Podmiot odpowiedzialny: Amgen europe b.v.

Lumykras

Tabletki powlekane

Sotorasib

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 120 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg
Opakowanie
240 tabl. w blistrze	Pełna odpłatność

Dawka 240 mg

CEN

Opakowania i refundacja — dawka 240 mg
Opakowanie
120 tabl. w blistrze perforowanym	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Tabletki połykać w całości; w razie trudności z połykaniem można je rozproszyć w niegazowanej wodzie, nie rozkruszając, i natychmiast wypić.

Dorośli

Dorośli: 960 mg (8 tabletek 120 mg lub 4 tabletki 240 mg) doustnie raz na dobę, każdego dnia o tej samej porze.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki lub wymioty

Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.

Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia.

Modyfikacje dawki

Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę.

Tabela 1. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu

Poziom zmniejszenia dawki	Dawka
Dawka początkowa	960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę
Pierwsza redukcja dawki	480 mg (cztery tabletki 120 mg lub dwie tabletki 240 mg) raz na dobę
Druga redukcja dawki	240 mg (dwie tabletki 120 mg lub jedna tabletka 240 mg) raz na dobę

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu

Działania niepożądane	Nasilenieᵃ	Modyfikacja dawki
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT > 3 × i do 5 × GGN (lub > 3 × i do 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa) z objawami lub AspAT lub AlAT > 5 × GGN (lub > 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa), przy braku alternatywnych przyczyn	• Wstrzymać leczenie • Dokładnie monitorować czynność wątroby do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do osiągnięcia ≤ 3 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa • Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki • Rozważyć wprowadzenie kortykosteroidów
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT > 3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN lub AspAT lub AlAT > 3 × GGN i INR > 1,5 × GGN (w przypadku osób niepoddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu), przy braku alternatywnych przyczyn	• Trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny • W przypadku stwierdzenia alternatywnej przyczyny nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc	Dowolny stopień	• Przerwać leczenie w przypadku podejrzenia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc • Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD / potwierdzonego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i jeśli nie stwierdzono innej przyczyny
Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego)	Stopień ≥ 3.	• Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej • Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki
Inna toksyczność związana z produktem leczniczym	Stopień ≥ 3.	• Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej • Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy ᵃ Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych

Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.

Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.

Hepatotoksyczność

Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%). Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc

Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia

ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro. Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i P-gp.

Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib

Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu

Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H₂ (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.

W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało Cₘₐₓ sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło Cₘₐₓ sotorasibu o 35% i AUC o 38%.

Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało Cₘₐₓ sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało Cₘₐₓ sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.

Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H₂), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4.

Silne induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało Cₘₐₓ sotorasibu o 35% i AUC o 51%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib.

Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów.

Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało Cₘₐₓ midazolamu o 48% i AUC o 53%.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19

Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty CYP2D6

Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty BCRP

Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało Cₘₐₓ rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%.

W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego.

Wpływ sotorasibu na substraty P-gp

Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało Cₘₐₓ digoksyny 1,9-krotnie, a AUCinf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane opisane w tabeli 3 odzwierciedlają ekspozycję na sotorasib stosowany w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C w wielu badaniach klinicznych, w tym CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, faza II, część A, i CodeBreaK 100, faza II, część B (badanie uzupełniające porównujące dawki) oraz w trzech badaniach fazy I.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i AspAT (1,1%) oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%), zwiększenie aktywności AspAT (5,7%), nudności (3,8%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (2,4%) i wymioty (2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu leczniczego LUMYKRAS przedstawiono w tabeli 3 poniżej. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS w monoterapii oceniano u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy LUMYKRAS wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 0 do 41).

Tabela 3. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel Duszność	ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty Zaparcie Ból brzuchaᵃ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Uszkodzenie wątroby wywołane przez leki	Zapalenie wątroby
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek Przewlekła choroba nerek Ostre uszkodzenie nerek
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Podwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwi Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferaz y
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Hipokaliemia

ᵃ Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Spośród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a zwiększona aktywność AspAT u 13,1% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres: od 1 do 103) i 6 tygodni (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AlAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,9% pacjentów, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,7% pacjentów. Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów i spowodował przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów.

ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc

W badaniach klinicznych, wśród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów przypadki ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc były w stopniu 3. lub 4.u 0,8% pacjentów. Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, leczonego produktem leczniczym LUMYKRAS w badaniu klinicznym.

U pacjenta rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych, które zakończyło się zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami. Śmiertelna ILD wystąpiła w warunkach intensywnej progresji choroby. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 10,6 tygodni (zakres: od 2 do 43,3 tygodnia). Stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS zostało przerwane z powodu ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 0,9% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4)

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a pacjentami młodszymi (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX73

Mechanizm działania

Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C. Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C, czynnik stymulujący onkogenezę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Produkt LUMYKRAS w terapii pacjentów z wcześniej leczonym NDRP z mutacją KRAS G12C

Badanie CodeBreaK 100, faza II, część A

Skuteczność produktu leczniczego LUMYKRAS badano w jednoramiennym, wieloośrodkowym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A), do którego włączono pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C, u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu wcześniejszego leczenia. Kluczowe kryteria kwalifikacji do badania obejmowały progresję po zastosowaniu inhibitora punktów kontrolnych i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli zidentyfikowano kierunkowe mutacje onkogenne, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). U wszystkich pacjentów z NDRP dokonano prospektywnej identyfikacji mutacji KRAS G12C w próbkach guza za pomocą zwalidowanego testu (zestaw Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit), przeprowadzonej w laboratorium centralnym. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby i aktywnymi przerzutami do mózgu.

Do badania włączono łącznie 126 pacjentów, których leczono produktem LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; 124 pacjentów miało wyjściowo co najmniej jedną zmianę mierzalną, poddaną zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR; Blinded Independent Central Review) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i zostali włączeni do analizy wyników skuteczności zależnych od odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: od 0 to 15), przy czym 48% pacjentów było leczonych przez ≥ 6 miesięcy i 33% pacjentów przez ≥ 9 miesięcy.

Główną miarą oceny skuteczności leczenia był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) w ocenie BICR zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Dodatkowe miary oceny skuteczności leczenia obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR i stabilizację choroby (SD), czas do uzyskania odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS).

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badanej populacji były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 37 do 80); 50% kobiet; 82% rasy białej, 15% rasy żółtej, 2% rasy czarnej; 70% w stanie sprawności 1 w skali ECOG; 96% w IV stadium choroby; 99% z histologią niepłaskonabłonkową; 81% byłych palaczy, 12% aktualnych palaczy, 5% nigdy nie palących tytoniu.

Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP; 43% otrzymało tylko 1 wcześniejszą linię leczenia, 35% otrzymało 2 wcześniejsze linie leczenia, 22% otrzymało 3 wcześniejsze linie leczenia, 91% otrzymało wcześniejszą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1, 90% otrzymało wcześniejszą chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, 81% otrzymało zarówno chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, jak i anty-PD-1/PD-L1. Miejsca znanych przerzutów poza klatką piersiową obejmowały kości (48%), mózg (21%) i wątrobę (21%).

Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu CodeBreaK 100 dla pacjentów z NDRP z mutacją KRAS G12C (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A)

Parametry skuteczności	LUMYKRAS N = 124
ORR, % (95% CI)ᵃ, ᶜ	37,1 (28,6; 46,2)
Odpowiedź całkowita (CR), %	2,4
Odpowiedź częściowa (PR), %	34,7
DORᵃ, ᵈ
Liczba pacjentów z odpowiedzią	46
Medianaᵇ, miesiące (zakres)	11,1 (6,9; 15,0)
Ocenzurowane, %	39,0
Pacjenci z czasem trwania odpowiedzi ≥ 6 miesięcy, %	63,0

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi

ᵃ Wynik skuteczności zależny od odpowiedzi

ᵇ Oszacowane metodą Kaplan-Meiera

ᶜ Na podstawie danych z 1 grudnia 2020 r.

