacjentów narażonych na działanie toripalimabu (w tym 1100 pacjentów narażonych na działanie toripalimabu w monoterapii i 514 pacjentów narażonych na skojarzenie z chemioterapią), przy średnim (zakres: od 0,03 do 35,9 miesiąca) czasie trwania ekspozycji na toripalimab wynoszącym 7,0 miesięcy i medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 3,7 miesiąca (zakres międzykwartylowy: 8,7 miesiąca) w 15 badaniach klinicznych fazy I, II lub III. Informacje na temat danych demograficznych i wyjściowej charakterystyki uczestników głównych badań klinicznych przedstawiono w punkcie 5.1.

Przed rozpoczęciem leczenia toripalimabem stosowanym w skojarzeniu z chemioterapią należy zapoznać się z ChPL odpowiednich składników terapii skojarzonej.

Tabela 2. Działania niepożądane u pacjentów leczonych toripalimabem

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenie (nieokreślone co do miejsca
	zakażenia czy patogenu), zakażenia ucha1, zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy
	ustnej2, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej/półpaśca
Niezbyt	zapalenie spojówek, zapalenie dziąseł, zakażenia skóry i=tkanki podskórnejP,
często	zakażenia skóry, bakteriemia, zakażenie palców stóp, zanokcica / dermatofitoza
	paznokci, zapalenie szpiku i kości, gruźlica płuc
Rzadko	zapalenie uchyłków, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, ropień mięśni, urosepsa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	ból w obrębie guza
Niezbyt	krwotok z guza, pęknięcie guza
często
Rzadko	zespół mielodysplastyczny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość
Często	leukocytoza, neutrofilia, limfopenia
Niezbyt	koagulopatia, niewydolność szpiku kostnego, mielosupresja
często
Rzadko	eozynopenia, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt	nadwrażliwość, choroba posurowicza
często
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	niedoczynność tarczycy
Często	nadczynność tarczycy
Niezbyt	zapalenie tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy / zmniejszone stężenie=kortyzolu,
często	zaburzenia tarczycy (z wyłączeniem niedoczynności i nadczynności tarczycy),
	zapalenie przysadki mózgowej / zespół pustego siodła
Rzadko	nadczynność przytarczyc, niedoczynność przysadki mózgowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszony apetyt, hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, hipoproteinemia,
	hiperglikemia, hipokaliemia, hiperurykemia / dna moczanowa
Często	hipochloremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia,
	hiperkalcemia, hipoglikemia, odwodnienie
Niezbyt	zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperfosfatemia, hipernatremia, zaburzenia
często	równowagi kwasowo-zasadowej4, cukrzyca, niedożywienie, hipowolemia
Rzadko	hipolipidemia
Zaburzenia psychiczne
Często	hipersomnia/bezsenność
Niezbyt	depresja/dysforia, niepokój
często
Rzadko	zaburzenia psychiczne, tiki
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia5
Często	nieukładowe zawroty głowy, ból głowy, neurotoksyczność, dysgeuzja
Niezbyt	senność, omdlenie, encefalopatia, padaczka, drżenie, zaburzenia pamięci, dyzartria,
często	zaburzenia układu nerwowego, zaburzenia mowy
Rzadko	zaburzenia uwagi, krwotok śródczaszkowy, paraplegia
Zaburzenia oka
Często	niewyraźne widzenie
Niezbyt	zapalenie oka6, zaburzenia ruchu gałek ocznych, tarcza zastoinowa
często
Rzadko	zwiotczenie skóry powiek, przełom jaskrowo-rzęskowy, nadwzroczność, krwotok
	siatkówkowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	zaburzenia ucha7
Niezbyt	układowe zawroty głowy, głuchota
często
Zaburzenia serca
Bardzo często	arytmia8
Niezbyt	wysięk osierdziowy, niewydolność serca=L=zaburzenia czynności serca, zapalenie
często	mięśnia sercowego / immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, uszkodzenie
	mięśnia sercowego / niedokrwienie mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca
Rzadko	choroba zastawki aortalnej, zaburzenia serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze / niedociśnienie ortostatyczne,
	zatorowość i zakrzepica
Niezbyt	zapalenie żył
często
Rzadko	tętniak aorty, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	duszność, zapalenie płuc / immunologiczna choroba płuc / śródmiąższowa choroba
	płuc, zaburzenia górnych dróg oddechowych9, krwioplucie, krwawienie z nosa,
	wysięk opłucnowy, czkawka, dysfonia, alergiczny nieżyt nosa
Niezbyt	niedrożność nosa, niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, zaburzenia zatok,
często	aspiracyjne zapalenie płuc, zwiększona ilość plwociny, przetoka tchawiczo
	przełykowa=
Rzadko=	płyn w jamie opłucnej, zapalenie opłucnej, pogrubienie strun głosowych=
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często=	nudności/dyspepsja/odbijanie, wymioty, zaparcia/dyschezja, zapalenie jelita grubego=
	/ biegunka, ból brzucha=
Często=	zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha / wzdęcia, suchość w=jamie ustnej, dysfagia,
	ból zęba, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa żołądkowo
	przełykowa / hiperchlorhydria=
Niezbóí=	niedrożność jelit / podniedrożność jelita, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i=jelit,
często	niedrożność przełyku, zapalenie trzustki, ból odbytu, zaburzenia żołądka, wrzód
	żołądka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rozszerzenie żołądka, przetoka żołądkowa,
	niedoczulica w jamie ustnej
Rzadko	kamienie kałowe, wrzód przełyku, zaburzenia trzustki, rozedma pęcherzykowa jelit,
	opuchnięty język, odbarwienie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia/żółtaczka
Często	zapalenie wątroby10, zwiększenie całkowitego stężenia kwasów żółciowych
Niezbyt	ból wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby
często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka11, świąd
Często	łysienie, bielactwo, zaburzenia pigmentacji
Niezbyt	nocne poty, zaburzenia skórne, złuszczanie skóry, nadpotliwość, suchość skóry,
często	owrzodzenie skóry, zmiany koloru włosów, łuszczyca, reakcja nadwrażliwości na
	światło, przebarwienia skóry
Rzadko	zapalenie skórno-mięśniowe, leukoderma, neurodermit, onycholiza, ból skóry,
	zapalenie tkanki podskórnej, pęcherzyca, plamica starcza, teleangiektazja
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból mięśniowo-szkieletowy
Często	osłabienie mięśni, zapalenie stawów / zmniejszenie zakresu ruchu stawów / zapalenie
	okołostawowe
Niezbyt	skurcze mięśni, protruzja krążka międzykręgowego, zapalenie mięśni
często
Rzadko	guz w obrębie kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często	białkomocz, krwiomocz
Często	uszkodzenie nerek / nefropatia
Niezbyt	częstomocz, wodonercze, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego,
często	poszerzenie moczowodu
Rzadko	niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, wodniak moczowodu, immunologiczne
	zaburzenia nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt	łagodny rozrost gruczołu krokowego, ból piersi, obrzęk narządów płciowych, obrzęk
często	moszny
Rzadko	skąpe miesiączkowanie, miesiączki krwotoczne, zaburzenia miesiączkowania,
	nieregularne miesiączkowanie, zwapnienie gruczołu krokowego, zapalenie sromu
	i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, gorączka, ból12
Często	obrzęk, choroba grypopodobna, obrzęk twarzy, dreszcze, zaburzenia oczu13
Niezbyt	ból twarzy, opuchlizna, nietolerancja temperatury, pragnienie
często
Rzadko	reakcje w miejscu podania, hiperplazja, ból związany z wyrobem medycznym,
	wypływ wydzieliny
Badania diagnostyczne
Bardzo często	nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby, nieprawidłowy wynik badań
	czynności tarczycy, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia lipidów, nieprawidłowy
	wynik badań moczu14
Często	zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, zmniejszona aktywność fosfokinazy
	kreatynowej we krwi / zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi,
	zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększona aktywność
	amylazy, nieprawidłowa liczba limfocytów / nieprawidłowa liczba monocytów,
	zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie mocznika
	we krwi, zwiększona masa ciała, zwiększona aktywność lipazy, nieprawidłowy
	elektrokardiogram, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, dodatni wynik
	badania na krew utajoną, nieprawidłowe wyniki badań kardiologicznych15
Niezbyt	zwiększona liczba płytek krwi, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał
często	przeciwtarczycowych, nieprawidłowa liczba eozynofili, zwiększone stężenie
	prolaktyny we krwi, zmniejszone stężenie testosteronu we krwi, zwiększone stężenie
	hormonu folikulotropowego we krwi, zwiększone stężenie hormonu luteinizującego
	we krwi, zmniejszone wydzielanie moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt	reakcja związana z infuzją, stłuczenie / uszkodzenie mięśnia, złamanie żebra
często

Poniższe terminy reprezentują grupę powiązanych zdarzeń, które opisują stan medyczny, a nie pojedyncze zdarzenie.

1 Zakażenia ucha obejmują zapalenie wyrostka sutkowatego, zapalenie błony bębenkowej i=zapalenie ucha
środkowego. =
2 Zakażenia zębów i=tkanek miękkich jamy ustnej obejmują kandydozę jamy ustnej, zapalenie okołokoronowe
i=zapalenie przyzębia. =
3 Zakażenia skóry i=tkanki podskórnej obejmują zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych
i=ropień podskórny. =
4 Zaburzenia równowagi kwasowoJzasadowej obejmują kwasicę metaboliczną, zasadowicę metaboliczną
i=zaburzenia metaboliczne. =
5 Neuropatia obejmuje znieczulicę, anosmię, mrowienie, niedoczulicę, objaw Lhermitte’a, uszkodzenie nerwów,
neuropatię obwodową, parestezję, parosmię, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową,
porażenie nerwu strzałkowego, porażenie języka, zaburzenie nerwu VI, uszkodzenie nerwu VI i porażenie strun
głosowych.
6 Zapalenie oka obejmuje zapalenie oka, zapalenie tęczówki, zapalenie rogówki i zapalenie błony naczyniowej
oka.
7 Zaburzenia ucha obejmują ból ucha, zaburzenia trąbki Eustachiusza, niedosłuch, zapalenie ucha środkowego,
wyciek z ucha i szum w uszach.
8 Na podstawie standardowego zapytania obejmującego bradyarytmie i tachyarytmie.
9 Zaburzenia górnych dróg oddechowych obejmują katar, suchość w gardle, obrzęk krtani, ból krtani,
niedrożność nosa, ból nosa, nieżyt nosa i podrażnienie gardła.
10 Zapalenie wątroby obejmuje uszkodzenie wątroby wywołane lekami, niewydolność wątroby, nieprawidłową
czynność wątroby i immunologiczne zapalenie wątroby.

11 Wysypka obejmuje zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, wykwity polekowe, egzemę, rumień, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry dłoni, zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej, grudki, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, blaszkę skórną i pokrzywkę. 12 Ból obejmuje dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej, ból oka, ból węzłów chłonnych, niesercowy ból w klatce piersiowej i ból. 13 Zaburzenia oka obejmują zaćmę, podwójne widzenie, suchość oka, świąd oka i opuchliznę oka. 14 Nieprawidłowe wyniki badań moczu obejmują obecność bilirubiny w moczu, obecność kryształów w moczu, obecność glukozy w moczu, zwiększenie stężenia mocznika w moczu, obecność wałeczków w moczu, obecność osadu w moczu, zwiększenie stężenia bilirubiny w moczu, obecność ciał ketonowych w moczu, zwiększenie stężenia urobilinogenu w moczu oraz obecność białych krwinek w moczu. 15 Nieprawidłowe wyniki badań kardiologicznych obejmują zwiększenie aktywności frakcji sercowej kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego i zwiększenie stężenia troponiny.

Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące wymienionych poniżej immunologicznych działań niepożądanych pochodzą od 403 pacjentów, którzy przyjmowali toripalimab w dawce 240 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny i gemcytabinę (n=146) lub w skojarzeniu z cisplatyną i paklitakselem (n=257). Wytyczne postępowania w przypadku tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4.

Immunologiczne działania niepożądane (patrz punkt 4.4)

Immunologiczne zapalenie płuc Immunologiczne zapalenie płuc wystąpiło u 3,2% (13/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 3. i 7 (1,7%) działań niepożądanych stopniu 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 5,4 miesiąca (zakres: od 1,3 do 16,6 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: od 0,8 do 20,9 miesiąca). Kortykosteroidy podano 69,2% (9/13) pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 3 (0,7%) pacjentów i wstrzymano podawanie u 5 (1,2%) pacjentów. Immunologiczne zapalenie płuc ustąpiło u 31,0% (4/13) pacjentów.

Immunologiczne zapalenie jelita grubego Immunologiczne zapalenie jelita grubego wystąpiło u 0,7% (3/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, co obejmowało 2 (0,5%) działania niepożądane stopniu 3. i 1 (0,2%) stopniu 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 3,7 mies. (zakres: od 1,5 do 5,1 mies.). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 mies. (zakres: od 1,3 do 1,3 mies.). Kortykosteroidy podano 66,7% (2/3) tych pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 2 (0,5%) pacjentów i wstrzymano u 1 (0,2%) pacjenta. Immunologiczne zapalenie jelita grubego ustąpiło u 33% (1/3) tych pacjentów.

Hepatotoksyczność i immunologiczne zapalenie wątroby Immunologiczne zapalenie wątroby wystąpiło u 2,0% (8/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, co obejmowało 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 4., 5 (1,2%) działań niepożądanych stopnia 3. i 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 4,0 miesiące (zakres: od 0,7 do 22,7 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 0,6 miesiąca (zakres: od 0,4 do 3,2 miesiąca). Kortykosteroidy podano 7 z 8 (87,5%) pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 5 (1,2%) pacjentów i wstrzymano podawanie u 2 (0,5%) pacjentów. Immunologiczne zapalenie wątroby ustąpiło u 87,5% (7/8) tych pacjentów.

Immunologiczne endokrynopatie Immunologiczna niedoczynność kory nadnerczy wystąpiła u 0,2% (1/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia

3. Czas do wystąpienia działania niepożądanego wynosił 2,0 miesiące. Pacjentowi podano

kortykosteroidy. Leczenie toripalimabem zostało całkowicie zaprzestane.

Zapalenie tarczycy wystąpiło u 2,0% (8/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 4 działania niepożądane stopnia 2. (1,0%) i 4 działania niepożądane stopnia 1. (1,0%). Mediana czasu do wystąpienia zapalenia tarczycy wynosiła 5,9 miesiąca (zakres: od 0,7 do 13,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 11,7 miesiąca (zakres: od 7,4 do 17,8 miesiąca). Zastosowanie kortykosteroidów było konieczne u 1/8 (12,5%) pacjentów, a hormonalnej terapii zastępczej u 5/8 (62,5%). Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 1/403 (0,2%) pacjentów i przerwano dawkowanie u 1/403 (0,2%) pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 12,5% (1/8) tych pacjentów.

U pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,0% (8/403) pacjentów, z których wszystkie przypadki stanowiły działania niepożądane stopnia 1. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 6,5 miesiąca (zakres: od 1,5 do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: od 0,7 do 3,7 miesiąca).

Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,1% (69/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 46 działań niepożądanych stopnia 2. (11,4%) i 23 działania niepożądane stopnia 1. (5,7%). Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 5,9 miesiąca (zakres: od 1,2 do 20,7 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,2 miesiąca (zakres: od 0,4 do 30,6 miesiąca). U 72,5% (50/69) pacjentów konieczne było zastosowanie terapii zastępczej hormonami tarczycy. Kortykosteroidy podano 1/69 (1,4%) pacjentów. Żaden pacjent nie zaprzestał przyjmowania toripalimabu, a 1,2% (5/403) pacjentów przerwało jego stosowanie.

U pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 cukrzyca wystąpiła u 0,2% (1/403) pacjentów, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 3. i brak działań niepożądanych stopnia 2. Czas do wystąpienia cukrzycy wynosił 0,7 miesiąca. Pacjent nie przyjmował kortykosteroidów, ale był leczony insuliną. Pacjent nie przerwał ani całkowicie nie zaprzestał stosowania toripalimabu.

U pacjentów otrzymujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (1/403) pacjentów, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 2. Czas do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosił 23,7 miesiąca. Zastosowano kortykosteroidy, a pacjent nie przerwał ani całkowicie nie zaprzestał stosowania toripalimabu.

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 9,4% (38/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 12 działań niepożądanych stopnia 3. (3,0%) i 8 stopnia 2. (2,0%). Mediana czasu do wystąpienia skórnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym wynosiła 1,0 miesiąc. (zakres: od 0,1 do 23,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,2 miesiąca (zakres: od 0,1 do 13,1 miesiąca). U 18,4% (7/38) pacjentów ze skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym konieczne było zastosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym doprowadziły do całkowitego zaprzestania lub przerwania stosowania toripalimabu u 1,5% (6) pacjentów. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym ustąpiły u 73,7% (28/38) tych pacjentów.

Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 0,7% (3/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 4. i 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia mięśnia sercowego wynosiła 1,7 miesiąca (zakres: od 1,4 do 4,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 miesiąca (zakres: od 1,0 do 1,6 miesiąca). U wszystkich trzech pacjentów z immunologicznym zapaleniem mięśnia sercowego zastosowano kortykosteroidy. Dwóch pacjentów całkowicie zaprzestało stosowania toripalimabu, a żaden nie przerwał dawkowania. Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u 33,3% (1/3) tych pacjentów.

Immunologiczne zapalenie mięśni Immunologiczne zapalenie mięśni wystąpiło u 0,5% (2/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) zdarzenia niepożądane stopnia 3. i brak zdarzeń niepożądanych stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia mięśni wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: od 1,2 do 3,9 miesiąca). U dwóch pacjentów z immunologicznym zapaleniem mięśni zastosowano kortykosteroidy i u obu całkowicie zaprzestano stosowania toripalimabu.

Immunologiczne zapalenie nerek Immunologiczne zapalenie nerek wystąpiło u 0,2% (1/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06. Czas do wystąpienia immunologicznego zapalenia nerek wynosił 18,2 miesiąca, a czas trwania 3,3 miesiąca. Pacjent z immunologicznym zapaleniem nerek (stopnia 4.) wymagał zastosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, przy czym zapalenie nerek doprowadziło do zaprzestania podawania toripalimabu. Zapalenie nerek u tego pacjenta ustąpiło. ` Inne immunologiczne działania niepożądane Immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego wystąpiło u 0,5% (2/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 1 działanie niepożądane stopnia 3. (0,2%) i 1 działanie niepożądane stopnia 1. (0,2%). Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia pęcherza moczowego wynosiła 5,0 miesięcy (zakres: od 3,4 do 6,6 miesiąca). Leczenie kortykosteroidami było konieczne u jednego pacjenta z zapaleniem pęcherza moczowego stopnia 3., który również całkowicie zaprzestał stosowania toripalimabu. U drugiego pacjenta nie przerwano dawkowania. U pacjenta z immunologicznym zapaleniem pęcherza moczowego stopnia 3. ustąpiło ono po zastosowaniu leczenia kortykosteroidami.

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 11 (2,7%) spośród 403 pacjentów przyjmujących toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w badaniach JUPITER-02 lub JUPITER-06, w tym działania niepożądane stopnia 4. (0,2%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 2. (0,5%).

Ogółem reakcje związane z infuzją wystąpiły u 28 (1,8%) z 1514 pacjentów leczonych toripalimabem, w tym reakcje stopnia 4. (0,07%) i stopnia 3. (0,13%). Reakcja związana z infuzją doprowadziła do całkowitego zaprzestania podawania toripalimabu u 3 (0,2%) pacjentów. Typowe objawy reakcji związanej z infuzją obejmują gorączkę, dreszcze, wysypkę, świąd, nudności i niedociśnienie.

Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, ten produkt leczniczy wykazuje potencjał immunogenny. U pacjentów przyjmujących toripalimab stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko toripalimabowi u 8,7% (128/1479) ocenianych pacjentów. Nie było dowodów na jakikolwiek klinicznie istotny wpływ rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko toripalimabowi na jego farmakokinetykę. We wszystkich badaniach mediana czasu do wystąpienia przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) wynosiła 46 dni (zakres: od 14 do 506 dni). Ze względu na niewystarczającą liczbę pacjentów w zestawie danych nie można odpowiednio ocenić wpływu ADA na skuteczność produktu leczniczego.

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 403 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych toripalimabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny 73,2% (295/403) stanowiły osoby w wieku poniżej 65 lat, a 26,8% (108/403) osoby w wieku 65 lat lub starsze.

Zasadniczo nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania toripalimabu pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01FF13

Mechanizm działania Toripalimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2 wyzwalającymi hamowanie odpowiedzi immunologicznej związanej ze szlakiem PD-1, w tym przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wiązanie ligandów PD-1, tj. PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie cytokin i aktywność cytotoksyczną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak nosogardła Skuteczność stosowania toripalimabu w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną oceniano w badaniu JUPITER-02 (randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo) z udziałem 289 pacjentów z przerzutowym lub nawrotowym, miejscowo zaawansowanym rakiem nosogardła (NPC), niekwalifikujących się do leczenia z zamiarem wyleczenia, których choroby nawrotowej lub przerzutowej nie leczono wcześniej za pomocą chemioterapii ogólnoustrojowej. U pacjentów z nawrotem NPC po leczeniu z zamiarem wyleczenia wymagany był co najmniej 6-miesięczny odstęp między ostatnią dawką radioterapii lub chemioterapii a nawrotem. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi innymi niż stabilna niedoczynność tarczycy lub cukrzyca typu 1 oraz pacjenci wymagający zastosowania ogólnoustrojowej immunosupresji.

Randomizację stratyfikowano według stanu sprawności w skali ECOG (0 vs. 1) i stadium choroby (nawrotowa vs. przerzutowa) w momencie włączenia do badania. Pacjentów zrandomizowano (1:1) do przyjmowania jednego z następujących schematów leczenia:

• toripalimab w dawce 240 mg podawany dożylnie w dniu 1. w skojarzeniu z cisplatyną stosowaną w dawce 80 mg/m2 w dniu 1. oraz gemcytabiną stosowaną w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1. i 8. co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli, a następnie toripalimab w dawce 240 mg raz na 3 tygodnie, lub
• placebo podawane dożylnie w dniu 1. w skojarzeniu z cisplatyną stosowaną w dawce 80 mg/m2 w dniu 1. i gemcytabiną stosowaną w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1. i 8. co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli, a następnie placebo raz na 3 tygodnie.

Leczenie z zastosowaniem toripalimabu lub placebo kontynuowano do wystąpienia progresji choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 (z wyjątkiem wskazanym poniżej), niedopuszczalnej toksyczności lub maksymalnie przez 2 lata. Dopuszczono podawanie toripalimabu po progresji radiograficznej, jeśli w ocenie badacza pacjent odnosił korzyści. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 9 tygodni. Główną miarą oceny skuteczności był okres przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival,

PFS) zgodnie z kryteriami RECIST w wersja 1.1 według oceny niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (ang. Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku 48 lat (zakres: od 19 do 72 lat), 4,8% osób w wieku 65 lat lub starszych, 83% mężczyzn, 100% Azjatów, stopień sprawności w skali ECOG równy 0 (57%) lub 1 (43%). W momencie randomizacji u około 86% badanej populacji występowała choroba przerzutowa, przy czym na podtypy histologiczne NPC składały się: rak płaskonabłonkowy nierogowaciejący (98%), rak płaskonabłonkowy rogowaciejący (1%) i niesklasyfikowany NPC/inny (1%). U większości (63%) pacjentów miano wirusa Epsteina-Barr (EBV) w surowicy wynosiło ≥2000 j./ml.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS według oceny BIRC i OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej toripalimab w skojarzeniu z cisplatyną/gemcytabiną w porównaniu z grupą przyjmującą cisplatynę i gemcytabinę z placebo.

Wyniki badania dotyczące skuteczności leczenia przedstawiono w tabeli 3., na rycinie 1. i rycinie 2. poniżej.

Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu JUPITER-02

Punkty końcoweN	Toripalimab +cisplatyna/gemc ytabina N=NQS	Placebo +cisplatyna/ gemcytabina N=NQP
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) według oceny BIRC
Liczba zdarzeń PFS (%)	63 (43,2)	87 (60,8)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	21,4 (11,7; NE)	8,2 (7,0; 9,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,52 (0,37; 0,73)
Nominalna wartość p3	<0,0001
Czas przeżycia całkowitego (OS)
Liczba zgonów (%)	57 (39,0)	76 (53,1)
Mediana OS, w miesiącach (95% CI)	NE (38,7; NE)	33,7 (27,0; 44,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,63 (0,45; 0,89)
wartość p3	0,0083

1Analiza końcowa PFS bazowała na danych z datą graniczną zbierania 8 czerwca 2021 r., a analiza końcowa OS bazowała na danych z datą graniczną zbierania 18 listopada 2022 r.

2 Współczynnik ryzyka i jego przedział ufności obliczono przy użyciu stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu

Coxa.

3 Dwustronna wartość p w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją.

BIRC = Blinded Independent Review Committee, niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; CI = confidence interval, przedział ufności; NE = not estimable, niemożliwe do oszacowania

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS według oceny BIRC w badaniu JUPITER-02

	001)%(ijs0e8rgoprdo06ylnowaic0y4żezrpsa0z2C
		Mediana Nominalna Leczenie (miesiące) HR (95% CI) wartość p Toripalimab 21,4 0,52 (0,37; 0,73) <0,0001 Placebo 8,2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Miesiące Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem Toripalimab: 146 125 101 83 64 56 46 35 9 2 0 Placebo: 143 126 91 51 31 24 14 10 2 2 0

Data graniczna gromadzenia danych: 8 czerwca 2021 r.

Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia całkowitego w badaniu JUPITER-02

	00108060402	)%(ogetiwokałcaicyżezrpsazC
			Mediana Leczenie (miesiące) HR (95% CI) wartość p Toripalimab NE 0,63 (0,45; 0,89) 0,0083 Placebo 33,7
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Miesiące Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem Toripalimab:		146 143 139 133 128 122 116 111 106 102 97 89 79 51 25 6 0 143 140 135 130 121 115 102 94 86 78 73 69 64 49 21 7 1 0
Placebo:

Data graniczna gromadzenia danych: 18 listopada 2022 r.

W eksploracyjnych analizach podgrup PFS i OS skala efektów leczenia była podobna w poszczególnych podgrupach pacjentów według statusu ekspresji PD-L1 lub miana wirusa EBV.

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w wieku ≥65 lat stanowili mniejszość (4,8%; 14/289). Ze względu na zbyt ograniczoną liczbę danych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących tej populacji.

Rak płaskonabłonkowy przełyku Skuteczność toripalimabu w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną oceniano w badaniu JUPITER-06 (randomizowanym, wieloośrodkowym, jednoobszarowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo) z udziałem 514 pacjentów z przerzutowym lub nawrotowym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku (OSCC), u których choroby nawrotowej lub przerzutowej nie leczono wcześniej za pomocą chemioterapii ogólnoustrojowej. U pacjentów z nawrotem OSCC po leczeniu z zamiarem wyleczenia wymagany był co najmniej 6-miesięczny odstęp między ostatnią dawką chemioterapii adiuwantowej, neoadiuwantowej, radioterapii bądź też chemioradioterapii a nawrotem lub co najmniej 12-miesięczny odstęp między ostatnią dawką chemioterapii adiuwantowej / chemioradioterapii z zastosowaniem paklitakselu i cisplatyny a nawrotem. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi innymi niż stabilna niedoczynność tarczycy lub cukrzyca typu 1 oraz pacjenci wymagający zastosowania ogólnoustrojowej immunosupresji.

Randomizację stratyfikowano według stanu sprawności w skali ECOG (0 vs. 1) i leczenia radioterapią w przeszłości (tak vs. nie). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do przyjmowania jednego z następujących schematów leczenia:

• toripalimab w dawce 240 mg podawany dożylnie w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m2 podawanym dożylnie i cisplatyną w dawce 75 mg/m2 podawaną dożylnie w dniu 1. co 3 tygodnie przez 4 do 6 cykli, a następnie toripalimab w dawce 240 mg raz na 3 tygodnie, lub
• placebo podawane dożylnie w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m2 podawanym dożylnie i cisplatyną w dawce 75 mg/m2 podawaną dożylnie w dniu 1. co 3 tygodnie przez 4 do 6 cykli, a następnie placebo raz na 3 tygodnie.

Leczenie z zastosowaniem toripalimabu lub placebo kontynuowano do wystąpienia progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST wersja. 1.1, niedopuszczalnej toksyczności (z wyjątkiem wskazanym poniżej), lub maksymalnie przez 2 lata. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 9 tygodni. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny RECIST wersja 1.1 według oceny niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (BIRC) i czas przeżycia całkowitego (ang. oerall survival, OS).

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku 63 lata (zakres: od 20 do 75 lat), 38% osób w wieku 65 lat lub starszych, 85% mężczyzn, 100% Azjatów, stopień sprawności w skali ECOG równy 0 (26%) lub 1 (74%). W momencie dołączenia do badania u 79% pacjentów występowała choroba przerzutowa.

Wyniki końcowej analizy PFS ustalonego przez BIRC wykazały statystycznie istotną poprawę PFS. W analizie końcowej OS (data graniczna zbierania danych: 23 lutego 2023 r.) badanie wykazało konsekwentną poprawę OS (HR 0,72; 95% CI 0,58-0,88).

Wyniki badania dotyczące skuteczności w odniesieniu do OS i PFS ustalonych przez BIRC przedstawiono w tabeli 4., na rycinie 3. i rycinie 4. poniżej.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu JUPITER-06

	Toripalimab + paklitaksel/cisplatyna N=257	Placebo + paklitaksel/cisplatyna N=257
Czas przeżycia całkowitego (OS)1
Liczba zdarzeń OS (%)	172 (66,9)	195 (75,9)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	17,7 (14,6; 20,8)	12,9 (11,6; 14,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,72 (0,58; 0,88)
wartość p3	0,0016
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) według oceny BIRC4
Liczba zdarzeń PFS (%)	132 (51,4)	164 (63,8)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	5,7 (5,6; 7,0)	5,5 (5,2; 5,6)
Współczynnik ryzyka2 (95% CI)	0,58 (0,46; 0,74)
wartość p3	<0,0001

1 Data graniczna zbierania danych do analizy końcowej OS: 23 lutego 2023 r.

2 Współczynnik ryzyka i jego przedział ufności obliczono przy użyciu stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu

Coxa.

3 Dwustronna wartość p w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją.

4 Data graniczna zbierania danych do analizy końcowej PFS: 22 marca 2021 r.

BIRC = Blinded Independent Review Committee, niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; CI = confidence interval, przedział ufności

Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia całkowitego w badaniu JUPITER-06

	001080604020	)%(ogetiwokałcaicyżezrpsazC
			Mediana Nominalna Leczenie (miesiące) HR (95% CI) wartość p Toripalimab 17,7 0,72 (0,58; 0,88) 0,0016 Placebo 12,9
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Miesiące Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem Toripalimab: Placebo: 257 243 212 175 138 104 85 76 63 58 27 13 8 5 3 1 0				8 85 53 28 20 15 11	1 0
		257 246 226 189 164 140 126 110 9

Data graniczna gromadzenia danych: 23 lutego 2023 r.

Rycina 4. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS według oceny BIRC w badaniu JUPITER-06

	001)%(jis0e8rgorpdo06ynlowaci0y4żezrpsa0z2C0
		Mediana Leczenie (miesiące) HR (95% CI) wartość p Toripalimab 5,7 0,58 (0,46; 0,74) <0,0001 Placebo 5,5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Miesiące Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem Toripalimab: 257 189 70 36 19 9 7 1 0 Placebo: 257 170 42 9 3 2 1 0

Data graniczna gromadzenia danych: 22 marca 2021 r.

Skuteczność i status ekspresji PD-L1 W eksploracyjnych analizach podgrup PFS i OS skala efektów leczenia wydawała się być podobna w poszczególnych podgrupach pacjentów według statusu ekspresji PD-L1.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu wzięło udział 195 pacjentów (38%) w wieku 65 lat lub starszych. Zasadniczo nie zaobserwowano różnic w zakresie skuteczności stosowania toripalimabu pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami przyjmującymi toripalimab w skojarzeniu z paklitakselem/cisplatyną.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LOQTORZI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich jednostek chorobowych w kategorii nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów OUN, układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej oraz czerniaka) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę toripalimabu scharakteryzowano na podstawie populacyjnych analiz PK, które obejmowały pochodzące z 5 badań klinicznych dane zebrane od 574 pacjentów z różnymi guzami litymi, którzy przyjmowali dawki stałe (od 80 do 480 mg co 2 tygodnie lub co 3 tygodnie) lub zależne od masy ciała (zakres: od 1 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie), w tym od 92 pacjentów z NPC i 236 pacjentów z OSCC, którzy przyjmowali toripalimab w dawkach 240 mg co 3 tygodnie, odpowiednio w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06.

Parametry farmakokinetyczne toripalimabu przedstawiono w postaci średnich geometrycznych (% współczynnika zmienności [ang. coefficient of variation, CV]), o ile nie zaznaczono inaczej.

Wchłanianie Toripalimab jest podawany dożylnie, dlatego jest całkowicie biodostępny.

Dystrybucja Toripalimab jest dystrybuowany głównie w osoczu, przy średniej geometrycznej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącej około 3,8 l (CV=27,4%).

Metabolizm Nie przeprowadzono specjalnych badań metabolizmu. Oczekuje się, że toripalimab, jako przeciwciało monoklonalne, będzie metabolizowany do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w drodze katabolizmu lub endocytozy zależnej od receptora. Produkty rozkładu są wydalane z organizmu przez nerki lub powracają do puli składników odżywczych bez skutków biologicznych.

Eliminacja Farmakokinetyka toripalimabu była zgodna z modelem dwukompartmentowym ze zmiennym w czasie klirensem (ang. clearance, CL). Średni CL wynosił 12,01 ml/h (CV=27%) po pierwszej dawce i 8,49 ml/h (CV=24,4%) w stanie stacjonarnym. Średnia geometryczna wartość (% CV) końcowego okresu półtrwania wynosi 14 dni (32,5%) w stanie stacjonarnym, przy podawaniu toripalimabu w dawce 240 mg co 3 tygodnie.

Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na toripalimab, wyrażona jako stężenie maksymalne (Cmax), wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 80 do 480 mg co 2 tygodnie. Średnie geometryczne stężenia minimalne (C min) w stanie stacjonarnym oszacowano w populacyjnym modelu PK u pacjentów przyjmujących 240 mg co 3 tygodnie na 26,3 µg/ml. Średnia kumulacja C min w stanie stacjonarnym jest 2,7 razy większa w porównaniu do C min po pierwszej dawce.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zależności między ekspozycją na toripalimab a skutecznością są zasadniczo płaskie w całym zakresie ekspozycji osiąganej w leczeniu raka nosogardła w badaniu JUPITER-02 i raka płaskonabłonkowego jamy ustnej w badaniu JUPITER-06. Zależności między ekspozycją na toripalimab a bezpieczeństwem stosowania były zasadniczo ujemne (odwrotne) w całym zakresie osiąganych ekspozycji; jest to jednak prawdopodobnie artefakt kumulacji toripalimabu.

Przewidywane pełne wysycenie receptorów PD-1 w komórkach układu immunologicznego zostało osiągnięte przy ekspozycji poniżej średnich stężeń minimalnych po pierwszej dawce i w stanie stacjonarnym przy dawce 240 mg co 3 tygodnie.

Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce toripalimabu w zależności od wieku (zakres: od 19 do 85 lat), masy ciała (zakres: od 39 do 164 kg), płci, stosowanej jednocześnie chemioterapii, łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek, łagodnych zaburzeń czynności wątroby, obciążenia nowotworem i nowotworu pierwotnego.

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek, na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny, na klirens i objętość dystrybucji toripalimabu oceniano przy użyciu populacyjnych analiz farmakokinetycznych. Nie stwierdzono różnic w klirensie ani objętości dystrybucji pomiędzy pacjentami z łagodnymi (CLcr 60 do 89 ml/min; n=483) bądź umiarkowanymi (CLcr 30 do 59 ml/min; n=114) zaburzeniami czynności nerek a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano wpływu ciężkich (CLcr 15 do 29 ml/min) zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę toripalimabu.

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens i objętość dystrybucji toripalimabu oceniano za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych, przy zastosowaniu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych systemu klasyfikacji zaburzeń czynności wątroby Amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE). Nie stwierdzono różnic w klirensie ani objętości dystrybucji między pacjentami z łagodnymi (stopień 1, n=166) zaburzeniami czynności wątroby

(bilirubina całkowita do 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub bilirubina całkowita w granicach normy i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (AlAT) >1 i ≤3 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych dotyczących toripalimabu uczestniczyła ograniczona liczba pacjentów z umiarkowanymi (stopień 2, n=1; bilirubina całkowita >1,5 do 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby oraz żaden pacjent z ciężkimi (stopień 3; bilirubina całkowita >3 krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze lub genotoksyczne toripalimabu.

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu toripalimabu na rozród i rozwój płodu. Główną funkcją szlaku PD-1/PD-L1 jest zachowanie ciąży poprzez utrzymanie tolerancji układu immunologicznego matki na płód. W badaniach na modelach mysich wykazano, że hamowanie szlaku sygnałowego PD-L1 powoduje zaburzenie tolerancji płodu i prowadzi do zwiększenia częstości utraty ciąż.

Nie przeprowadzono badań płodności z zastosowaniem toripalimabu. W trwających 4 tygodnie i 26 tygodni badaniach toksykologicznych po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzonych u małp makaków nie zaobserwowano niepożądanego ani zauważalnego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic. Jednak jest mało prawdopodobne, by zwierzęta te były dojrzałe płciowo.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas cytrynowy jednowodny Mannitol Polisorbat 80 Sodu chlorek Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po rozcieńczeniu Wykazano, że rozcieńczony produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C oraz w temperaturze od 20°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres oraz warunki przechowywania ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła borokrzemowego typu 1 zamykana szczelnym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem uszczelniającym 20 mm typu flip-off, zawierająca 6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Każde pudełko zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie

• Roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. Roztwór jest przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. W przypadku stwierdzenia widocznych cząstek stałych fiolkę należy wyrzucić.
• Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy LOQTORZI należy rozcieńczyć.
• Należy pobrać wymaganą objętość produktu leczniczego LOQTORZI i powoli wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml lub 250 ml zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne obracanie workiem. Nie wstrząsać. Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 1 mg/ml do 3 mg/ml.

Podawanie

• Podawać rozcieńczony roztwór dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując sterylny filtr infuzyjny (o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona).
• Pierwsza infuzja: podawać przez co najmniej 60 minut.
• Kolejne infuzje: jeśli podczas pierwszej infuzji nie wystąpiły reakcje związane z infuzją, kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.
• Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną.
• W przypadku stosowania produktu LOQTORZI w tym samym dniu, co chemioterapia, należy go podać przed chemioterapią.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Topalliance Biosciences Europe Limited Ground Floor Two Dockland Central Guild Street I.f.s.c. Dublin 1 Co. Dublin D01 K2C5 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1853/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19-09-2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.