Lunsumio

Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 1 mg mosunetuzumabu w 1 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml.

Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 30 mg mosunetuzumabu w 30 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml.

Mosunetuzumab jest humanizowanym, pełnej długości przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/CD3 podklasy IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 1 mg zawiera 0,6 mg polisorbatu 20. Każda fiolka 30 mg zawiera 18 mg polisorbatu 20. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 240-356 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.

Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4).

Przed podaniem produktu leczniczego istotne jest, aby sprawdzić etykietę produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać farmaceutyczna (do podawania dożylnego lub podskórnego w ustalonej dawce), zgodnie z zaleconym schematem. Produkt leczniczy Lunsumio w postaci dożylnej nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i należy go podawać wyłącznie w infuzji dożylnej.

Dawkowanie

Profilaktyka i premedykacja

Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym.

W tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku CRS i reakcji związanych z infuzją.

Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio w infuzji

Pacjenci wymagający premedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenci Cykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS dowolnego stopnia	Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu (preferowany) lub 80 mg metyloprednizolonu	Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
	Leki przeciwhistaminowe: 50–100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innego leku przeciwhistaminowego Leki przeciwgorączkowe: 500–1000 mg parace=ta	Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio molu

Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio dla każdego 21-dniowego cyklu przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym

Dzień leczenia		Dawka produktu leczniczego Lunsumio	Czas trwania infuzji
Cykl 1	Dzień 1K=	N mg=	W cyklu1=infuzję=produktuecznic Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
	Dzień 8.	2 mg
	Dzień 15.	60 mg
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawane w ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1K=	30 mg=

zego

Czas trwania leczenia

Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby.

Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Tabela 3 Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej po opóźnieniu podania dawki

Ostatnia podana dawka	Czas od podania ostatniej dawki	Działania przy kolejnych dawkach
1 mg Dzień 1. cyklu 1	Od 1 do 2 tygodni	Podać 2=mg dzień=8. cyklu=1), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
	Więcej niż 2 tygodnie	Powtórzyć podanie dawki 1=mg (dzień=1. cyklu=1), następnie podać 2 mg (dzień 8. cyklu 1) i wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
2 mg Dzień 8. cyklu 1	Od 1 do 2 tygodni	Podać 60=mg dzień=15. cyklu 1), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
	Więcej niż 2 tygodnie i mniej niż 6 tygodni	Powtórzyć podanie dawki 2=mg (dzień=8. cyklu=1), następnie podać 60 mg (dzień 15. cyklu 1) i wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
	6 tygodni lub więcej	Powtórzyć podanie dawki 1=mg (dzień=1. cyklu=1)= oraz 2 mg (dzień 8. cyklu 1), a następnie podać 60 mg (dzień 15. cyklu 1) i wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
60 mg dzień 15. cyklu 1	Od 1 tygodnia do mniej niż 6 tygodni	Podać dawkę 60=mg (dzień=1. cyklu=2), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
	6 tygodni lub więcej	Powtórzyć podanie dawki 1=mg (dzień=1. cyklu=2)= oraz 2 mg (dzień 8. cyklu 2), następnie podać 60 mg (dzień 15. cyklu 2), po czym 30 mg (dzień 1. cyklu 3), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
60 mg Dzień 1. cyklu 2	Od 3 tygodni do mniej niż 6 tygodni	Podać dawkę 30=mg (dzień=1. cyklu=3), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
	6 tygodni lub więcej	Powtórzyć podanie dawki 1=mg (dzień=1. cyklu=3)= oraz 2 mg (dzień 8. cyklu 3), następnie podać 30 mg (dzień 15. cyklu 3)*, po czym 30 mg (dzień 1. cyklu 4), a następnie wznowić leczenie zgodnie z zaplanowanym schematem dawkowania.
30 mg Cykl 3 i kolejne	Od 3 tygodni do mniej niż S=tógod=ni	Podać dawkę 30=mg, a następnie wznowić leczenie zgodnie z⁺aplanowanóm schematem⁤a=w
	6 tygodni lub więcej	Powtórzyć podanie dawki 1=mg w=dniu=1. oraz= 2 mg w dniu 8. w następnym cyklu, a następnie podać dawkę 30 mg w dniu 15.*, po czym 30 mg w dniu 1. kolejnych cykli.

kowania.

*Przed podaniem dawek w dniu 1., dniu 8. i dniu 15. w kolejnym cyklu leczenia u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację, zgodnie z tabelą 1. Należy pamiętać, że wszystkie odniesienia do cyklu i dnia odnoszą się do cyklu i dnia nominalnego.

Modyfikacje dawki

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4).

Zespół uwalniania cytokin

CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions, IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku podejrzenia CRS lub IRR należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 4.

Tabela 4 Klasyfikacja CRS1 i sposób postępowania

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1 Gorączka ≥38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:= • Należy przerwać infuzję i leczyć objawy. • Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z tą samą szybkością. • Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu. Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy. Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego: • Należy rozważyć podanie deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji. Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2 Gorączka ≥38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:= • Należy przerwać infuzję i leczyć objawy. • Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z 50% szybkością. • Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu. Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy. Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej: • Należy rozważyć podanie deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji. Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7. Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
Stopień 3 Gorączka ≥38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego=	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:= • Należy przerwać aktualnie podawaną infuzję. • Należy leczyć objawy. • Podać deksametazon3 i tocilizumab4,5. Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji: • Należy leczyć objawy. • Należy podać deksametazon3 i tocilizumab4,5. Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: • Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne9 i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji. Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych. Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7. Kolejną infuzję podać z 50% szybkością.
Stopień 4 Gorączka ≥38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)	Jeśli CRS wystąpi podczaspopuobdaniu infuz=jiW • Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym Lunsumio. • Należy leczyć objawy. • Należy podać deksametazon3 i tocilizumab4,5. Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: • Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne9 i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.

1 ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American

Society for Transplantation and Cellular Therapy). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania

2 Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę

hemofagocytową (zespół hemofagocytowy)

3 Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do

czasu wystąpienia poprawy klinicznej

4 W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej

800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS

5 Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych i

przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego 6-tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek

6 Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością <6 l/minutę

7 Dodatkowe informacje – patrz tabela 1

8 Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥6 l/minutę

9 Riegler L i wsp. (2019)

Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 5.

Tabela 5 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Stopieńa	Sposób postępowania
Stopień=N= Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego= Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,d Zastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne. Rozważyć podanie deksametazonu w pojedynczej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów. Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 2 Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,d Zastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne. Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę. Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień=P= Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,e Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne. Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6=godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje
Stopieńa	Sposób postępowania
	innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę. Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy. W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4 Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych	Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Lunsumio. Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne. Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę. Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej. Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.=

a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej. d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki. e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lunsumio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lunsumio jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu leczniczego Lunsumio. Do podania produktu leczniczego Lunsumio mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem.

Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Lunsumio należy podawać przez co najmniej 4 godziny w infuzji dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1., kolejne cykle mogą być podane jako 2-godzinna infuzja.

Produktu leczniczego Lunsumio nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15.

U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu infuzji produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej.

Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne. Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci. Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1.

Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta).

Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7).

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w tabeli 5. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.

Limfohistiocytoza hemofagocytowa

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania.

Immunizacja

Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. Każda fiolka produktu leczniczego Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 0,6 mg polisorbatu 20, a każda fiolka produktu leczniczego Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 18 mg polisorbatu 20, co odpowiada stężeniu 0,6 mg/ml.

Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej infuzji produktu leczniczego Lunsumio.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi. W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.

Produkt leczniczy Lunsumio wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką dożylną (n=218) i zalecaną dawką podskórną (n=139). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (51,8%), chłoniak rozlany z dużych komórek B (26,9%), transformacja chłoniaka grudkowego (9,8%), chłoniak z komórek płaszcza (7,3%), transformacja Richtera (3,9%) oraz inne zmiany histologiczne (0,3%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu leczniczego Lunsumio podawanego dożylnie wynosiła 8 (zakres 1–17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, a 15% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli, ale nie więcej niż 17 cykli.

Dane dotyczące pacjentów uwzględnionych w analizie bezpieczeństwa, którzy otrzymali zalecaną dawkę dożylną (n=218) oraz dawkę podskórną (n=139), zostały podane zbiorczo (n=357). W tej zbiorczej populacji ocenianej pod kątem bezpieczeństwa najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, wysypka oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zespół uwalniania cytokin (CRS) (17% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (3%), posocznica (3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3%) oraz zapalenie płuc (5%). U 5,8% (21/357) pacjentów trwale zakończono leczenie produktem leczniczym Lunsumio z powodu działań niepożądanych. U pacjentów, którym podano zalecaną dawkę dożylną (n=218), jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż jednego pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 6 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio

Klasyfikacja układów i narządów / Częstość występowania	Wszystkie stopnie19	Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Często
Zakażenie dróg moczowych2	Często	Często
Zapalenie płuc3	Często	Często
Zapalenie dolnych dróg oddechowych4	Często	Niezbyt często
Posocznica5	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu6	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia7	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia8	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin10	Bardzo często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytowa9,17	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia11	Bardzo często	Bardzo często
Hipokaliemia12	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia13	Często	Bardzo rzadko
Zespół rozpadu guza	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy14	Bardzo często	Niezbyt często
Klasyfikacja układów i narządów / Częstość występowania	Wszystkie stopnie19	Stopnie 3-4
Zawroty głowy15	Często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego16,17	Często	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Báegunka	Bardzo często=	Niezbyt często=
Nudności=	Bardzo często=	Niezbyt często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka18	Bardzo często=	Często=
Świąd=	Bardzo często=	Bardzo rz=adko
Suchość skóry=	Bardzo często=	Bardzo rz=adko
Łuszczenie się=skór= ó	Często=	Bardzo rz=adko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka=	Bardczzoęsto=	Często=
areszcze=	Bardzo często=	Niezbyt często=
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazó a=laninow	Często ej	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazó aspa=ragin	Często owej	Często

1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe

zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, zakażenie rinowirusem, bakteryjne zapalenie zatok, wirusowe zapalenie zatok, zakażenie dróg oddechowych, COVID-19 oraz zakażenie wirusowe dróg oddechowych

2 Zakażenie układu moczowego (ZUM) obejmuje: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu

moczowego wywołane przez Escherichia coli oraz ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek

3 Zapalenie płuc obejmuje: zapalenie płuc i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19

4 Zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych i zapalenie

oskrzeli

5 Posocznica obejmuje: posocznicę, wstrząs septyczny, bakteriemię, posocznicę wywołaną przez

grzyby z rodzaju Candida 6Zaostrzenie objawów nowotworu obejmuje zaostrzenie objawów nowotworu, wysięk opłucnowy, zapalenie guza i ból w boku

7 Neutropenia obejmuje: neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili

8 Małopłytkowość obejmuje: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi

9 Limfohistocytoza hemofagocytarna (HLH) obejmuje HLH

10 Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych

11 Hipofosfatemia obejmuje: hipofosfatemię i zmniejszenie stężenia fosforu we krwi

12 Hipokaliemia obejmuje: hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi

13 Hipomagnezemia obejmuje: hipomagnezemię i zmniejszenie stężenia magnezu we krwi

14 Ból głowy obejmuje: ból głowy, migrenę i uczucie dyskomfortu w głowie

15 Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

16 Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds.

Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci

17 Częstość występowania obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych

18 Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę złuszczającą, wysypkę plamistą,

wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem, wysypkę krostkową, rumień, rumień dłoniowy, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową oraz wysypkę odropodobną

19 Działania niepożądane stopnia 5. wystąpiły wyłącznie w przypadku następujących terminów działań

niepożądanych: HLH, zapalenie płuc, posocznica oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym COVID-19) po podaniu mosunetuzumabu we wstrzyknięciu podskórnym (po 1 przypadku), oraz zapalenie płuc i posocznica po podaniu mosunetuzumabu w infuzji dożylnej (po 1 przypadku).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) dowolnego stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio. U jednego pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza.

CRS dowolnego stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1, u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2 oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3 i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1 wynosiła 5 godzin (zakres: 1–73 godziny), w dniu 8. cyklu 1 wynosiła 28 godzin (zakres: 5– 81 godzin), w dniu 15. cyklu 1 wynosiła 25 godzin (zakres: 0,1–391 godzin), a w dniu 1. cyklu 2 wynosiła 46 godzin (zakres: 12–82 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1–29 dni).

U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%).

W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż dwóch dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) suplementację tlenem. U trzech procent pacjentów po podaniu produktu leczniczego Lunsumio wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroidy.

Hospitalizacje z powodu CRS wystąpiły u 21% pacjentów, a mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0–30 dni).

Neutropenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym neutropenia dowolnego stopnia wystąpiła u 26,1% (93/357) pacjentów, w tym u 22,7% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.–4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 50 dni (zakres: 1–280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1–487 dni). Spośród 93 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% (63/93) otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 17% (60/357) pacjentów. U pięciu (1,4%) pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.–4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 92 dni (zakres: 1–408 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 15,5 dni (zakres: 2–174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc w przebiegu COVID-19, COVID-19, zapalenie płuc, wstrząs septyczny i posocznica, wystąpiły u 2,5% (9/357) pacjentów.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

W szerokiej populacji pacjentów włączonych do badań klinicznych zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1–2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia

3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków

ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1–48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1–20 dni). W referencyjnej populacji badania nie wykonywano systematycznie punktacji encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE).

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiło u 3,1% (11/357) pacjentów, w tym u 1,4% zdarzenia stopnia 2. i u 1,4% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 2–84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 36 dni (zakres: 15–105 dni).

Zespół rozpadu guza (TLS)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym TLS wystąpił u 0,6% (2/357) pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 3 i 6 dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; Inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01FX25

Mechanizm działania

Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.

U większości pacjentów produkt leczniczy Lunsumio spowodował deplecję limfocytów B (zdefiniowaną jako liczba limfocytów B CD19 <5 komórek/µl) po początkowym cyklu podawania (do dnia 1. cyklu 2) zarówno drogą dożylną, jak i podskórną (odpowiednio u 95,2% i 94,1%), a deplecja utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B

W celu oceny zastosowania produktu leczniczego Lunsumio w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, dla których nie było dostępne leczenie poprawiające przeżycie, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) (n=90), pacjenci z nawrotowym lub opornym FL (stopień 1–3A) uprzednio zostali poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywali przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z FL stopnia 3b i pacjenci z transformacją FL na początku badania; pacjenci z transformacją FL w wywiadzie, ale z FL stopnia 1–3A na początku badania, zostali włączeni do grupy FL.

Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <60 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytową w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszczepieniu narządu.

Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio dożylnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z następującym schematem:

• Cykl 1 Dzień 1. – 1 mg
• Cykl 1 Dzień 8. – 2 mg
• Cykl 1 Dzień 15. – 60 mg
• Cykl 2 Dzień 1. – 60 mg
• Cykl 3 i kolejne Dzień 1. – 30 mg

Mediana liczby cykli wynosiła 8, 59% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 18% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 29 do 90 lat), z czego 31% było w wieku >65 lat i 7,8% było w wieku ≥75 lat. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) stanowili mężczyźni, 82% było przedstawicielami rasy białej, 9% stanowili przedstawiciele rasy żółtej, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1 i u 34% pacjentów występował masywny guz (co najmniej jedna zmiana wielkości >6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2–10), z czego 38% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 31% otrzymało 3 wcześniejsze terapie i 31% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie.

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 21% otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych, 19% otrzymało inhibitory PI3K, 9% zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 3% było poddanych terapii CAR-T. Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 53% było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, u 52% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej terapii układowej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) oceniana przez niezależną jednostkę oceniającą (ang. independent review facility, IRF), zgodnie ze standardowymi kryteriami dla chłoniaków nieziarniczych (Cheson 2007). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym FL

Parametr skuteczności	Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3=miesiąca (zakres 2J27 miesięcy)=
Odpowiedź całkowita (CR) n (BF, E95%⁃fF	R4E60,0F E49,1; 70,F2
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%) (95% CI) Odpowiedź częściowa (PR), n (%) (95% CI)	72 (80,0) (70,3; 87,7) 18 (20,0) (12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1 Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) Mediana, miesiące (95% CI) Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M 12 miesięcy (95% CI) 18 miesięcy (95%)	29 (40,3) 22,8 (9,7; NR) 61,8 (50,0; 73,7) 56,9 (44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2 Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) Mediana, miesiące (95% CI) Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M 12 miesięcy (95% CI) 18 miesięcy (95% CI)	16 (29,6) NR (14,6; NR) 71,4 (57,9; 84,9) 63,7 (48,0; 79,4)

CI=przedział ufności (ang. confidence interval); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięty Data odcięcia danych klinicznych: 27 sierpnia 2021 Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRF. 1DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). 2DORC zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze).

Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 14,9 miesiąca. Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące skuteczności obejmowały medianę czasu do pierwszej odpowiedzi (1,4 miesiąca, zakres: 1,1-8,9) i medianę czasu do pierwszej odpowiedzi całkowitej (3,0 miesiące, zakres: 1,1- 18,9).

Immunogenność

Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). U 418 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), u których przeprowadzono badanie GO27981 i którzy otrzymywali leczenie dożylne produktem leczniczym Lunsumio jako pojedynczym lekiem, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lunsumio w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Zgodnie z farmakokinetyką (PK) w badanym zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie na mosunetuzumab zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Farmakokinetykę populacyjną po dożylnym podaniu produktu leczniczego Lunsumio opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu farmakokinetycznego z klirensem zależnym od czasu, który określono jako parametr, którego wartość maleje do stanu równowagi w stanie stacjonarnym (CL ss) od wartości wyjściowej (CL base) na początku leczenia zgodnie z przejściowym okresem półtrwania wynoszącym 16,3 dnia. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu, którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza (ang. inter-individual variability, IIV) wynosząca od 18% do 86% współczynnika zmienności (ang. coefficient of variation, CV) dla parametrów farmakokinetycznych mosunetuzumabu: IIV oszacowano dla CL base (63% CV), objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (31% CV), objętości dystrybucji kompartmentu obwodowego (25% CV), CL (18% CV) i przejściowego okresu półtrwania (86% CV). ss

Po pierwszych dwóch cyklach (tj. 42 dniach) podawania produktu leczniczego Lunsumio, stężenie w surowicy osiągnęło C max pod koniec dawkowania produktu leczniczego Lunsumio w infuzji dożylnej w dniu 1. cyklu 2 ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 17,9 µg/ml i %CV wynoszącym 49,6%. Całkowite średnie AUC narażenie na mosunetuzumab w czasie dwóch cykli (42 dni) wynosiło 126 doba·mg/ml, a %CV wynosił 44,4%.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Lunsumio jest podawany dożylnie.

Dystrybucja

Po dożylnej infuzji produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l. Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem.

Metabolizm

Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów.

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, szacowany średni CL ss i klirens na początku leczenia (CL base) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Szacowany końcowy okres półtrwania wynosił 16,1 dnia w stanie stacjonarnym na podstawie szacowanego modelu farmakokinetyki populacji. Wyniki uzyskane w badaniu GO29781 wskazują, że stężenie mosunetuzumabu w surowicy osiąga wartość C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacji z udziałem pacjentów w wieku 19–96 lat (n=439). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce mosunetuzumabu u pacjentów w tej grupie wiekowej.

Masa ciała

Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią oraz marginesów narażenia klinicznego, biorąc pod uwagę narażenie u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (<50 kg) oraz „dużej” (≥112 kg), nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na masę ciała pacjenta.

Płeć

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (około 13%) niż u mężczyzn. Na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.

Rasa

Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu określenie wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja przez nerki niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia.

Populacyjna analiza PK mosunetuzumabu wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=178) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 59 ml/min, n=53) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min, n=200). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu.

Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=53) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=384). Liczba pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5-3x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) i nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność układowa

Do najważniejszych nieklinicznych wyników badań toksyczności mosunetuzumabu, zidentyfikowanych w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, trwających do 26 tygodni, należały: przemijający CRS po podaniu dawki, ograniczony głównie do pierwszej dawki, nacieki komórek zapalnych naczyniowych/okołonaczyniowych, występujące głównie w OUN i rzadko w innych narządach, które prawdopodobnie były zjawiskiem wtórnym do procesu uwalniania cytokin i aktywacji komórek odpornościowych oraz zwiększona podatność na zakażenia po stosowaniu przewlekłym, spowodowana utrzymującym się ubytkiem komórek B.

Wszystkie te wyniki uznano za działania farmakologiczne i odwracalne. We wszystkich badaniach wystąpił pojedynczy przypadek drgawek u jednego zwierzęcia przy ekspozycjach C i AUC max (uśrednionych w czasie 7 dni) odpowiednio 3,3- i 1,8-krotnie większych niż u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio w zalecanej dawce i schemacie w badaniu GO29781.

Zaburzenia płodności

Ocena męskich i żeńskich narządów rozrodczych została włączona do 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej u dojrzałych płciowo małp cynomolgus, którym podawano lek w infuzji dożylnej. Mosunetuzumab nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.

Toksyczność reprodukcyjna

Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem mosunetuzumabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania i dostępne dane dotyczące mosunetuzumabu oraz dane dotyczące klasy przeciwciał przeciw komórkom CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Badania z zastosowaniem mosunetuzumabu u zwierząt niebędących w ciąży wykazały, że długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może powodować utratę ciąży. Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Lunsumio może być również szkodliwy dla ciąży.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna L-metionina Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

• Nie należy mieszać produktu leczniczego Lunsumio z innymi produktami leczniczymi ani podawać przy użyciu tej samej linii infuzyjnej.
• Do rozcieńczania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować rozpuszczalników innych niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ ich zastosowanie nie zostało zbadane.
• Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio a workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP). Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów, jak: PVC, PE, poliuretan (PUR), polibutadien (PBD), silikon, akrylonitrylo-butadienostyren (ABS), poliwęglan (PC), polieterouretan (PEU), kopolimer fluorowy etylen/propylen (FEP) lub politetrafluoroetylen (PTFE), ani z membraną filtra komory kroplowej wykonaną z poliamidu (PA).
• Nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Rozcieńczony roztwór

Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C i 24 godzin w temperaturze 9°C-30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku laminowanego fluoropolimerem i aluminiowym kapslem z plastikowym, ciemnoszarym zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku laminowanego fluoropolimerem i aluminiowym kapslem z plastikowym, jasnoniebieskim zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności

Aby zapobiec błędom w podawaniu leku, należy sprawdzić etykiety fiolek i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest Lunsumio do infuzji dożylnej, a nie Lunsumio do wstrzyknięć podskórnych.

Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednokrotnego podania. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Przed podaniem produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony w worku infuzyjnym z PVC lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen, zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej.

Do przygotowania produktu leczniczego Lunsumio należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Niewykorzystaną część należy wyrzucić.

Podczas podawania dożylnego należy korzystać z dedykowanej linii infuzyjnej.

Do podawania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem.

Do podawania produktu leczniczego Lunsumio można stosować zestawy z komorą kroplową z filtrem.

Przygotowanie do infuzji

1. Pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu

9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) równą objętości produktu leczniczego Lunsumio wymaganej do podania dawki dla pacjenta, zgodnie z poniższą tabelą 8.

2. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego

Lunsumio i rozcieńczyć w worku infuzyjnym. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce.

Tabela 8 Rozcieńczenia produktu leczniczego Lunsumio

Dzień leczenia		Dawka produktu leczniczego Lunsumio	Objętość produktu leczniczego Lunsumio w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45 mg/ml)	Rozmiar worka infuzyjnego
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	1 ml	50 ml lub 100 ml
	Dzień 8.	2 mg	2 ml	50 ml lub 100 ml
	Dzień 15.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg	30 ml	100 ml lub 250 ml

3. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno odwracając worek. Nie wstrząsać.

4. Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki.

5. Przykleić na worek infuzyjny samoprzylepną etykietę dołączoną do ulotki.

Informacje na temat warunków przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3.

Usuwanie

Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki. Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:

• Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.
• Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre narzędzia (odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1649/001 EU/1/22/1649/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 czerwca 2022 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 kwietnia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.