ᵈ Na podstawie danych z 20 czerwca 2021 r.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LUMYKRAS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody dotyczące stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biodostępność sotorasibu nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą 1–2 godziny.

W badaniu uzupełniającym porównującym dawki (CodeBreaK 100, faza II, część B) u pacjentów otrzymujących sotorasib w dawce 240 mg lub 960 mg raz na dobę, po 8 dawkach dobowych, wartości Cₘₐₓ i AUC0–24 godz. dla dawki 240 mg były o 22% niższe niż dla dawki 960 mg.

Wpływ pokarmu

Po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na Cₘₐₓ, a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Sotorasib możne być podawany z jedzeniem lub bez.

Dystrybucja

Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji po podaniu 960 mg sotorasibu doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni, wynosiła 211 l (określona za pomocą analizy niekompartmentowej). W warunkach in vivo wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 97,6%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną w warunkach in vitro.

Metabolizm

Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu były nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Dane in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P4502C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Po jednorazowym doustnym podaniu radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi krążącymi metabolitami były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie.

Eliminacja

Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu sotorasibu w dawce 960 mg doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni wynosiła 26,2 l/godzinę (określony za pomocą analizy niekompartmentowej). Średni okres półtrwania wynosi 5 godzin. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 22 dni i pozostał stabilny. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem, przy czym około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem.

Liniowość/nieliniowość

Sotorasib wykazywał nieliniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek, od 180 mg do 960 mg raz na dobę, po pojedynczym i wielokrotnym podaniu doustnym, ponieważ Cₘₐₓ i AUC 0–24 godz. były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości Cₘₐₓ i AUC0–24 godz. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania od 180 mg stosowanych doustnie raz na dobę do 960 mg stosowanych doustnie raz na dobę. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg doustnie raz na dobę ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po około 3 tygodniach w badaniach klinicznych fazy I i fazy II w przypadku wszystkich dawek sotorasibu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wstępne wyniki analizy PK populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii terapii, stanu sprawności w skali ECOG, stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej < 1,5 × GGN). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sotorasibu.

Zaburzenia czynności wątroby

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu 960 mg produktu leczniczego LUMYKRAS, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa AUCinf sotorasibu zmniejszyła się o 25,4% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) i zwiększyła się o 3,6% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha). Niezwiązane AUCinf sotorasibu wzrosło 1,8-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 6-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność

Sotorasib nie był mutagenny w teście mutagenności bakteryjnej (test Amesa). Sotorasib nie był genotoksyczny w testach mikrojądrowych i kometowych in vivo u szczurów.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań wpływu sotorasibu na karcenogenezę.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików sotorasib podawany doustnie nie wykazywał działania teratogennego.

U szczurów nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu aż do największej badanej dawki (3,9 razy większej niż ekspozycja na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [MRHD] wynosząca 960 mg na podstawie pola powierzchni pod krzywą [AUC]).

U królików mniejszą masę ciała płodów i zmniejszenie liczby skostniałych śródręczy u płodów obserwowano tylko przy najwyższym badanym poziomie dawki (2,2 razy większym niż ekspozycja przy MRHD wynoszącej 960 mg na podstawie AUC), co było związane z wpływem na matkę, takim jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu w fazie dawkowania. Zmniejszone kostnienie, jako dowód opóźnienia wzrostu związanego ze zmniejszoną masą ciała płodu, zostało zinterpretowane jako nieswoisty efekt w wyniku znaczącej toksyczności wobec matki.

Zaburzenia płodności

Nie prowadzono badań sotorasibu dotyczących płodności / wczesnego rozwoju embrionalnego. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach i szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze.

Inne niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

Toksyczność względem nerek obserwowana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania w ramach oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sotorasib może potencjalnie utrzymywać się bardzo długo w środowisku (patrz punkt 6.6). Nie ma możliwości bioakumulacji ani toksyczności.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 120 mg

Dawka 240 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty